眼科清洗剂及其方法_2

文档序号:9528617阅读:来源:国知局
种生理改变可偶然引起视网膜从眼后掉落,且可被视为视网 膜脱落的主要原因之一。因此,玻璃体切割术,和在某些实施方案中,睫状环玻璃体切割术 (PPV)已成为治疗视网膜脱落(例如增殖性玻璃体视网膜病变(PVR))的标准程序以消除因 玻璃体的收缩所致对视网膜的牵引,所述牵引可诱导进一步的视网膜脱落或妨碍手术固定 程序后的视网膜重新附着过程。
[0046] 在玻璃体切割术后可进行手术固定程序。在手术固定程序后,可能需要玻璃体替 代物以保持眼的形状并防止继发损坏,其可至少部分产生于在除去玻璃体后可能发生的压 力丧失。在某些实施方案中,硅油用作眼内填塞物。硅油是液体的与有机侧链多聚体化的硅 氧烷。它们用交替的硅酮氧原子的骨架(一Si-O-Si-O-Si...)形成一在某些实施方案中, 硅油是直链硅氧烷。在某些实施方案中,硅油是聚二甲基硅氧烷(PDMS),其具有下列结构:
硅油可在眼腔中提供机械支持,更重要的是,至少在一些实施方案中,可至少部分引起 因填塞作用所致的视网膜重新附着。
[0047] 当视网膜脱落(一种常见于糖尿病患者中的病况)时,常将硅油用于眼部手术。外 科医生用硅油充入眼部,在手术后,这有助于视网膜粘附。
[0048] 虽然硅油可用于帮助视网膜重新附着,但是如果硅油用作眼内填塞物则有问题。 例如,在眼运动时,因为注入的硅油不与眼壁保持结合,或者可能仅与眼壁保持最少结合 时,所以在硅油与房水之间和在房水与眼壁之间可能常常有相对运动。在某些实施方案中, 相对运动施加平行剪切力,其作用于房水与眼壁之间的界面上。这种力从大量硅油相中刮 下表面分子,这就形成了微小油滴。微小油滴被生物分子(例如存在于房水中的氨基酸)稳 定,变得稳定并保留在水相中(图1和图2)。这种现象,其可称为乳化,并可引起形成的水 包油(ο/w)乳液,这是指油相可分散在水相中,并包含液滴(图3)。相比之下,油包水(w/ 〇)乳液是其中水相可分散在油相中并包含液滴的乳液(图3)。理想地这些微小油滴应与 大量的硅油相合并;然而,由于存在一些表面活性的生物分子例如蛋白质(氨基酸)或磷脂 (亦视为亲水表面活性剂),微小油滴被稳定。乳化可被视为眼中术后并发症的主要原因, 并且可能与使用硅油作为眼内填塞物有关。在眼腔内的许多位置,例如在角膜结构内、在前 房中、在小梁网中、在晶状体囊上、在视网膜下空间以及在视神经中,都存在硅油泡。研究显 示,存在于这些区域的乳化液滴可引起多种并发症,例如白内障、青光眼、炎症和PVR。通过 硅油乳化还引起其它并发症例如开角关闭(open-angle closure)青光眼。
[0049] 为了避免进一步乳化,由此在眼腔内产生更加多的乳化液滴,建议在证实视网膜 重新附着后或如果鉴定出乳化时除去大量硅油。在某些实施方案中,至少部分由硅油乳化 产生,建议在眼科程序后约3-6个月或在证实视网膜重新附着后除去硅油眼内填塞物。然 而,在某些情况下,除去硅油不能保证避免并发症。硅油诱导的青光眼的发病率高。另外, 硅油诱导的青光眼包括引起需要终身跟踪、一次或多次医院探视(hospital visits)以及 昂贵和/或复杂治疗的进行性病况。
[0050] 在现行的临床实践中,将模拟眼内流体的等渗盐水溶液(例如平衡盐溶液(BSS)) 用作清洗剂以在除去硅油后清洗眼腔作为从眼腔中冲洗乳化硅油滴的手段(图4)。典型的 去除程序与三口 PPV类似。这次,使用玻璃体切割器抽吸硅油,并使用输注套管进行空气/ 流体交换以冲洗眼腔并除去余留的硅油。
[0051] 然而,经常使用的等渗盐水溶液不能够适当地从眼腔中除去乳化油滴。因此,在清 洗后,残留液滴仍存在于眼腔内。在一些情况下,甚至在两次或三次重复清洗操作后,液滴 仍存在于眼腔中。液滴在眼腔中的持续存在归因于乳化油滴是小的、稳定的和浮力中性的。 换句话说,这些乳化液滴在眼内流体中非常稳定,所述眼内流体性质上是水性的。此外,液 滴的界面可被表面活性的生物分子层稳定,这在许多情况下使液滴附着在生物组织(例如 眼内组织)上。因此,清洗不足以将液滴从眼腔中移除。虽然通过等渗盐水溶液清洗可稀 释〇/V乳液,但该溶液不能够完全除去乳化液滴。
