使用乳酸菌的抗体效价提高剂的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及使用乳酸菌的抗体效价提高剂，例如佐剂。
【背景技术】
[0002] 已知对于老年人，如感冒或流感等呼吸器官感染或者如诺如病毒感染等肠胃感染 症可能会导致死亡。此外，近年来，对于孕妇，被指出存在由于风疹感染而导致出生的孩子 出现先天性疾病的危险，不仅是孕妇本人，对于其周围与孕妇共同生活的人们也要求预防 风疹感染。作为对于这些老年人、孕妇、儿童的各种感染症的预防和治疗以及流感和细菌等 的预防和重症化的对策，疫苗的接种是有用的。
[0003] 此外，如学生等年轻人通常免疫机能强，对疫苗的接种等感染症预防的意识较为 薄弱，但已知年轻人也会因精神压力等而导致免疫力下降，变得容易罹患感染症，对于所有 年龄层都要求免疫力的增强。然而，仅仅通过疫苗的接种，存在抗体效价无法充分提高、效 果的持续时间短等情况，不能充分获得其效果，因而对各种疫苗的佐剂进行了研究。
[0004] 疫苗是用于对人或动物进行主动免疫的抗原的总称。有使用经减毒的活的病原体 的活疫苗、使用杀死的病毒或病原细菌的灭活或死菌疫苗、使用这些构成成分的组分疫苗 以及作为细菌产物的毒素灭活而得的类毒素等。此外，疫苗中也存在使用正常细胞中不表 达而仅癌细胞特异性表达的抗原(癌抗原）的癌症治疗中所使用的疫苗。
[0005] 提出有包含对薯蓣科薯蓣属植物的地下茎进行发酵处理而得的水溶性成分中分 子量为1000以上200000以下的组分作为有效成分的感染预防剂(专利文献1)。
[0006] 此外，为了加强免疫力，提出有与免疫原性物质一起经鼻给药的免疫佐剂，该免疫 佐剂包含由短梗霉属(Aureobasidium sp.)微生物的培养物得到的培养组合物作为有效成 分(专利文献2)。
[0007] 另外，提出有每100g食品包含至少IO6个鼠李糖乳杆菌（Lactobaci 11 us rhamn〇SUS)GG株和从天然来源分离的至少0.5g的β-葡聚糖的食品，并且提出也将其用作使 对疫苗的免疫应答增强的佐剂(专利文献3)。
[0008] 此外，有报告称，以70岁以上的健康的老年人为对象，通过从接种流感疫苗的4周 前开始每天口服含酪乳杆菌(LactobaciIIus casei)DN_114001的酸乳酪饮料，与口服作为 无效对照的非发酵乳饮料的情况相比，对疫苗株特异性的抗体效价显著提高(非专利文献 1)〇
[0009] 另外，有报告称，通过口服发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum)CECT5716菌 体，对流感具特异性的IgA上升(非专利文献2)。
[0010] 此外，有报告称，通过口服包含动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis ssp.lactis)(BB_12(R))的菌体和副干酪乳杆菌副干酪乳亚种（L.paracasei ssp.paracasei) (L.casei 431w)的酸乳饮料，对流感具特异性的IgG、IgGl、IgG3上升(非 专利文献3)。
[0011] 此外，有报告称，保加利亚乳杆菌（Lactobacillus delbrueckii SSp.bulgaricuS)0LL1073R-l生成的酸性多糖类和以保加利亚乳杆菌0LL1073R-1作为出发 菌制造的发酵乳具有NK细胞活化作用(专利文献4)。
[0012]现有技术文献 [0013]专利文献
[0014]专利文献1:日本专利特开平04-235921号公报 [0015] 专利文献2:国际公开第2012/014978号 [0016] 专利文献3:日本专利特表2008-529535号公报 [0017]专利文献4:日本专利特许第5177728号公报
[0018] 非专利文献
[0019] 非专利文献I :Boge T，Remigy M，Vaudaine S，Tanguy J，Bourdet_Sicard R，Van der Werf S."A probiotic fermented dairy drink improves antibody response to influenza vaccination in the elderly in two randomised control trials"Vaccine 2009;27:5677-5684.
[0020] 非专利文献2:01ivares M，Diaz_Ropero MP，Sierra S，Lara_Villoslada F， Fonolla JjNavas MjRodriguez JMjXaus J.uOral intake of Lactobacillus fermentum CECT5716enhances the effects of influenza vaccination?Nutrition 2007;23:254-260
[0021 ] 非专利文南犬 3 : Rizzardini et al · "Evaluation of the immune benefits of two probiotic strain Bifdobacterium animalis ssp.Iactisj BB-12 and Lactobacillus paracasei ssp.paracasei,L.casei 431in an influenza vaccination model:a randomized,double-blind,placebo-controled study^Br.J.Nutr.107:876-884.2012.
