防治非组胺依赖的慢性痒的药物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及非组胺依赖的慢性痒治疗药物，具体设及一种W膜凝乳蛋白酶为作用 祀点的非组胺依赖慢性痒的治疗药物。
【背景技术】
[0002] 痒是一种引起抓晓反射的不愉快感觉。从进化角度看，痒觉和痛觉一样，构成了个 体生存所必需的第一道预警防线。急性痒在生理上具有自我保护作用，防止有害成分与身 体进一步接触。慢性痊痒存在于多种系统性疾病中，持续时间较长，常严重影响患者生活质 量，且晓抓过度会导致皮肤破损、感染及坏死等严重并发症，目前尚未有较理想的防治方 法。来自美国加州大学、哈佛大学和斯坦福大学的联合调查结果表明：从1999年到2009年， 美国W痊痒病症就诊的病人平均每年为700万人次，该数据只包括无法忍受严重痊痒折磨 而就诊的病人，实际生活中的痊痒症患者远高于运一统计。慢性痊痒在老年人群中发病率 较高，常因慢性痊痒而导致生活质量下降。我国老年人口数量逐步增长，65岁及W上人口比 例从1982年的4.9%增加到2012年的9.4%。目前痊痒尤其是慢性痊痒作为一种病症已经引 起了越来越多研究者的关注。尽管对痒的研究已经持续了十几年，但是慢性痊痒特别是非 组胺依赖的慢性痊痒尚任缺乏有效的临床治疗药物。
[0003] 目前了解最清楚的是组胺介导的痒信号，组胺主要是由肥大细胞分泌，然后通过 激活邻近的感觉神经末梢上组胺受体而产生痒觉。在人的皮肤中组胺受体介导的痒觉几乎 都可W被Hl组胺受体的括抗剂阻断。然而，运种括抗剂对=分之二的痊痒症无效，如干皮 痒、特应性皮炎、牛皮癖、肾和肝疾病、药物治疗、有毒植物和机械刺激等引起的痊痒。
[0004] 皮肤干燥、表皮增生是许多痒觉相关性皮肤病的共同特征，如干皮痒、湿疹、特应 性皮炎等。目前研究主要集中在表皮层的角质细胞，角质细胞是表皮层中最主要也是最重 要的细胞，为皮肤抵御环境中的伤害性刺激提供了有效的屏障，并参与皮肤感受和传递外 界信号的变化(如：热、冷、痛、痒、接触等）。角质细胞的破坏与病理改变可对感觉神经系统 产生不同程度的影响。研究表明在小鼠角质细胞中过表达离子通道TRPV3(Transient receptor potential vanilloid V3)会导致过敏和痒的皮肤炎症;在小鼠角质细胞中过表 达一种角质层蛋白酶也能引起慢性痊痒炎症。
[0005] 虽然目前大家都关注角质层在慢性痒中的作用，但是还没有发现能够有效治疗慢 性痒尤其是非组胺W来的慢性痒的药物。
【发明内容】
[0006] 发明目的：本发明的目的是为了解决现有非组胺依赖的慢性痒治疗药物的不足， 通过大量分子机制研究筛选，结果表明膜凝乳蛋白酶对于非组胺依赖的慢性痒的发生具有 重要作用，通过抑制膜凝乳蛋白酶活性可达到防治非组胺依赖的慢性痒的目的，在此基础 上本发明提供一种针对非组胺依赖慢性痒的有效治疗药物。
[0007] 技术方案:为了实现W上目的，本发明采取的技术方案为：
[0008] -种防治非组胺依赖的慢性痒的药物，它为系膜凝乳蛋白酶抑制剂。
[0009] 作为优选方案，W上所述的防治非组胺依赖的慢性痒的药物，它是由 化5〇11〇31:日1:;[]14(抑糜酶素4)、化5〇]1〇31日1:;[]18(抑糜酶素8)和化5〇]1〇31日1:;[]1〔（抑糜酶素〇组成 的混合小肤。