[0052] 因此,在某些实施方案中,提供超过等渗盐水溶液作为除去乳化油滴的清洗剂起 作用的能力的清洗剂。在某些实施方案中,提供由外科医生和其它医学专业人员使用以在 手术程序期间和/或之后除去油滴的清洗剂。在某些实施方案中,清洗剂容易获得和注射, 并且是生理上可接受的,在短暂使用时是良好耐受的。在某些实施方案中,清洗剂是生理上 可接受的并易于引入,同时对于眼科程序中的手术用途允许眼腔内极好的可视性。所述可 视性增进某些手术装置的使用。在某些实施方案中,手术应用是玻璃体切割术和相关程序。 在某些实施方案中,以预防与硅油眼内填塞物乳化有关的术后并发症的方式将清洗剂用于 有效地除去不需要的乳化硅油滴。
[0053] 已经发现,对于在眼中外科手术而言使用非水性和水不混溶物作为外科手术进行 时采取的工具可能是有利的。例如,在美国公开的专利申请2010/0274215中,描述了在玻 璃体切割术期间低分子量硅油作为常规眼科流体用于冲洗。这类眼科流体不与血液混合, 因此如果发生出血,则防止可视性的暗晦和损害。
[0054] 在某些实施方案中,因通过芯-壳结构提供的优势所致,使用双乳液系统作为清 洗剂。有两种主要类型的双乳液:(i)水包油包水类型(w/o/w),其中水滴分散在油滴中,该 油滴进而分散在连续水相中,和(ii)油包水包油类型(ο/w/o),其中油滴位于水滴中,该水 滴分散在连续的油中。这些乳液具有分散的油小球,其含有较小含水液滴,反之亦然。w/o/ w系统的应用已应用于人类药物中作为将亲水药物运送到靶组织的药物递送系统。
[0055] 在眼腔内发生硅油乳化后,油滴稳定地分散在水相中,并且不可被其溶剂有效地 除去,因为油溶剂(例如F4H5和F6H8)与水不混溶(图5和7)。
[0056] 如图6所示,油包水包油乳液的应用包括增大油滴的大小。在乳化形成双乳液的 额外步骤之后,硅油-水乳液被连续的低分子量(Mff)油相进一步包封。由于低分子量油相 与水相比较轻,因此它可被更容易和有效地与硅油滴一起除去(图7)。
[0057] 符合实施方案的清洗剂可具有包括与眼内流体和血液很少或可忽略的混合的效 果。因此,该材料的可视性可能不受例如这类流体存在的影响。而且,清洗剂在使用期间可 使用o/w/o双乳液系统以经由通过将油滴包封在水珠内来转运不需要的油滴的能力除去 乳化硅油滴。o/w/o双乳液系统是特别重要的,因为它在除去不需要的硅油乳化液滴中显著 提尚效率。
[0058] 在一个实施方案中,清洗剂是在手术程序期间和/或继手术程序之后用于眼腔的 具有低分子量硅油和生物相容性疏水表面活性剂的流体混合物。具体地说,在至少一个实 施方案中,用于在眼科程序中除去的硅油/乳化油滴的清洗剂包括低分子量硅油,例如六 甲基二硅氧烷0. 65cSt或八甲基三硅氧烷和疏水表面活性剂,例如Dow Corning 749流体 (五环硅氧烷和三甲基甲硅烷氧基硅酸酯=1:1)。在其中硅油具有低分子量的一个或多个 实施方案中,硅油具有以下分子量范围:160 g/mol-170 g/mol、170 g/mol-180 g/mol、180 g/mol-190 g/mol、190 g/mol-200 g/mol、200 g/mol-210 g/mol、210 g/mol-220 g/mol、220 g/mol-230 g/mol 和 240 g/mol-250 g/mol。
[0059] 指导原则是与疏水表面活性剂(乳化剂)和w/o乳液组合的低分子量硅油产生油 包水包油(〇il-water-in-〇il)乳液(图8)。在某些实施方案中,设计清洗剂以助于除去 余留在眼腔中的残余硅油(即,ο/w乳液)。具体地讲,加入疏水表面活性剂由于眼腔中的 表面活性的生物分子而逆转乳化。不像生物分子,疏水表面活性剂有利于w/ο乳液的形成。 在除去高分子量硅油眼内填塞物后,小体积的水含量保留在眼腔中。含疏水表面活性剂的 相对大体积的清洗剂的输注诱导含水内容物乳化成w/o乳液形式。由于起始乳化液滴在含 水流体中被稳定,在输注清洗剂后,含水内容物在外部油相中被迫乳化。因此,所有这些不 需要的油滴将被在第二乳化步骤期间形成的较大水滴包封,产生w/ο乳液。原来微小的硅 油滴将被液滴形式的含水内容物包围;这是所谓的油包水包油(o/w/o)双乳液。用适量的 疏水表面活性剂,此双乳液结果是非常稳定。更重要的是,由于眼腔内的所有含水内容物被 迫乳化作为油包水乳液,所有的乳化液滴应被俘获在双乳液内(图8)。o/w/o乳液的大小 大得多,具有较低粘度,因此更容易除去(图9)。
