眼科清洗剂及其方法_4

文档序号:9528617阅读:来源:国知局
其钠盐;头孢曲松及其钠 盐;头孢克肟及其钠盐;头孢泊肟酯;美罗培南及其钠盐;亚胺培南及其钠盐;西司他丁及 其钠盐;阿奇霉素;克拉霉素;地红霉素;红霉素和其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐、琥珀酸乙酯 及硬脂酸酯形式,克林霉素;克林霉素盐酸、硫酸或磷酸盐;林可霉素及其盐酸盐、硫酸盐 或磷酸盐;妥布霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐;链霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐; 万古霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐;新霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐;乙酰磺胺异 噁唑;多粘菌素(colistimethate)及其钠盐;奎奴普丁;达福普汀;阿莫西林;氨苄西林及 其钠盐;克拉维酸及其钠或钾盐;青霉素 G ;苄星青霉素 G或普鲁卡因盐;和青霉素 G钠或钾 盐。
[0085] 可包括在清洗剂中的抗感染剂包括但不限于2, 4-二氨基嘧啶类(例如溴莫普 林、四氧普林、三甲氧节二氨啼啶);硝基咲喃类(例如咲喃他酮、咲唑氯铵(furazolium chloride)、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因 (nitrofuirantoin));喹诺酮类和类似物(例如西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙 星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加替沙星、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶 酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、啦哌酸、啦略米酸、罗索沙星、芦氟 沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星);磺胺类(例如乙酰基磺胺甲氧吡嗪、苄 磺胺、氯胺 _b、氯胺_t、二氯胺t、η2-甲酰基磺胺索啼啶、η4-β -d-葡萄糖基磺胺、磺胺米 隆、4'-(甲基氨基磺酰基)磺胺酰苯胺(sulfanilanilide)、诺丙磺胺、邻二甲酰乙酰磺胺 (phthalylsulfacetaride)、邻二甲酰磺胺噻唑和柳氮磺胺二甲啼啶。
[0086] 可包括在清洗剂中的抗病毒药包括但不限于氨泼那韦;干扰素 α -n3 ;干扰素 a -2b ;alfacon_l干扰素;聚乙二醇化干扰素 a -2b ;干扰素 a -2a ;拉米夫定;齐多夫定; 阿马地酮(Symmetrel?,Endo Pharm. Inc.)及其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐;讳地那韦及其 盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐;更昔洛韦;更昔洛韦钠盐;泛昔洛韦;金刚乙胺及其盐酸盐、硫酸 盐或磷酸盐;甲磺酸沙奎那韦;磷卡萘(foscamet);扎西他滨;利托那韦;利巴韦林;扎那米 韦;甲磺酸地拉韦啶;依法韦仑;金刚烷胺及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐;帕利珠单抗;和奥 塞米韦及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
[0087] 可包括在清洗剂中的抗真菌药包括但不限于阿莫罗芬、两性霉素 B、阿尼芬净、布 康唑、布替萘芬、卡泊芬净、环吡酮环匹罗司乙醇胺、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰 黄霉素、卤普罗近、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净(micafungin)、咪康唑(包括硝酸咪康唑)、 萘替芬、尼柯霉素 Z、制霉菌素(局部和脂质体)、奥昔康唑、泊沙康唑、匹马菌素、雷夫康唑、 硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、托萘酯、十一碳烯酸盐和伏立康唑。
[0088] 可包括在清洗剂中的胰岛素包括但不限于Novolog? (门冬胰岛素[rDNA源])和 Novolin?制品(Novo Nordisk Inc.) ;Humalog? (赖腫膜岛素[rDNA源]);Humalog? 75/25 和50/50 (赖脯胰岛素鱼精蛋白混悬剂和赖脯胰岛素的混合物)和Humalin?制品(普通人 膜岛素 [rDNA 源],Eli Lilly & Co.) ;Lantus? (甘精膜岛素[rDNA源],Sanofi Aventis U.S. LLC);和猪和牛胰岛素。
