一种含维生素c钠的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了含维生素C钠的药物组合物及其制备方法，该药物组合物含以下重量份的组分：维生素C钠75?95份、氯化钾5～10份、药剂学上可以接受的辅料0?10份。本发明克服了已有维生素C酸性较大、易氧化等缺点，解决了临床上维生素C、氯化钾合用产生的氯化钾加速维生素C氧化等问题，使产品稳定性更好，疗效更确切，适用于临床缺少维生素C、钾元素的患者，可用于治疗坏血病、传染性疾病、紫癜等兼有肌肉无力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍等疾病，也可用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等重大疑难病症防治和辅助治疗。
【专利说明】
一种含维生素 C钠的药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种含维生素 C钠的药物 组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 维生素 C是临床基本常用药物，广泛应用于多种疾病预防和治疗上，由于维生素 C 水溶液pH值接近2左右，因此，酸性较大，口服使用对口腔、咽喉食道以及胃粘膜刺激较大， 不宜长期服用，也不适合与酸性药物同时服用，在使用上受到一定限制。而维生素 C钠是维 生素 C的钠盐，水溶液pH值接近中性，它的作用与维生素 C相同，但由于是钠盐，所以性能更 稳定，同时不再有维生素 C的强酸性，可以长期与多种药物同时服用，更优于维生素 C。维生 素 C钠属于国内外广泛使用的维生素 C强化剂，已逐步替代维生素 C使用。
[0003] 钾是人体内不可缺少的常量元素，正常成年人体内约含钾150克，分布在细胞外和 细胞内，以维持神经，肌肉的正常功能，人体一旦缺钾，正常的运动就会受到影响。氯化钾是 临床常用补钾药物，具有维持碳水化合物、蛋白质代谢、维持细胞内的正常渗透压、维持神 经肌肉的应激性和正常功能、维持心肌功能、维持细胞内外酸碱平衡和离子平衡、降低血压 等作用，用于预防及治疗各种原因引起的低钾血症，如：进食不足、呕吐、严重腹泻、应用排 钾性利尿药、低钾性家族周期性麻痹、长期应用糖皮质激素和补充高渗葡萄糖后引起的低 钾血症等。
[0004] 目前，临床上有用维生素 C、氯化钾合用以维持人体基本生理功能，不同类型药物 联合用药，药物及药剂辅料之间相互作用容易出现制剂不稳定，甚至产生不良反应、毒副作 用，影响人体健康，为避免出现上述问题，本发明直接将维生素 C、氯化钾制成制剂，经临床 试用，制剂安全有效，目前，尚未见有相关文献报道。
【发明内容】
[0005] 本发明提供一种含维生素 C钠、氯化钾的药物组合物及其制备方法，解决了临床上 维生素 C、氯化钾合用产生的氯化钾加速维生素 C氧化的问题，药品质量稳定，适用于临床缺 少维生素 C、钾元素的患者，可用于治疗坏血病、传染性疾病、紫癜等兼有肌肉无力、瘫痪、心 律失常或肾功能障碍等疾病，也可用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、自身免疫性 疾病等重大疑难病症防治和辅助治疗。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
[0007] -种含维生素 C钠的药物组合物，含以下重量份的组分:维生素 C钠75-95份、氯化 钾5~10份、药剂学上可以接受的辅料0-10份。
[0008] 以上所述的含维生素 C钠的药物组合物，优选含以下重量份的组分:维生素 C钠85 份、氯化钾8份。
[0009] 以上所述的含维生素 C钠的药物组合物，可按常规的制剂学方法，加适当的药剂学 上可以接受的辅料制成各种制剂，如:胶囊剂、片剂、泡腾片、颗粒剂、口服液等。所述药物组 合物的剂型优选为注射剂，所述注射剂可为注射液、无菌粉针或冻干粉针。