[0010]作为优选方案，从上所述的防治非组胺依赖的慢性痒的药物，ChymostatinA(抑糜 酶素 A)、Chymos1:atinB(抑糜酶素 B)和Chymos1:atinC(抑糜酶素 C)的物质的量比例为1:1: 1。 [0011 ] QiymostatinA(抑糜酶素 A)、化ymostatinB(抑糜酶素 B)和QiymostatinC(抑糜酶 素 C)组成的混合小肤在制备防治非组胺依赖的慢性痒制剂中的应用。
[0012] -种防治非组胺依赖的慢性痒的药物制剂，它由化ymostatinA(抑糜酶素 A)、 ChymostatinB (抑糜酶素 B)和化ymostatinC(抑糜酶素 C)组成的混合小肤和助剂制成的膏 剂或水剂或者含有化ymostatinA(抑糜酶素 A)、ChymostatinB (抑糜酶素 B WRQiymostatinC (抑糜酶素 C)组成的复方制剂。
[OOU] 本发明所述的ChymoStatinA(抑糜酶素 A)、ChymoStatinB (抑糜酶素 B)和 Chymos1:atinC(抑糜酶素 C)的结构式如图1:
[0014] 有益效果:本发明和现有技术相比具有W下优点：
[0015] 本发明通过皮肤干燥引起的非组胺依赖的慢性痒动物模型(AEW模型），研究角质 层膜凝乳蛋白酶抑制剂对小鼠痒觉的抑制作用，实验结果表明AEW模型实施7天后，能够引 起小鼠明显的抓晓反应，而采用角质层膜凝乳蛋白酶抑制剂能够显著抑制小鼠的抓晓反 应。本发明在此基础之上，通过大量实验筛选出由ChymostatinA(抑糜酶素 A)、 化ymostatinB (抑糜酶素 B)和化ymostatinC(抑糜酶素 C)组成的混合小肤作为膜凝乳蛋白 酶抑制剂，用于防治组胺依赖的慢性痒。本发明提供的膜凝乳蛋白酶抑制剂可制备成高效、 低毒的防治非组胺依赖的慢性痒治疗药物，具有重要的经济价值，值得推广和应用。
【附图说明】
[0016] 图1为抑糜酶素 A、抑糜酶素 B和抑糜酶素 C的结构示意图。
【具体实施方式】
[0017] 根据下述实施例，可W更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实 施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限 制权利要求书中所详细描述的本发明。
[001引实施例药效试验
[0019] 1、造模方法
[0020] 皮肤干燥、表皮增生是许多痒觉相关皮肤病的共同特征，如湿疹、特应性皮炎等。 本发明为研究运种皮肤的变化在慢性痊痒形成中的作用，使用丙酬-乙酸-水(Acetone-Ether-Water, AEW)模型在小鼠上模拟运些特征。用丙酬和乙酸去除角质层上的脂质并破坏 皮肤屏障，并用水对角质细胞形成一种低渗环境。AEW处理能够引起皮肤干燥和严重的痒 觉。使用AEW连续处理小鼠背部皮肤，早晚各一次，记录并分析行为学实验结果。
[0021 ] 2、非组胺依赖慢性痒防治方案
[0022]防治药物:膜凝乳蛋白酶的抑制剂(物质的量比为1:1:1的化ymostatinA(抑糜酶 素 A)、化ymostatinB(抑糜酶素 B)和化ymos化tinC(抑糜酶素 C)组成的混合小肤）；膜凝乳蛋 白酶的抑制剂与地塞米松组合使用。
[0023] 膜凝乳蛋白酶的抑制剂剂量:IOM M。
[0024] 膜凝乳蛋白酶的抑制剂剂型:乳膏剂和水剂。
[0025] 膜凝乳蛋白酶的抑制剂与地塞米松联合用药（膜凝乳蛋白酶的抑制剂剂量： 5 M M;地塞米松剂量，参照说明书半剂量使用）。
[0026] 膜凝乳蛋白酶的抑制剂与地塞米松联合用药剂型:乳膏剂。
[0027] 3、给药方法
[002引AEW制备小鼠干皮引起的慢性痒模型分成4组(每组10只小鼠），第1组为膜凝乳蛋 白酶的抑制剂乳膏剂组;第2组为膜凝乳蛋白酶的抑制剂水剂组;第3组为膜凝乳蛋白酶的 抑制剂与地塞米松联合用药组;第4组为模型组。
