使用锡-117m治疗免疫性、炎症性和退行性关节炎的制作方法
【专利说明】使用锡-11 7m治疗免疫性、炎症性和退行性关节炎
[0001 ]相关申请
[0002]本申请要求2013年6月5日提交的美国序列号61/831，177的优先权，其公开内容以 引用的方式整体纳入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 放射性滑膜切除术(RSV)为用于治疗人风湿性关节炎和血友病关节炎的、通常为 胶体形式的放射性核素的局部关节内注射。动物中的证据也显示了该相同方法对退行性和 骨关节炎的积极效果（治疗）。通常RSV使用Y-90、P-32、Rel86、Re-188和Er-169。这些均为β 放射性同位素，其具有从2.7到14.3日的半衰期和0.3到3.6毫米的平均穿透力。β放射性同 位素对此类治疗可能并不理想，但其在某些应用中有效。
【发明内容】
[0005] 本发明基于实现了可以通过关节内注射高比活性锡-117m化合物来治疗免疫性、 炎症性和退行性关节炎。特别地，可以注射锡-117m胶体化合物以治疗风湿性关节炎、血友 病关节病和骨关节炎。
[0006] 在本发明的进一步的改进中，可以关节内或全身注射锡-117膜联蛋白化合物以治 疗风湿性关节炎、血友病关节病和骨关节炎。锡-117m在受影响的组织中积累，提供来自转 换电子(conversion electrons)的强福射剂量，其传播非常准确的距离。福射有290微米的 有效距离(取决于所穿过的组织的密度），使对临近细胞的破坏最小化。
[0007]参照下列详述和附图会进一步理解本发明，其中：
【附图说明】
[0008] 图1为显示第二研究中随时间的推移的对象的平均踝测量的图表。踝大小为胶原 诱导的"风湿性关节炎样"模型的有效性的测量。
[0009] 图2为显示第一研究中向对象注射的锡-117m胶体的放射自显影图。在该实施例 中，在样品和检测器之间插入"蜂巢状"准直器以提供高分辨率图像。
[0010] 图3为所取测试对象的放射自显影图，并且显示第二研究中测试对象的锡-117m膜 联蛋白。在该实施例中，同时观察数个动物关节。
【具体实施方式】
[0011] 将锡-117m注射进受影响关节的滑膜以通过放射性滑膜切除术治疗风湿性关节 炎、血友病关节病和骨关节炎。
[0012] 锡-117m膜联蛋白优选地从高比活性(HSA)无载体添加的锡_117m(>100Ci/g)形 成。有多种方法生产无载体添加的锡-117m。尽管其他形成锡-117m的方法也可以在本发明 中使用，但有一种这样的方法在Stevenson的美国专利8，257，681中公开，其公开内容以引 用的方式纳入本文。锡-117-m是独特的放射性同位素。尽管它发射一些γ射线，但是治疗性 辐射的主要来源是转换电子。来自转换电子的辐射穿透最高可达290微米，因此不破坏离锡 原子超过290微米远的任何细胞。由于远处的辐射敏感区域如骨髓会免于影响，这允许使用 更高的剂量。
[0013] 锡-117m可以结合到膜联蛋白分子。膜联蛋白是一类分子，其具有在毫摩尔浓度钙 存在下以高亲和力与膜脂结合的能力。有多种不同的膜联蛋白。术语"膜联蛋白"包括从自 然来源(如人胎盘)纯化的天然膜联蛋白，或者通过例如基因工程或其他方法产生的、包含 天然序列的膜联蛋白分子。除非另有规定，术语膜联蛋白包括源自任何来源或以任何来源 生广的13旲联蛋白。
[0014] 通常使用连接分子连接锡-117m膜联蛋白。一种此类连接分子是1，4,7,10-四氮杂 环十二烷-1，4,7，10-四乙酸，或D0TA。通常使用氨基苄基D0TA。该分子的形成在美国专利号 8,283,167中公开，其公开内容以引用的方式纳入本发明。