[0010] 以上所述的含维生素 C钠的药物组合物，所述药剂学上可以接受的辅料优选为乙 二胺四乙酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或甘露醇中的一种或两种。
[0011] -种以上所述含维生素 C钠无菌粉针的制备方法，包括如下步骤：
[0012] S1.称取维生素 C钠75-95份、氯化钾5~10份、药剂学上可以接受的辅料0-10份；
[0013] S2.将称量好的维生素 C钠、氯化钾、药剂学上可以接受的辅料加入注射用水中，搅 拌使其溶解，得混合溶液，所述药剂学上可以接受的辅料优选为乙二胺四乙酸钠、亚硫酸 钠、亚硫酸氢钠或甘露醇中的一种或两种；
[0014] S3.混合溶液经微滤，再经超滤滤除杂质、细菌和热源，得药液；
[0015] S4.药液在无菌条件下，低温喷雾干燥，得无菌粉末。
[0016] 以上所述含维生素 C钠无菌粉针的制备方法，所述微滤步骤所用滤膜的孔径优选 为0 · 22um，所述超滤步骤所用滤膜的孔径优选为0 · Olum。
[0017] 以上所述的含维生素 C钠的药物组合物的制备方法，所述药剂学上可以接受的辅 料为乙二胺四乙酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或甘露醇中的一种或两种。
[0018] 以上所述含维生素 C钠的药物组合物，所述药物组合物用于治疗坏血病、传染性疾 病、紫癜兼有肌肉无力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍等疾病，或用于恶性肿瘤、心脑血管疾 病、感染性疾病、自身免疫性等疾病的防治和辅助治疗。
[0019] 本发明的有益效果是：
[0020] (1)本发明克服了已有维生素 C酸性较大、易氧化等缺点，解决了临床上维生素 C、 氯化钾合用产生的氯化钾加速维生素 C氧化的问题，使产品稳定性更好，疗效更确切，适用 于临床缺少维生素 C、钾元素的患者，可用于治疗坏血病、传染性疾病、紫癜等兼有肌肉无 力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍等疾病，也可用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、 自身免疫性疾病等重大疑难病症防治和辅助治疗。
[0021] (2)由于本发明维生素 C钠、氯化钾的合用，稳定性好，在注射剂制备过程中可不添 加抗氧化剂等药用辅料，减少潜在用药危险，针对严重缺乏或大量消耗类型疾病，可大剂量 使用，避免口服氯化钾产生恶心、呕吐等胃肠道副作用，具有良好的治疗作用。
[0022] (3)本发明制成粉针，其工艺特点在于药品的抗氧化能力增强，稳定性好，更安全。
[0023] (4)本发明采用超滤法除杂质、细菌和热源，克服了传统注射剂除热原的活性炭吸 附的方法，操作简便、可靠。
【具体实施方式】
[0024] 虽然本说明书通过特别指出并清楚要求保护本发明的权利要求书作出结论，但应 该相信下列说明将更好地理解本发明。
[0025] 如本文所用，单词"优选的"及变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本 发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一 个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范 畴排除其它的实施方案。
[0026] -、含维生素 C钠的药物组合物片剂的制备方法 [0027] 实施例1
[0028] 含维生素 C钠的药物组合物片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0029] S1:按照以下重量称取组分:维生素 C钠75份、氯化钾5份、淀粉1份、蔗糖1份、麦芽 糊精0.5份；
