眼科清洗剂及其方法_3

文档序号:9528617阅读:来源:国知局
cSt-12.5 cSt、12.5 cSt-13.0 cSt、 13. 0 cSt-13. 5 cSt、13. 5 cSt-14. 0 cSt、14. 0 cSt-14. 5 cSt、14. 5 cSt-15. 0 cSt、15. 0 cSt-15.5 cSt、15.5 cSt-16.0 cSt、16.0 cSt-16.5 cSt 和 16.5 cSt-17.0 cSt。在其它实施 方案中,硅油的运动粘度的范围为 1000 cSt-1500 cSt、1500 cSt-2000 cSt、2500 cSt-2500 cSt、3000 cSt-3500 cSt、4000 cSt-4500 cSt、4500 cSt-5000 cSt、5000 cSt-5500 cSt、 5500 cSt-6000 cSt、6000 cSt-6500 cSt、6500 cSt-7000 cSt、7000 cSt-7500 cSt、7500 cSt-8000 cSt、8000 cSt-8500 cSt、8500 cSt、9000 cSt 和 9000 cSt-9500 cSt。
[0064] 在某些实施方案中,硅油具有某种密度范围。在某些实施方案中,硅油的密度小于 水的密度(〈1.0 g/cm3)、与水的密度相同或高于水的密度。在某个实施方案中,硅油的密度 〈1.0 g/cm3。在至少一个实施方案中,硅油的密度范围为0. 60 g/cm3-0. 65 g/cm3、0. 65 g/ cm3_0.70 g/cm3、0.70 g/cm3_0.75 g/cm3、0.75 g/cm3_0.80 g/cm3、0.80 g/cm3_0.85 g/cm3、 0.85 g/cm3_0.90 g/cm3、0.90 g/cm3_0.95 g/cm3、0.95 g/cm3-〈1.0 g/cm3。当娃酮的密度小 于水的密度时,在双乳液形成后包封乳化硅油滴的含水小球由于比清洗剂高的密度而在眼 腔后部聚集。在某些实施方案中,这些小球的集结特别有助于除去液滴。
[0065] 在某个实施方案中,硅油具有低的挥发性。低粘度硅油,例如动态粘度低于约3.0 mPa · s,是非常稀的,包括相对高的蒸气压,因此为高挥发性,使之应用优异。在至少一个实 施方案中,硅油在以下范围内具有相对高的蒸气压(相应地高的挥发性)(在25°C下):0 托-5托、5托-10托、10托-15托、15托-20托、20托-25托、25托-30托、30托-35托、35 托-40托和40托-45托。
[0066] 根据一个或多个实施方案,硅油的另一个相关特性是表面张力。较低的表面张力 硅油在促进双乳液形成时可导致更好的预备;然而,具有太低的表面张力值的硅油可能导 致极小乳液滴的形成,这可能难以除去。在至少一个实施方案中,硅油的表面张力范围为 14.0 mN/m-14.5 mN/m、14.5 mN/m-15.0 mN/m、15.0 mN/m-15.5 mN/m、15.5 mN/m-16 mN/m、 16 mN/m-16.5 mN/m、16.5 mN/m-17.0 mN/m、17.0 mN/m-17.5 mN/m、17.5 mN/m-18.0 mN/m、 18.0 mN/m-18.5 mN/m、18.5 mN/m-19.0 mN/m、19.0 mN/m-19.5 mN/m、19.5 mN/m-20.0 mN/ m、20.0 mN/m-20.5 mN/m、20.5 mN/m-21.0 mN/m、21.0 mN/m-21.5 mN/m、21.5 mN/m-22.0 mN/m、22. 0 mN/m-22. 5 mN/m、22. 5 mN/m-23· 0 mN/m、23. 0 mN/m-23· 5 mN/m、23. 5 mN/m-24. 0 mN/m、24.0 mN/m-24.5 mN/m、24.5 mN/m-25.0 mN/m〇
[0067] 当清洗剂通过几个空气/流体交换程序未被完全去除时,少量剩余部分的清洗剂 被蒸发并离开眼腔。这防止了响应于硅油使用致使的不期望的乳化。然而,动态粘度低于 0.1 mPa *s的硅油的灭菌程序可能是有问题的。而且,在某些实施方案中,仅有I. 0个硅氧 烷单元的硅油的使用毒性高,因此这些硅油是不适合的。在某些实施方案中,硅油具有可接 受的生物相容性。
[0068] 聚合物链长也对硅油的其它性质有影响(表1)。
[0069] 表L根据聚合物链长的硅油性质。
[0070] * 1000000 cSt,最长聚合物链。