[0089] 可包括在清洗剂中的GLP-I和类似物(用于糖尿病疗法,食欲抑制,心脏保 护)(参见Keiffer等,20 Endocr Rev·,876-913 (1999))包括但不限于利拉鲁肽 (Iiraglutide) (Novo Nordisk Inc.) ;GLP_1 受体模拟物例如 Byetta? 制品(艾塞那肽 (exenatide)和肠降血糖素模拟物,Amylin Pharm.,Inc./Eli Lilly & Co.)和 ZP-10 (Zealand Pharma A/S)、GLP-1-白蛋白(ConjuChem Inc.) ;DPP-IV 抑制剂(其抑制对 GLP-I 的酶攻击)例如Galvus? (维达列汀(vildagliptin),原来的 LAF237, Novartis)、Januvia? (西他列汀(sitagliptin),原来的 MK_0431,Merck & Co.);沙格列汀(原来的 BMS-477188, Bristol-Myers Squibb)和 GSK23A (GlaxoSmithKline)〇
[0090] 可包括在清洗剂中的β阻滞药包括但不限于倍他洛尔(Betoptic?、Betoptic? S盐酸倍他洛尔混悬剂,Alcon Labs.,Inc.)及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐;左倍他洛尔 及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐;和马来酸噻吗洛尔(Timoptic?、Timoptic-XE?,马来酸噻 吗洛尔眼用成凝胶溶液,Merck & Co.)、左布诺洛尔(Betagan?,盐酸左布诺洛尔眼用 溶液,Allergan)、卡替洛尔(Ocupress?,盐酸卡替洛尔眼用溶液,CIBA Vision Sterile Mfg./Novartis Ophthalmics)和美替洛尔(OptiPranolol?,美替洛尔眼用溶液,Bausch & Lomb)〇
[0091] 可包括在清洗剂中的抗组胺药包括但不限于奥洛他定及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸 盐形式;非索非那定及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐;氮卓斯汀及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐 形式;苯海拉明及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐形式;和异丙嗪及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐 形式。
[0092] 可包括在清洗剂中的抗微管剂包括但不限于紫杉烷类,包括紫杉醇(Taxol?, Bristol-Myers Squibb);长春新碱(Oncovin?,Eli Lilly & Co.)及其盐酸盐、硫酸盐或 磷酸盐形式;长春碱(Velbe?,Eli Lilly & Co.),及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐;长春瑞 滨(Navelbine?,Fabre Pharm. Inc.);秋水仙素;多西他赛(Taxotere?,Sanofi-Aventis U. S. LLC) ;RPR-109881 (Sanofi-Aventis) ;LIT 976 (Sanofi-Aventis) ;BMS 188797 和 BMS 184476 (Bristol-Myers Squibb) ;DJ 927 (Daiichi Pharm. Inc.) ;DHA_ 紫杉醇 (Taxoprexin?,Protarga,Inc.);埃博霉素包括埃博霉素 B,例如帕妥匹隆(patupilone) (EPO 906,Novartis/通用)、BMS 247550 和 BMS-310705 (Bristol-Myers Squibb)、埃博霉 素 D (KOS 862,Kosan Biosci. Inc.)和 ZK EPO (Schering AG)〇
[0093] 在一个或多个实施方案中,玻璃体切割剂,例如透明质酸酶(Vitrase?,ISTA Pharm.,Inc.)也可包括在清洗剂中。