[0030] S2:分别将维生素 C钠、氯化钾、淀粉、蔗糖、麦芽糊精粉碎成细粉，过80目筛；
[0031 ] S3:将过筛后的细粉混匀，制粒，干燥，整粒，压片，即得。
[0032] 实施例2
[0033]含维生素 C钠的药物组合物片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0034] S1:按照以下重量称取组分:维生素 C钠95份、氯化钾10份、淀粉1.5份、蔗糖2份、麦 芽糊精1份；
[0035] S2:分别将维生素 C钠、氯化钾、淀粉、蔗糖、麦芽糊精粉碎成细粉，过80目筛；
[0036] S3:将过筛后的细粉混匀，制粒，干燥，整粒，压片，即得。
[0037] 二、含维生素 C钠无菌粉针的制备方法
[0038] 实施例3
[0039] 含维生素 C钠无菌粉针的制备方法，包括如下步骤：
[0040] S1.称取维生素 C钠85份、氯化钾8份；
[0041] S2.将称量好的维生素 C钠、氯化钾加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液； [0042] S3 ·混合溶液用孔径为0 · 22um的微孔滤膜滤过，再经0 · Olum超滤膜滤除杂质、细菌 和热源，得药液；
[0043] S4.药液在无菌条件下，于50°C低温喷雾干燥，得无菌粉末，并在无菌条件下定量 分装至西林瓶中，压塞乳盖包装，即得。
[0044]取制备得到的实施例3样品lg，室温加水10ml使溶解，样品溶液澄清，无颗粒物，测 定pH值为6.8。
[0045] 加速试验：取实施例3样品，置温度:40 °C ± 2 °C、相对湿度:75 % ± 5 %加速试验箱 中放置6个月，于第0、30、60、90和180天分别取样检查，结果表明：实施例3样品180天内，澄 明度、pH值、颜色及含量无明显变化。
[0046] 实施例4
[0047] 含维生素 C钠无菌粉针的制备方法，包括如下步骤：
[0048] S1.称取维生素 C钠75份、氯化钾5份；
[0049] S2.将称量好的维生素 C钠、氯化钾加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；
[0050] S3 ·混合溶液用孔径为0 · 30um的微孔滤膜滤过，再经0 · 02um超滤膜滤除杂质、细菌 和热源，得药液；
[0051] S4.药液在无菌条件下，于60°C低温喷雾干燥，得无菌粉末，并在无菌条件下定量 分装至西林瓶中，压塞乳盖包装，即得。
[0052]取制备得到的实施例4样品lg，室温加水10ml使溶解，样品溶液澄清，无颗粒物，测 定pH值为6.8。
[0053] 加速试验：取实施例4样品，置温度:40 °C ± 2 °C、相对湿度:75 % ± 5 %加速试验箱 中放置6个月，于第0、30、60、90和180天分别取样检查，结果表明：实施例4样品180天内，澄 明度、pH值、颜色及含量无明显变化。
[0054] 实施例5
[0055]含维生素 C钠无菌粉针的制备方法，包括如下步骤：
[0056] S1.称取维生素 C钠95份、氯化钾10份、乙二胺四乙酸钠0.01份；
[0057] S2.将称量好的维生素 C钠、氯化钾、乙二胺四乙酸钠加入注射用水中，搅拌使其溶 解，得混合溶液;
[0058] S3 ·混合溶液用孔径为0 · 45um的微孔滤膜滤过，再经0 · 02um超滤膜滤除杂质、细菌 和热源，得药液；
[0059] S4.药液在无菌条件下，于70°C低温喷雾干燥，得无菌粉末，并在无菌条件下定量 分装至西林瓶中，压塞乳盖包装，即得。
[0060]取制备得到的实施例5样品lg，室温加水10ml使溶解，样品溶液澄清，无颗粒物，测 定pH值为6.9。