[0015] 根据本发明，将适合的无菌载剂(如生理盐水）中的锡-117m膜联蛋白V直接注射进 受影响的关节或者全身注射以治疗多个关节。已知膜联蛋白V结合暴露于凋亡期间的细胞 中的磷脂酰丝氨酸。对成像以及易损或不稳定斑方面的最近工作提供了非常低剂量锡-117m膜联蛋白能够具有积极效果的强有力证据。数据支持甚至在这些"兴奋效应"剂量下 锡-117m膜联蛋白正诱导凋亡的观察结果，这允许以低量的锡-117m治疗多种关节炎。剂量 可以根据特定的关节以及破坏程度大范围变化。通常，会注射0.1毫居里到20毫居里，或者 更特别地，0.1毫居里到5毫居里。根据本发明一个实施方式，HSA锡-117m的剂量足以提供兴 奋效应的转换电子治疗。低得多的剂量提供兴奋效应。一般来说，通常可将0.01到〈0.1毫居 里用于兴奋效应剂量。可以在一段时间后重复这些注射，并且进一步地，如果需要可以成像 所注射锡-117m的γ辐射。
[0016] 根据本发明第二个方面，在RSV过程中将锡-117m胶体溶液注入受影响的关节。通 常用于RSV目的的任何胶体可以用于本发明。典型的颗粒包括柠檬酸盐/硅酸盐，胶体/硫化 物，氢氧化物和柠檬酸盐。以与锡-117m膜联蛋白V相同的方式，并且进一步地，以相同的剂 量将这些进行关节内注射。典型的粒度范围为从0.1-20μπι，或更特别地，3-20μπι。
[0017] 本发明中特别注意的是使用随后以HSA Sn-117m包覆的已知冷(非放射性)锡胶体 的能力。这使其自身适于试剂盒制备，其中放射性药物会保持胶体状冷锡。HSA锡-117m会被 递送给药物(pharmacy)，其中其会与冷锡混合并提供给医生或兽医来注射。
[0018] 为检测本发明的疗效，使用标准关节炎大鼠模型。具体地，啮齿动物被注射胶原， 胶原导致与风湿性关节炎类似的反应。图1显示了如何通过测量胶原注射后增加的踝大小 来确认模型。进行两个不同的研究。表1显示对第一研究的实验设计。
[0019]实验设计-研究1
[0020] 表1HSA Sn-117m胶体研究的实验设计
[0021 ]诱导关节炎和Sn-117m胶体给药的计划表
[0022]
[0025] a-每鼠左侧注射200yL胶原和右侧注射200yL胶原。
[0026] b_在两个之前注射部位之间加强注射IOOyL胶原。
[0027] W-以~8.3yCi Sn_l 17m胶体给药。
[0028] X-以~33.2yCi Sn_l 17m胶体给药。
[0029] y-以~8.3yCi Sn-117m匀质沉淀给药。
[0030] Z-以~33.2yCi Sn-117m匀质沉淀给药。
[0031 ] +_以卡尺测量踝并记录信息。
[0032] q_处死并进行完全生物分布，包括去除胸腺、脚和腿。将胸腺、肝、脾、脚和腿置于 10%福尔马林中。
[0033] 在第零日将200微升胶原注射到左膝和右膝。在第七日，再次注射100微升加强注 射胶原以及8.3yCi的锡-117m胶体。两日后另外的33.2yCi锡-117m胶体被添加到一半的动 物上，总剂量为41.5yCi。
[0034]实验设计-研究2
[0035] 表2HSA Sn-117m膜联蛋白研究的实验设计
[0036]诱导关节炎和Sn-117m膜联蛋白给药的计划表
[0039] a-每鼠左侧注射200yL胶原和右侧注射200yL胶原。
[0040] b-在两个之前注射部位之间加强注射IOOyL胶原。
[0041 ] X-以~50yCi Sn_117m膜联蛋白给药（眼框后（retro-orbital))。
[0042] y-以~50yCi Sn-117m膜联蛋白给药(滑膜）。
[0043] +_以卡尺测量踝并记录信息。
[0044] Z-处死并进行完全生物分布，包括去除胸腺、脚和腿。将脚和腿置于10%福尔马林 中。
[0045] 表2显示了类似的大鼠研究，但将50yCi锡-117m-D0TA膜联蛋白直接注射进滑膜或 者眼球后以确定全身疗效。在大约第十四日，处死动物并取组织做组织学分析。