[0094] 可包括在清洗剂中的治疗性抗体包括但不限于Herceptin? (曲妥单抗, Genentech. Inc.) ;MDX-H210 (Medarex, Inc.) ;SGN-15 (Seattle Genetics) ;H11 (Viventia) ;Therex (Antisoma) ;rituximan (Rituxan?,Genentech) ;Campath (ILEX Oncology /Millennium/Shering) ;Mylotarg (Celltech/ffyeth) ;Zevalin (IDEC Pharmaceuticals/Schering);托西莫单抗;(Bexxar?,GlaxoSmithKline);依帕珠单抗 (Lymphocide, Immunomedics/Amgen) ;0ncolym? (Techniclone Corp. /Schering AG); Mab HulDlO 抗体(Protein Design Laboratories) ;ABX_EGF (Abigenix);英夫利昔单抗 (infleximab) (Remicade?,Centocor)和依那西普(Enbrel?,Wyeth-Ayerst) 〇
[0095] 可包括在清洗剂中的抗青光眼剂包括但不限于前列腺素类:拉坦前列素、比马 前列素、曲伏前列素;多佐胺(Cosopt ?盐酸多佐胺盐酸盐-马来酸噻吗洛尔眼用溶液, Merck);阻滞药:噻吗洛尔(不含酸和胺盐形式)、左布诺洛尔、倍他洛尔(Kerlone? β-肾 上腺素能阻断剂,Sanofi-Aventis)及其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐;阿替洛尔;2-肾上腺素能 诘抗剂:溴莫尼定;拟交感神经药:肾上腺素、地匹福林(dipivetrin);缩瞳剂:毛果芸香 碱(philicarpine);碳酸酐酶抑制剂;多佐胺、布林唑胺、乙酰唑胺(acetolamide);和氯噻 酮(PLIVA?,Inc.,East Hanover,N. J.) ο
[0096] 缓冲剂可用于保持本申请的任何眼用组合物(例如滴眼制剂)的pH在约4. 0-约 8.0的范围内;使得对眼的潜在刺激最小。在某些实施方案中,为了最高水溶性,将pH保持 为约3. 5-约6. 0,优选约4. 0-约5. 5,以确保大部分羟胺呈其质子化形式。缓冲剂可为任何 弱酸及其PKa为约4. 0-约5. 5的共辄碱;例如乙酸/乙酸钠;柠檬酸/柠檬酸钠。羟胺的 pKa为约6.0。对于直接玻璃体内或眼内注射,制剂应为pH 7. 2-7. 5,优选为pH 7. 3-7. 4。
[0097] 眼用组合物还可包括适于给予眼的张度剂。在那些中,合适的为使得本发明的制 剂与0. 9%盐水溶液大致等渗的氯化钠。
[0098] 在一个或多个实施方案中,组合物用粘度增强剂配制。示例性的剂为羟乙基纤维 素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。粘度剂可以至多约2.0%容重(weight by volume)存在于化合物中。该作用剂以约0. 2%-约0. 5%容重的范围存在可能是优选的。 聚乙烯吡咯烷酮的优选范围可为约0. 1%-约2. 0%容重。本领域技术人员可优选由食品与 药物管理局(Food and Drug Administration)确立为可接受的任何范围。
[0099] 在一个或多个实施方案中,可使用特定范围内的防腐剂。在那些中,优选的为至多 0. 013%容重的苯扎氯铵、至多0. 013%容重的苄索氯铵、至多0. 5%容重的三氯叔丁醇、至多 0. 004%容重或醋酸苯汞和硝酸苯汞、至多0. 01%容重的硫柳汞和约0. 01%-约0. 2%容重的 对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
[0100] 在一个或多个实施方案中,组合物可包括愈合药。可包括在清洗剂中的愈合药包 括但不限于维生素 A、维生素 D、维生素 E和维生素 Κ、α -生育酚衍生物、视黄醇衍生物、叶 黄素、芦荟提取物例如芦荟素、ω-3脂肪酸、氰钴维他命、L-胱氨酸、吡哆醇、乙酰半胱氨 酸、精油例如金盏花、雪松、熏衣草的油及其类似物和衍生物。
[0101] 本领域普通技术人员会认识到,前面公开的活性剂的任一种可与本申请的药物制 剂组合或混合使用。所述混合物或组合可在单一制剂中递送,或可体现为同时或在不同时 间点递送以影响所需的治疗结果的不同制剂。
[0102] 本申请的制剂可通过本领域普通技术人员已知的方法灭菌以便使用。
[0103] 图10Α-Ε是说明按照实施方案使用眼科清洗剂的方法的示图。图10(A)显示在除 去大量硅油后,可能余留乳化硅油滴(呈ο/w乳液的形式)。图10(B)显示在眼腔中将相对 大量的清洗剂与ο/w乳液混合由于清洗剂中疏水表面活性剂的存在引发o/w/o双乳液的形 成。不需要的乳化硅油滴被较大的含水小球包封。图10(C)显示包封了乳化油滴的含水小 球由于含水溶液的密度比清洗剂更高而聚集在眼腔底部。图10(D)显示可通过抽吸和通过 重复允许空气/清洗剂交换除去双重乳化液滴。图10(E)显示可使用手术长效气体(例如 SF6)在手术结束时在除去清洗剂后充满眼腔。
[0104] 6.实施例 下面的实施例提到本
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