融法或溶剂-烙融法制备匹 伐他汀巧的固体分散体;第二步称取含有匹伐他汀巧的匹伐他下巧固体分散体，与处方中 其它辅料按制剂行业常规方法制备药物组合物，如湿法制粒压片、粉末直接压片、制粒后填 充胶囊、粉末直接填充胶囊。
[0026] 本发明有益效果是，本发明通过亲水性载体与匹伐他汀巧形成稳定的固体分散 体，改善了匹伐他汀巧的溶出速度，提高了匹伐他汀巧的稳定性，扩大了药用载体适用范 围，本发明制备方法可直接用于工业化生产。 具体实施例
[0027] 实施例1: 溶剂法制备匹伐他汀巧固体分散体：分别称取匹伐他汀巧1.0g和载体（PVPk30、PEG4000、PEG6000、F68中至少一种）5.Og，先将载体加入到50.0mL无水乙醇中，揽拌至完 全溶解后，加入匹伐他汀巧持续揽拌化充分混匀后，60°C减压浓缩除去乙醇，产品于室溫下 置真空干燥器中48h，研细，过80目筛，保存备用。
[0028] 药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀巧Ig的匹伐他汀巧固体分散体，径丙基纤 维素12.Og，径丙基甲基纤维素2.Og，硬脂酸儀1.2g，按制药行业常规方法压片，制成1000 片。
[00巧]对比实例1: 制备匹伐他汀巧物理混合物：分别精密称取过80目筛的匹伐他汀巧1.0g和载体 (PVPk30、阳G4000、阳G6000、F68中至少一种）5.0g，W等量递加法于研鉢中混匀，置干燥器 中保存备用。
[0030] 药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀巧Ig的匹伐他汀巧物理混合物，径丙基纤 维素12.Og，径丙基甲基纤维素2.Og，硬脂酸儀1.2g，按制药行业常规方法压片，制成1000 片。
[0031] 将实施例1与对比实例1样品于加速试验条件(40°C±2°C，畑75%±5%)恒溫箱中 考察6个月，观察片剂外观、含量、溶出度及有关物质的变化情况，实验结果见表1。
[0032] 实施例2: 烙融法制备匹伐他汀巧固体分散体：分别称取匹伐他汀巧1.0g和载体（PEG4000、 阳G6000、F68中至少一种）5.Og，先将载体置于60°C水浴上待完全溶融后，加入匹伐他汀巧 持续揽拌化充分混匀后，迅速转移至-20°C固化12h，取出，室溫下置真空干燥器中4她，研 细，过80目筛，保存备用。
[0033] 药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀巧Ig的匹伐他汀巧固体分散体，径丙基纤 维素12.Og，径丙基甲基纤维素2.Og，硬脂酸儀1.2g，按制药行业常规方法压片，制成1000 片。
[0034] 对比实例2: 制备匹伐他汀巧物理混合物：分别精密称取过80目筛的匹伐他汀巧1.0g和载体 (PEG4000、PEG6000、F68中至少一种）5.0g，W等量递加法于研鉢中混匀，置干燥器中保存 备用。
[0035] 药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀巧Ig的匹伐他汀巧物理混合物，径丙基纤 维素12g，径丙基甲基纤维素2g，硬脂酸儀1.2g，按制药行业常规方法压片，制成1000片。
[0036] 将实施例2与对比实例2样品于加速试验条件(40°C±2°C，畑75%±5%)恒溫箱中考 察6个月，观察片剂外观、含量、溶出度及有关物质的变化情况，实验结果见表1。
[0037] 实施例3: 溶剂-烙融法制备匹伐他汀巧固体分散体：分别称取匹伐他汀巧1.0g和载体 (PEG4000、PEG6000、F68中至少一种）5.0g，先将匹伐他汀巧用20mL无水乙醇完全溶解，将 载体置于60°C水浴上待完全溶融后，加入匹伐他汀巧乙醇溶液持续揽拌化充分混匀后，60 °C减压浓缩除去乙醇，迅速转移至-20°C固化12h，取出，室溫下置真空干燥器中4她，研细， 过80目筛，保存备用。
[0038] 药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀巧Ig的匹伐他汀巧固体分散体，径丙基纤 维素12.Og，径丙基甲基纤维素2.Og，硬脂酸儀1.2g，按制药行业常规方法压片，制成1000 片。
[0039] 对比实例3: 制备匹伐他汀巧物理混合物：分别精密称取过80目筛的匹伐他汀巧l.Og和载体 (PEG4000、PEG6000、F68中至少一种）5.0g，W等量递加法于研鉢中混匀，置干燥器中保存 备用。