[0060] 与不同实施方案结合使用的硅油作为防沫剂和涂料应用于不同的工业部门。在化 妆品中,例如,硅油被用作光泽剂和增进粘附的剂。硅油被用于整形外科。
[0061] 生产硅油的方法是众所周知的;因此,容易且经济地合成适于特殊应用领域所需 构型的硅油。例如,相对便宜地合成和/或获得脂族硅酮,其包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)。 硅油的PDMS家族从低分子量伸延到高分子量,其中动态粘度范围为1000 mPa · s-5500 mPa · s的高分子量类型被广泛用作眼内填塞物。在某些实施方案中,硅油的动态粘度范 围为 1000 mPa · s-1500 mPa · s、1500 mPa · s-2000 mPa · s、2500 mPa · s-2500 mPa · s、 3000 mPa · s-3500 mPa · s、4000 mPa · s-4500 mPa · s、4500 mPa · s-5000 mPa · s 和 5000 mPa · s-5500 mPa · s。在其它实施方案中,硅油的动态粘度范围为0 mPa · s-〇. 5 mPa · s、 0· 5 mPa · s-Ι. 0 mPa · s、l. 5 mPa · s_2. 0 mPa · s、2. 0 mPa · s_2. 5 mPa · s、2. 5 mPa · s_3. 0 mPa · s、3. 0 mPa · s-3. 5 mPa · s、3. 5 mPa · s-4. 0 mPa · s、4. 0 mPa · s-4. 5 mPa · s、4. 5 mPa · s-5. 0 mPa · s、5. 0 mPa · s-5. 5 mPa · s、5. 5 mPa · s-6. 0 mPa · s、6. 0 mPa · s-6. 5 mPa · s、6. 5 mPa · s_7. 0 mPa · s、7. 0 mPa · s_7. 5 mPa · s、7. 5 mPa · s_8. 0 mPa · s、8. 0 mPa · s_8. 5 mPa · s、8. 5 mPa · s_9. 0 mPa · s、9. 0 mPa · s_9. 5 mPa · s 和 9. 5 mPa · s-10. 0 mPa· s。具有特定粘度范围的硅油高度适于作为清洗剂用于手术,特别是眼科操作。
[0062] 在某些实施方案中,硅油具有某种粘度。如果粘度足够低,则清洗剂通过薄的套管 或针注入和清除。在某些实施方案中,当使用毛细管粘度计(例如Schott CT52 UBBEL0HDE) 在25°C和环境压力下测量时,动态粘度不超过约10. 0 mPa · s的值。当在25°C下测量时具 有不超过10.0 mPa*s的动态粘度的硅油更易在眼科手术中使用。这些硅油更容易注入眼 内,并且可在相应的外科手术操作中通过薄套管除去。清洗剂通过至多25规格套管应用, 其通常用于眼科操作。
[0063] 在某些实施方案中,硅油的运动粘度的范围为0 cSt-0. 5 cSt、0. 5 cSt-1.0 cSt、 I. 5 cSt_2. 0 cSt、2. 0 cSt_2. 5 cSt、2. 5 cSt_3. 0 cSt、3. 0 cSt_3. 5 cSt、3. 5 cSt_4. 0 cSt、4.0 cSt-4.5 cSt、4.5 cSt-5.0 cSt、5.0 cSt-5.5 cSt、5.5 cSt-6.0 cSt、6.0 cSt-6.5 cSt、6. 5 cSt_7. 0 cSt、7. 0 cSt_7. 5 cSt、7. 5 cSt_8. 0 cSt、8. 0 cSt_8. 5 cSt、8. 5 cSt_9. 0 cSt、9. 0 cSt_9. 5 cSt、9. 5 cSt-10. 0 cSt、10. 0 cSt-10. 5 cSt、10. 5 cSt_l I .OcSt、 II. 0 cSt-11.5 cSt、11.5 cSt-12.0 cSt、12.0
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