[0022] 非专利文献4:Minna K.Salminen，Hilpi Rautelinf，Soile Tynkkynen，Tuiia Poussa，Maiia Saxelinf，Ville Valtonen，and Asko Jarvinen.aLactobacillus Bacteremia,Clinical Significance,and Patient Outcome,with Special Focus on Probiotic L.Rhamnosus GG"Clinical Infectious Diseases 2004:38(1January):62-69
[0023] 非专利文南犬5 :Mer ja Rautio ,Hannele Jousimies-SomerjHeikki Kaumaj Ilmo PietarinenjMaija Saxelin，Soile Tynkkynen，and Markku Koskela·"Liver Abscess Due to a Lactobacillus rhamnosus Strain Indistinguishable from L.rhamnosus Strain GG"Clinical Infectious Diseases 1999;28:1159-60
[0024] 发明的概要
[0025]发明所要解决的技术问题
[0026] 虽然像这样进行了各种各样的研究、探讨，但是都还并不能说是安全且简易的佐 剂，不一定具有足够的实用性。
[0027] 专利文献1中记载的发明需要长时间的培养和过滤等工序，其制造方法复杂，对抗 体效价的影响未知。此外，专利文献2中记载的发明在疫苗接种的同时，直接经鼻或口服给 予短梗霉属微生物的培养液，使佐剂容易摄取。另外，专利文献3中记载的发明使用鼠李糖 乳杆菌(Lactobaci Ilus rhamnosus)GG株，通过β-葡聚糖帮助鼠李糖乳杆菌GG株的增殖率 的增大，认为鼠李糖乳杆菌GG株作为疫苗的佐剂有益，但未确认其佐剂效果，也没有提供可 作为发酵乳的出发菌使用的益生菌。另外，对于鼠李糖乳杆菌GG株报告了败血症、肝脓肿的 事例(非专利文献4、非专利文献5)。
[0028]此外，非专利文献1中，显示流感疫苗的佐剂效果的含酪乳杆菌DN-114001的酸乳 酪饮料也在其发酵中另外需要保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌（S t r e p t 〇 c 〇 c c u s thermophilus)。另外，非专利文献2和3,分别显示流感疫苗的佐剂效果的发酵乳杆菌 CECT5716、动物双歧杆菌乳亚种(BB-12(r))和副干酪乳杆菌副干酪乳亚种(L.casei 431(r)) 是否可用作发酵乳等的出发菌并不清楚。
[0029]此外，专利文献4中记载的发明是保加利亚乳杆菌0LL1073R-1生成的酸性多糖类 和以保加利亚乳杆菌0LL1073R-1作为出发菌制造的发酵乳，但在其中探讨的效果是NK细胞 的活化，对抗体效价未知。
[0030] 虽然如上所述提出有各种各样的佐剂，但依然还没有安全且可简单地制造，各年 龄层都能轻松摄取，通过增强基于疫苗接种的抗体效价的上升而持续期效果的佐剂。
[0031] 因此，本发明的课题在于作为持续基于疫苗等的接种的效果的抗体效价提高剂、 例如佐剂，提供安全且简单的具经济性的各年龄层都能轻松摄取抗体效价提高剂、例如佐 剂及其制造方法。
[0032 ]解决技术问题所采用的技术方案
[0033] 本发明人为了解决上述课题而反复认真研究，在该过程中发现了可用作发酵乳的 出发菌的保加利亚乳杆菌0LL1073R-1具有抗体效价提高效果、例如佐剂效果，进一步进行 研究而完成了本发明。
[0034] SP，本发明涉及以下内容。
[0035] [1]
[0036]包含保加利亚乳杆菌0LL1073R-1和/或其培养物的抗体效价提高剂。
[0037] [2]
[0038] 如[1]所述的抗体效价提高剂，其中，该抗体效价提高剂是佐剂。
[0039] [3]
[0040]如[2]所述的抗体效价提高剂，其中，该抗体效价提高剂是疫苗用佐剂。
[0041] [4]
[0042] 如[3]所述的抗体效价提高剂，其中，该抗体效价提高剂是感染症疫苗用佐剂。
[0043] [5]
[0044] 如[4]所述的抗体效价提高剂，其中，感染症是流感。
[0045] [6]
[0046]如[1]~[5]中的任一项所述的抗体效价提高剂，其中，培养物是对保加利亚乳杆 菌0LL1073R-1和嗜热链球菌进行培养而得的组合物。
[0047] [7]
[0048] 如[1]~[6]中的任一项所述的抗体效价提高剂，其中，1个包装中的含保加利亚乳 杆菌0LL1073R-1的乳酸菌为9X10 7~1012cfu。
[0049] [8]
[0050] 如[1 ]~[7]中的任一项所述的抗体效价提高剂，其中，每1个包装中平均包含10~ 1000 g或10~1000ml。
[0051] [9]
[0052] 对[1]~[8]中的任一项所述的抗