[0040] 药物组合物制备：称取相当于匹伐他汀巧Ig的匹伐他汀巧物理混合物，径丙基纤 维素12g，径丙基甲基纤维素2g，硬脂酸儀1.2g，按制药行业常规方法压片，制成1000片。 [OOW将实施例3与对比实例3样品于加速试验条件(40°C±2°C，畑75%±5%)恒溫箱中考 察6个月，观察片剂外观、含量、溶出度及有关物质的变化情况，实验结果见表1。
[0042]表1药物组合物稳定性考察结果
结果表明：使用匹伐他汀巧固体分散体所制备的片剂，与常规制备的片剂相比，溶出度 得到明显改善，且有关物质未见显著增长，稳定性较好。
【主权项】
1. 一种制备匹伐他汀钙组合物的方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 将质量比为5:1的固体分散体的载体与匹伐他汀钙制备成匹伐他汀钙的固体分散 体； (2) 称取匹伐他丁钙固体分散体，与其它辅料按制剂行业常规方法制备药物组合物。2. 如权利要求1所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法，其特征在于:所述匹伐他汀钙的 固体分散体采用溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法制备。3. 如权利要求1所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法，其特征在于:所述组合物还含 有填充剂，崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。4. 如权利要求3所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法，其特征在于:所述填充剂包括磷 酸钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、山梨醇一种或几种;所述填充剂为乳糖时，其用量约 为药物组合物总重量的10-90%。5. 如权利要求3所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法，其特征在于:所述崩解剂包括低 取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮一种或几种； 所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素时，其用量约为药物组合物总重量的0-40%。6. 如权利要求3所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法，其特征在于:所述润滑剂包括硬 脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅一种或几种;所述润滑剂为硬脂酸镁时，其用量约为药物 组合物总重量的0.01 -10%。7. 如权利要求3所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法，其特征在于:所述粘合剂包括羟 丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、水、各种浓度的乙醇溶液一种或几种； 所述粘合剂为羟丙甲纤维素和水时，其用量约为药物组合物总重量的0-20%。8. 如权利要求1所述的匹伐他汀钙组合物，其特征在于：所述固体分散体的载体为 PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆188、PVPK30中的一种或几种。9. 如权利要求1-8任一所述的匹伐他汀钙组合物，其特征在于:所述组合物用于制备成 口服固体制剂。10. 如权利要求2所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法，其特征在于:所述溶剂-熔融法 制备匹伐他汀钙固体分散体为将匹伐他汀钙用无水乙醇完全溶解，载体完全熔融，加匹伐 他汀钙乙醇溶液搅拌至充分混匀后，除去乙醇，低温固化，干燥，研细，过筛，保存。
【专利摘要】本发明涉及一种制备匹伐他汀钙组合物的方法，属于医药技术领域。本发明制备匹伐他汀钙组合物的方法为先制备匹伐他汀钙的固体分散体，再将其与其他药用载体混合制备口服固体制剂。本发明方法制备的匹伐他汀钙组合物能显著提高匹伐他汀钙的稳定性，有较高的溶出度。本发明方法制备的匹伐他汀钙组合物含量均匀，溶出效果好，且稳定性良好，制备方法简单易行，有利于工业化应用。
【IPC分类】A61P3/06, A61K31/47, A61K9/14
【公开号】CN105412017
【申请号】CN201510927707
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月15日