匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘 干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得。
[0038] 实施例5:治疗舒张性心功能不全的药物的制备
[0039] 处方组成： 组分 用量 美托洛尔脂质体 IOg 氢氯噻嗪 20g 螺内酯 IOg 磷酸钙 120g 聚乙烯吡咯烷酮 Sg
[0040] 羧甲基纤维素钙 16g 蔗糖硬脂酸酯 5g 十-·烷基硫酸納 IOg 微粉硅胶 6g 阿斯巴甜 8g
[0041 ] 制备工艺：
[0042] 1)取处方量的实施例1制备的美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯，以及各种辅料 备用;2)将美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、 蔗糖硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、阿斯巴甜混合均匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒 后烘干，20目筛整粒，加入微粉硅胶，混匀，控制片剂重量，压片即得。
[0043] 对比例1:治疗舒张性心功能不全的药物的制备 处方组成:： 组分 用量 美托洛尔原料细粉 IOg 氢氯噻嗪 20g 螺内酯 IOg 玉米淀粉 10:0g
[0044] 聚乙烯吡咯烷酮 IOg 羧甲基纤维素钙 20g 鹿糖硬脂酸酯 4.g 十二烷基硫酸钠 6g 硬脂酸镁 5_g 甜菊苷 _
[0045] 制备工艺：
[0046] 1)取处方量的实施例1制备的美托洛尔原料细粉、氢氯噻嗪、螺内酯，以及各种辅 料备用；2)将美托洛尔原料细粉、氢氯噻嗪、螺内酯、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤 维素钙、蔗糖硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、甜菊苷混合均匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛 制粒后烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得。对比例2治疗舒张 性心功能不全的药物的制备 处方组成; 组分 用量 美托洛尔脂质体 Mg 氢氯噻嗪 20g 螺内酯 IOg 玉米淀粉 100g
[0047] 聚乙烯吡咯烷酮 〇Ug 蔗糖硬脂酸酯 4g 十二烷基硫酸钠 6g 硬脂酸镁 Sg 甜菊苷 Sg
[0048] 制备工艺：
[0049] 1)取处方量的实施例1制备的美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯，以及各种辅料 备用;2)将美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖硬脂酸酯、 十二烷基硫酸钠、甜菊苷混合均匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整 粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得。
[0050]对比例3:治疗舒张性心功能不全的药物的制备 处方组成： 组分 用量 美托洛尔脂质体 IOg
[0051 ] 氢氯噻嗪 20g 螺内酯 IOg 玉米淀粉 mog 聚乙烯吡咯烷酮 IOg 羧甲基纤维素钙 20g
[0052] 十二烷基硫酸钠 IOg 硬脂酸镁 5g 甜菊苷 Sg
[0053] 制备工艺：
[0054] 1)取处方量的实施例1制备的美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯，以及各种辅料 备用；2)将美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素 钙、十二烷基硫酸钠、甜菊苷混合均匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛 整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得。
[0055] 对比例4:治疗舒张性心功能不全的药物的制备 处方组成;； 组分 用量 美托洛尔脂质体 IOg 螵内酯 3〇g 玉米淀粉 IMg 聚乙烯吡咯烷酮 IOg
[0056] 羧甲基纤维素钙 20g 蔗糖硬脂酸酯 4g 十一-烷基硫酸纳 6:g 硬脂酸镁 5g 甜菊苷 5g
[0057] 制备工艺：
[0058] 1)取处方量的实施例1制备的美托洛尔脂质体、螺内酯，以及各种辅料备用；2)将 美托洛尔脂质体、螺内酯、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、蔗糖硬脂酸酯、十 二烷基硫酸钠、甜菊苷混合均匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒， 加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得。
[0059] 对比例5:治疗舒张性心功能不全的药物的制备 处方组成： 组分 用量 美托洛尔脂质体 IOg 氢氯噻嗪 30g 玉米淀粉 100g 聚乙烯吡咯烷酮 IOg
[0060] 羧甲基纤维素钙 20g 蔗糖硬脂酸酯 4g 十二烷基硫酸钠 6g 硬脂酸镁 Sg 甜菊苷 5:g
[0061] 制备工艺：
[0062] 1)取处方量的实施例1制备的美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪，以及各种辅料备用；2) 将美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、蔗糖硬脂酸 酯、十二烷基硫酸钠、甜菊苷混合均匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛 整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得。
[0063]实施例6累计释放度试验
[0064] 将本发明实施例3-5和对比例1-3制备的片剂测定累计释放度，取样品，按照溶出 度测定法（中国药典2010版二部附录XC第二法)测定，以900ml水为溶出介质，转速为每分钟 100转，依法操作，于2、4、8、12、24小时取样，用0.45μπι滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液； 照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA)，在274nm的波长处分别测定吸 光度;另取酒石酸美托洛尔对照品约25.Omg，精密称定，置250mL量瓶中，加水溶解并稀释至 刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的释放度。