[0071] 动态粘度范围为约0. 65-约10. 0 mPa *s的硅油在某些实施方案中是合适的。然 而,动态粘度范围为约I. 0-约3. 0 mPa · S的硅油可特别适于某些实施方案。按照至少一 些实施方案,获得在该范围内的挥发性和粘度两者的硅油,使得所述硅油可容易地通过现 有的手术套管注入后房。在某些实施方案中,硅油包含足够量的挥发性,使得它可通过经由 其它手术切口蒸发而离开眼腔。在某些实施方案中,硅油至少部分由于预期使用后的浓度 梯度被毛细管吸收并除去。
[0072] 表2比较油溶剂的不同性质与其它油溶剂的性质。表3显示硅油的物理/化学性 质比上不同清洗剂和油溶剂的物理/化学性质。表4显示3种表面活性剂的物理/化学性 质。
[0073] 表2.油溶剂的相对性质
* 1 =最有效/有毒/增殖性/挥发性 **由于本申请的一个或多个实施方案的粘度与水的类似,在手术程序期间容易通过 空气/流体交换吸取。
[0074] 表3.硅油、清洗剂和油溶剂的物理/化学性质
表4.表面活性剂的物理/化学性质
在某些实施方案中,适合用于清洗剂的硅油包含六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十 甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、二甲聚硅氧烷或其组合。应注意,上述硅油的列表不是 穷尽性列表。
[0075] 至少在具体实施方案中,清洗剂中疏水表面活性剂的存在可满足有用的目的。如 前所讨论,疏水表面活性剂促进双乳液的形成,这稳定将乳化油滴包封在清洗剂内的含水 小球。在一个或多个实施方案中,清洗剂中包括的疏水表面活性剂是油溶性的。
[0076] 按照某些实施方案,疏水表面活性剂的相关性质是相对疏水性和两亲性的性质。 根据Bancroft原则,"其中表面活性剂更可溶的相构成连续相"。表面活性剂的疏水本性至 少部分促进油包水(w/o)乳液的形成。设计清洗剂以处理的医学问题是除去眼腔中的o/w 乳液。因此,疏水性引发和/或促进油包水包油(o/w/o)双乳液的形成。用于评价物质疏 水性的一个指数是其亲水亲油平衡(HLB)数。在某些实施方案中,表面活性剂的HLB数范 围为 6-7、7-8、8-9、9-10、10-11 和 11-12。
[0077] 在某些实施方案中,疏水表面活性剂的第二个相关性质是低分子量硅油的溶解 度。在某些硅油中是可溶的表面活性剂诱导清洗剂内双乳液的形成。
[0078] 在一个或多个实施方案中,适于用作活性成分的表面活性剂的实例是Dow Corning DC749流体,其包括约50. 0%三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和约50. 0%环甲硅油(十甲 基五环硅氧烷)的共混物。Dow Corning DC749流体是基于娃酮的表面活性剂,因此在低分 子量硅油中是高度可溶的,且其性质是疏水的。该材料可购自Dow Corning Corporation, Corporate Center,PO Box 994, MIDLAND MI 48686-0994, USA。在其它实施方案中,包括 以下的共混物:10-20%三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和80-90%环甲硅油;20-30%三甲基甲硅 烷氧基硅酸酯和70-80%环甲硅油;30-40%三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和70-80%环甲硅油; 40-50%三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和60-70%环甲硅油;80-90%三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和 10-20%环甲硅油;70-80%三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和20-30%环甲硅油;70-80%三甲基甲 娃烷氧基娃酸酯和20-30%环甲硅油;80-90%三甲基甲娃烷氧基娃酸酯和10-20%)环甲娃 油。应注意,前述材料仅预期提供用于清洗剂中的合适疏水表面活性剂的实例。