[00611 加速试验：取实施例5样品，置温度:40 °C ± 2 °C、相对湿度:75 % ± 5 %加速试验箱 中放置6个月，于第0、30、60、90和180天分别取样检查，结果表明：实施例5样品180天内，澄 明度、pH值、颜色及含量无明显变化。
[0062] 实施例6
[0063] 含维生素 C钠无菌粉针的制备方法，包括如下步骤：
[0064] S1.称取维生素 C钠75份、氯化钾10份、亚硫酸钠0.01份、甘露醇0.005份；
[0065] S2.将称量好的维生素 C钠、氯化钾、亚硫酸钠、甘露醇加入注射用水中，搅拌使其 溶解，得混合溶液；
[0066] S3 ·混合溶液用孔径为0 · 22um的微孔滤膜滤过，再经0 · Olum超滤膜滤除杂质、细菌 和热源，得药液；
[0067] S4.药液在无菌条件下，于65°C低温喷雾干燥，得无菌粉末，并在无菌条件下定量 分装至西林瓶中，压塞乳盖包装，即得。
[0068] 取制备得到的实施例6样品lg，室温加水10ml使溶解，样品溶液澄清，无颗粒物，测 定pH值为6.9。
[0069] 加速试验：取实施例6样品，置温度:40 °C ± 2 °C、相对湿度:75 % ± 5 %加速试验箱 中放置6个月，于第0、30、60、90和180天分别取样检查，结果表明：实施例6样品180天内，澄 明度、pH值、颜色及含量无明显变化。
[0070] 实施例7
[0071] 含维生素 C钠无菌粉针的制备方法，包括如下步骤：
[0072] S1.称取维生素 C钠95份、氯化钾5份、亚硫酸氢钠0.005份、甘露醇0.008份；
[0073] S2.将称量好的维生素 C钠、氯化钾、亚硫酸钠、甘露醇加入注射用水中，搅拌使其 溶解，得混合溶液；
[0074] S3 ·混合溶液用孔径为0 · 22um的微孔滤膜滤过，再经0 · Olum超滤膜滤除杂质、细菌 和热源，得药液；
[0075] S4.药液在无菌条件下，于55°C低温喷雾干燥，得无菌粉末，并在无菌条件下定量 分装至西林瓶中，压塞乳盖包装，即得。
[0076] 取制备得到的实施例7样品lg，室温加水10ml使溶解，样品溶液澄清，无颗粒物，测 定pH值为6.8。
[0077] 加速试验：取实施例7样品，置温度:40 °C ± 2 °C、相对湿度:75 % ± 5 %加速试验箱 中放置6个月，于第0、30、60、90和180天分别取样检查，结果表明：实施例7样品180天内，澄 明度、pH值、颜色及含量无明显变化。
[0078]三、含维生素 C钠的药物组合物片剂毒理试验
[0079] 1.试验目的:检验产品是否具有毒性。
[0080] 2.试验材料：
[00811样品:实施例1产品，内容物为白色粉末，摄入量为2.70g/60kg.bw.日。
[0082] 实验动物:SPF级昆明种小鼠、Wistar大鼠。
[0083] 实验动物饲养环境:温度20~25°C，相对湿度40~70%。
[0084] 3.试验方法：
[0085] 通过小鼠经口急性毒性试验(取实施例1产品，以20 · Og/kg · BW X 2的剂量经口二次 染毒，灌胃量为〇 . 20ml/10g. BW X 2)、大鼠经口急性毒性试验（取实施例1产品，以20.0g/ kg. BW X 2的剂量经口二次染毒，灌胃量为0.20ml/100g. BW X 2)、Ames试验(试验设0.2、0.5、 1.0、2.5、5. Omg/皿5个剂量，同时设空白对照、溶剂对照和阳性对照）、小鼠骨髓嗜多染红细 胞微核试验(采用间隔24h两次经口灌胃法进行试验，以40mg/kg. BW剂量的环磷酰胺为阳性 对照，以蒸馏水为阴性对照，试验组3个剂量分别为:2.50、5.00、10.00g/kg. BW的受试液给 小鼠灌胃）、小鼠睾丸染色体畸变试验（以2.0mg/kg. BW剂量的丝裂霉素为阳性对照，以蒸馏 水为阴性对照，试验组3个剂量分别为:2.50、5.00、10.00g/kg.BW的受试液给小鼠灌胃）、30 天喂养试验(取实施例1产品，根据人体日摄入量为2.70g/60kg.BW，设计三个剂量：1.13g/ kg · BW、2 · 25g/kg · BW、4 · 50g/kg · BW，分别取受试物169 · 50g、337 · 50g、675 · 00g 加基础饲料至 15kg，制成块料喂养30天，以基础饲料喂养阴性对照组)来进行毒理学试验的评定。