[0046] 第一研究-生物分布
[0048] 表3 HSA Sn-117m胶体研究的生物分布结果 [0049] 第二研究-生物分布
[00511 表4 HSA Sn-117m膜联蛋白研究的生物分布结果 [0052] 组织病理学-第一研究(膝）
[0055] 表5HSA Sn-117m胶体研究的组织病理学结果
[0056] 组织病理学-第二研究(膝）
[0058] 表6HSA Sn-117m膜联蛋白研究的组织病理学结果
[0059] 表3和4显示了研究终点的放射性产品的生物分布。这根据胶体制剂或膜联蛋白产 品的施用模式而显著变化。然而，对某些特别的胶体观察到非常高的保留。图2和3显示两个 研究的关节内注射局部含量(containment)的射线照片(radiograph) 〇
[0060] 表5和6显示了两个研究的组织病理学结果。在第一个研究中，锡-117m的滑膜胶体 悬浮液注射显示有效，而且产品在整个滑膜关节腔中均一分布。类似地，第二研究的数据表 明当直接被施用进滑膜时，锡-117-D0TA膜联蛋白显示有效。研究不仅用于证明本申请模式 的有效性，还表明了 Sn-117m的治疗效果。
[0061] 这已是对本发明以及实践本发明的优选方法的描述。然而，发明本身应仅由所附 权利要求限定，其中我们要求。
【主权项】
1. 治疗诸如风湿性关节炎、血友病关节病和骨关节炎的免疫性、炎症性和退行性关节 炎的方法，所述方法包括在人或动物中将高比活性锡-117m关节内注射进关节或进行全身 注射。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述锡-117m为关节内注射的高比活性锡-117m胶 体化合物。3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述胶体化合物是由放射性高比活性Sn-117m包覆 的非放射性锡胶体基。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述锡-117m为关节内注射的高比活性锡-117m膜 联蛋白。5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述膜联蛋白为膜联蛋白V。6. 根据权利要求1所述的方法，其中在每个关节注射0.1到20毫居里的高比活性锡-117m〇7. 根据权利要求1所述的方法，其中在每个关节注射0.01到〈0.1毫居里的高比活性锡_ 117m，以提供兴奋效应治疗。8. 根据权利要求5所述的方法，其中全身注射1到40毫居里的高比活性锡-117m。9. 根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括将高比活性锡-117m与非放射性胶 体锡结合以形成锡-117m包覆的胶体锡，并关节内注射所述包覆的胶体锡。
【专利摘要】可以使用全身或关节内放射性滑膜切除技术治疗免疫性、炎症性和退行性关节炎，包括风湿性关节炎、血友病关节病和骨关节炎，在所述滑膜切除技术中，放射性核素为高比活性的锡-117m。锡-117m可以结合到通常用于关节内放射性滑膜切除术(RSV)的胶体上，或者可以是锡-117m膜联蛋白来用于RSV和全身施用。
【IPC分类】A61K51/08, A61P19/02
【公开号】CN105555319
【申请号】CN201480038623
【发明人】吉尔伯特·R·冈萨雷斯, 奈杰尔·R·史蒂文森
【申请人】R-Nav公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年6月5日
【公告号】CA2914496A1, EP3003400A1, US20160114062, WO2014197681A1