[0079] 在至少一个实施方案中,清洗剂中疏水表面活性剂的v/v比率的范围为0%_1% v/ v、l%-2% v/v、2%-3% v/v、3%-4% v/v、4%-5% v/v、5%-6% v/v、6%-7% v/v、7%-8% v/v、8%-9% v/v、9%-10% v/v、10%-ll% v/v、ll%-12% v/v、12%-13% v/v、13%-14% v/v、14%-15% v/v、 15%-16% v/v、16%-17% v/v、17%-18% v/v、18%-19% v/v 和 19%-20% v/v。
[0080] 在某些实施方案中,清洗剂还可包括一种或多种另外的治疗剂。另外的治疗剂包 括但不限于蛋白质和蛋白质性化合物、类固醇(包括血管抑制性(angiostatic)类固醇或 抗炎类固醇)、非留体抗炎药、抗菌药、抗感染剂、抗病毒药、抗真菌药、胰岛素、胰高血糖素 (Glugacon)样肽-I (GLP-I)及其类似物、β肾上腺素能阻滞药(β阻滞药)、抗组胺药、 抗微管剂、玻璃体切割剂、治疗性抗体、抗青光眼剂、缓冲剂、张度剂、粘度增强剂、防腐剂和 愈合剂(例如,维生素)。
[0081] 可包括在清洗剂中的蛋白质和蛋白质性化合物包括但不限于抗体、生长激素、因 子VIII、因子IX和其它凝血因子、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶原(trysinogen)、 α-干扰素、 β-半乳糖苷酶、乳酸脱氢酶、生长因子、凝血因子、酶、免疫应答刺激剂、细胞因子、淋巴因 子、干扰素、免疫球蛋白、反转录病毒、白介素、肽、促生长素抑制素、促生长素类似物、生长 调节素-C、促性腺素释放素、促卵泡激素、促黄体激素、LHRH、LHRH类似物例如亮丙立德、那 法瑞林和戈舍瑞林(geserelin)、LHRH激动剂和诘抗剂、生长激素释放因子、降|丐素、秋水 仙素、促性腺激素例如绒促性素、催产素、奥曲肽、促生长素加氨基酸、加压素、促肾上腺皮 质激素、表皮生长因子、催乳素、促生长素加蛋白质、合成促皮质素、赖氨酸加压素、多肽例 如促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、胰泌素、促胰酶素、脑啡肽、胰高血糖素和内分泌 剂。
[0082] 可包括在一个或多个实施方案中的血管抑制性类固醇和/或抗炎类固醇包括但 不限于醋酸阿奈可他(aneocrtive acetate) (Retaane?,Alcon,Inc.,Fort Worth,Tex.); 四氢皮质醇;4, 9 (11)-孕二烯-17 α,21-二醇-3, 20-二酮(阿奈可他)及其-21-醋酸盐; 11-表皮质醇;17 α-羟孕酮;四氢11-脱氧皮(甾)醇;可的松(cortisona);醋酸可的松;氢 化可的松;醋酸氢化可的松;氟氢可的松;醋酸氟氢可的松;磷酸氟氢可的松;泼尼松;氢 化泼尼松;氢化泼尼松磷酸钠;甲基氢化泼尼松;醋酸甲基氢化泼尼松;甲基氢化泼尼松, 琥珀酸钠;氟羟脱氢皮质醇;氟羟脱氢皮质醇-16, 21-双醋酸酯;曲安奈德及其-21-醋酸 酯、-21-磷酸二钠和-21-半琥珀酸形式。
[0083] 可包括在清洗剂中的非留体抗炎药包括但不限于萘普生(naproxin);双氯芬酸; 塞来考昔(Celebrex?,Pfizer);舒林酸;二氟尼柳;吡罗昔康;剛噪美辛;依托度酸;美洛 昔康;布洛芬;酮洛芬;:T-氟比洛芬(Myriad Genetics,Inc.);甲灭酸;萘丁美酮;托美丁 和前述每种的钠盐;酮略酸溴甲胺(ketorolac bromethamine);酮略酸氨丁三醇(Acular?, Allergan,Inc.);三水杨酸胆碱镁;罗非考昔;伐地考昔;罗美昔布(Iumiracoxib);艾托考 昔;阿司匹林;水杨酸及其钠盐;α,β,γ -生育酚和生育三烯酸(和所有其d、I和外消旋 异构体)的水杨酸酯、乙酰水杨酸的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基酯; 替诺昔康;醋氯芬酸;尼美舒利;奈帕芬胺;氨芬酸;溴芬酸;氟灭酸(flufenamate)和保泰 松。
[0084] 可包括在清洗剂中的抗菌药包括但不限于氨曲南;头孢替坦及其二钠盐;氯碳头 孢;头孢西丁及其钠盐;头孢唑啉及其钠盐;头孢克洛;头孢布烯及其钠盐;头孢唑肟;头 孢挫聘钠盐;头孢哌酮及其钠盐;头孢咲辛及其钠盐;头孢咲辛酯(cefuroxime axetil); 头孢丙烯;头孢他啶;头孢噻肟及其钠盐;头孢羟氨苄;头孢他啶及其钠盐;头孢氨苄;头 孢孟多酯钠;头孢吡肟及其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐;头孢地尼及
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