[0029] AEW制备小鼠干皮引起的慢性痒模型是早晚各一次，给药时间是在两次造模之间， 利用医用棉涂在皮肤表层。
[0030] 4、实验结果
[0031] 4.1模拟一种非组胺依赖的慢性痒模型-皮肤干燥小鼠模型，运种模型实施7天后， 小鼠抓晓反应达到高峰值，每小时抓晓次数255 ± 62，造模成功。
[0032] 4.2膜凝乳蛋白酶的抑制剂水剂组，造模同时给药，药物浓度为10 4 M，7天后小鼠 的抓晓次数131±27次，痒觉反应显著下降。
[003引4.3膜凝乳蛋白酶的抑制剂乳膏剂组，造模同时给药，药物浓度为10 M ]^[，.7天后小 鼠的抓晓次数119 ± 23次，痒觉反应显著下降。
[0034] 4.4膜凝乳蛋白酶的抑制剂与地塞米松联合用药组，造模同时给药，膜凝乳蛋白酶 的抑制剂浓度为钟M，地塞米松浓度参照说明书减半0.5%，7天后小鼠的抓晓次数162 ± 28次，痒觉反应有下降。
[0035] W上实验结果表明，本发明提供的由OiymostatinA(抑糜酶素 A) XhymostatinB (抑糜酶素 B)和化ymostatinC(抑糜酶素 C)组成的混合小肤具有很好的防治组胺依赖的慢 性痒的功效，并且治疗药物是小肤的混合物，安全性好，副作用低。
[0036] W上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的 人了解本
【发明内容】
并加 W实施，并不能W此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实 质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种防治非组胺依赖的慢性痒的药物，其特征在于，它为系胰凝乳蛋白酶抑制剂。2. 根据权利要求1所述的防治非组胺依赖的慢性痒的药物，其特征在于，它由抑糜酶素 A、抑糜酶素 B和抑糜酶素 C组成的混合小肽。3. 根据权利要求2所述的防治非组胺依赖的慢性痒的药物，其特征在于，抑糜酶素 A、抑 糜酶素 B和抑糜酶素 C的物质的量比例为1:1:1。4. 抑糜酶素 A、抑糜酶素 B和抑糜酶素 C组成的混合小肽在制备防治非组胺依赖的慢性 痒制剂中的应用。5. 防治非组胺依赖的慢性痒的药物制剂，其特征在于，它由抑糜酶素 A、抑糜酶素 B和抑 糜酶素 C组成的混合小肽和助剂制成的膏剂、水剂以及含有抑糜酶素 A、抑糜酶素 B和抑糜酶 素 C组成的复方制剂。
【专利摘要】本发明公开了一种防治非组胺依赖的慢性痒的药物，本发明通过皮肤干燥引起的非组胺依赖的慢性痒动物模型，研究角质层胰凝乳蛋白酶抑制剂对小鼠痒觉的抑制作用，实验结果表明慢性痒动物模型实施7天后，能够引起小鼠明显的抓挠反应，而采用胰凝乳蛋白酶抑制剂能够显著抑制小鼠的抓挠反应。并且通过大量实验筛选出由ChymostatinA(抑糜酶素A)、ChymostatinB(抑糜酶素B)和ChymostatinC(抑糜酶素C)组成的混合小肽作为胰凝乳蛋白酶抑制剂，用于防治非组胺依赖的慢性痒，实验结果表明具有很好的防治非组胺依赖的慢性痒功效，安全性好，副作用小，值得推广和应用。
【IPC分类】A61P17/04, A61K38/06
【公开号】CN105597077
【申请号】CN201610023681
【发明人】于光
【申请人】南京中医药大学
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2016年1月14日