[0065] 表1:本发明片剂的累积释放度测定结果
[0068]由表1的实验结果可以得出，本发明的片剂在体外持续释放，并且能够完全释放， 累计溶出度高;而对比例1释放速度过快，不能实现持续释放，并且对比例1-3累计释放度较 低。这说明本发明选择聚乙烯比咯烷酮和羧甲基纤维素钙作为崩解剂，蔗糖硬脂酸酯和十 二烷基硫酸钠作为表面活性剂，对所得产品的性质至关重要。
[0069 ]实施例7本发明药物对左心室舒张机能的影响
[0070]饲育Wi star系雄性大鼠 1星期之后，随机分为4组(空白对照组、实施例3组、对比例 4组、对比例5组），实施例3组、对比例1组、对比例2组、对比例3组腹腔注射盐酸阿霉素 2mg/ kg，每周1次，共6周，正常对照组注射同剂量的生理盐水;第5周开始，实施例3组、对比例4-5 组按l〇mg/kg体重每天给予实施例3以及对比例4-5的片剂（用去离子水溶解），连续灌胃给 药21天，正常对照组给予等体积去离子水。20%乌拉坦l.lg/kg腹腔注射麻醉，手术剥离气 管并插管，同时游离出右侧总动脉，经其插入自制的心室插管(直径1mm，充满1%肝素），再 继续插入，使其通过左侧动脉瓣进入左心室，描记室内压曲线，自动分析处理左室舒张末压 (LVEDP)，心室内压最大下降速度(_dp/dtmax)和实测心肌最大收缩速度(Vpm)等数据。
[0071 ]表1本发明药物对左心室舒张机能的影响
[0073]表1的数据表明，本发明药物能够明显增加左室舒张末压(LVEDP)，心室内压最大 下降速度(_dp/dtmax)和实测心肌最大收缩速度(Vpm);而仅采用两种活性成分的对比例4和 对比例5效果就会下降。
【主权项】
1. 一种治疗舒张性心功能不全的药物，含有美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯、填充 剂、崩解剂和表面活性剂，所述美托洛尔脂质体由美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰 磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘组成。2. 根据权利要求1所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物，所述美托洛尔脂质体中 美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘的 重量比为 5:8-10:2-3:6-8:0 · 5-2:1-3。3. 根据权利要求1所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物，其中崩解剂为聚乙烯吡 咯烷酮和羧甲基纤维素钙，表面活性剂为蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。4. 根据权利要求1所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物，其中各组分的重量配比 为，美托洛尔脂质体1-3份、氢氯噻嗪1-3份、螺内酯1-3份、填充剂5-12份、崩解剂2-5份和表 面活性剂0.5-1.5份。5. 根据权利要求1所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物，其中崩解剂为聚乙烯吡 咯烷酮和羧甲基纤维素钙，二者的重量比为1:2。6. 权利要求1所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物，还含有润滑剂、矫味剂。7. 权利要求1所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物，含有美托洛尔脂质体1份、氢 氯噻嗪2份、螺内酯1份、填充剂10份、崩解剂3份和表面活性剂1份。8. 权利要求1所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物，崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮和 羧甲基纤维素钙，二者的重量比为1:2;表面活性剂为蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠，二 者的重量比为2:3。9. 权利要求1所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物，其中所述美托洛尔脂质体中 美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘的 重量比为 5:10:2:8:0.5:2。10. 权利要求1所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物，含有美托洛尔脂质体1份、氢 氯噻嗪2份、螺内酯1份、填充剂10份、崩解剂3份、表面活性剂1份、润滑剂0.5份、矫味剂0.5 份;所述美托洛尔脂质体由美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二 醇、没食子酸丙酯和司盘组成，美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚 乙二醇、没食子酸丙酯和司盘的重量比为5:10:2:8:0.5:2;崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧 甲基纤维素钙，二者的重量比为1:2;表面活性剂为蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠，二者 的重量比为2:3;润滑剂为硬脂酸镁，矫味剂为甜菊苷。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗舒张性心功能不全的药物及其制备方法，含有美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯、填充剂、崩解剂和表面活性剂，所述美托洛尔脂质体由美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘组成。本发明所述的药物具有累计溶出度高、缓慢持续释放，生物利用度高，稳定性好，治疗舒张性心功能不全效果显著，并且制备工艺简单，适合工业化生产等优点。
【IPC分类】A61P9/00, A61K31/549, A61K31/138, A61K31/585, A61K9/127, A61K9/20
【公开号】CN105687149
【申请号】CN201610140735
【发明人】董春红, 刘麒, 赵琳
【申请人】青岛市中心医院
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2016年3月11日