[0086] 4.试验结果：
[0087] (1)急性毒性试验:实施例1产品对两种性别的大、小鼠经口急性毒性(MTD)均大于 20.0g/kg. BW，根据急性毒性分级，实施例1产品属无毒物。
[0088] (2)遗传毒性试验：
[0089] ① Ames试验:结果为阴性。
[0090]②小鼠骨髓嗜多染红细胞核试验:结果为阴性。
[0091 ]③小鼠睾丸染色体畸变试验:结果为阴性。
[0092] ④30天喂养:根据30天喂养试验的评价标准判定：以1.13、2.25、4.50/kg. BW的实 施例1产品内容物掺入饲料中喂养大鼠30天，在试验期间，各组动物生长活动良好，体重、增 重、食物利用率及脏体比值与对照组比较，差异均无显著性(P>〇.05);血液学指标、生化指 标均在本检测单位正常范围内；大体解剖未见异常，未发现与受试样品相关的病理组织学 改变，本品经30天喂养试验未见明显的毒性作用。
[0093]四、含维生素 C钠无菌粉针毒理试验 [0094]以实施例3的制备的样品进行试验。
[0095] 1.血管刺激性试验：
[0096]大耳白兔4只，连续5天耳静脉给药，药物浓度为50mg/ml，0.9%氯化钠注射液作溶 剂对照。右耳给药，左耳对照。给药后肉眼观察所有动物注射部位无明显异常发生，血管周 围组织亦未发现明显红肿、充血等现象，与阴性对照无明显差异。病理检查显示，兔耳表皮、 毛囊及真皮无异常。耳静脉内皮细胞完整，管壁无炎症，管周无炎性细胞浸润等病理变化。 表明按实施例3制备的样品静脉注射无明显刺激性。
[0097] 2.肌肉刺激性试验：
[0098] 取体重2公斤以上健康的家兔2只，分别在其左右两腿股四头肌内给药，药物浓度 为120mg/ml，给药量1毫升，注射后处死动物，解剖取出股四头肌，纵向切开，肉眼观察所有 动物注射部位周围组织正常，未发现明显红肿、充血等现象。病理检查显示，周围组织未出 现坏死及肌肉变性现象。表明按实施例3制备的样品肌肉注射无刺激性，
[0099] 3.溶血性试验：
[0100] 按实施例3制备的样品在120mg/ml浓度下0.5ml，4小时内对红细胞不产生溶血和 凝聚作用，可供静脉注射用。
[0101] 4.过敏试验：
[0102]健康豚鼠24只，按性别体重随机分为三组，每组8只。按实施例3制备的样品浓度为 120mg/ml，0.9 %氯化钠注射液为溶剂对照，阳性对照组为30 %蛋清溶液。隔日注射，每只腹 腔注射0.5ml/次进行致敏，共3次:在首次注射后的第14天21天，每组取1/2只豚鼠分别由耳 静脉注射样品、氯化钠注射液、30%蛋清溶液lml/只进行攻击。结果表明：实施例3制备的样 品对豚鼠无明显致敏作用。
[0103] 五、临床应用
[0104] 本发明曾用于32例临床患者。将上述制备好的实施例1、3样品，分别用于坏血病、 传染性疾病、紫癜等兼有肌肉无力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍等患者及恶性肿瘤、心脑 血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等重大疑难病症防治和辅助治疗(男18例，女14例， 平均年龄38岁）。结果详见表1。
[0105] 表1临床应用效果表
[0107]结果表明：采用本发明含维生素 C钠的药物组合物片剂及无菌粉针，具有补充维生 素 C、钾元素等功效，可明显改善患者维生素及体内电解质代谢失衡的症状，修复人体正常 生理功能，同时还可以补充人体所需的营养，用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、自 身免疫性疾病等重大疑难病症防治和辅助治疗。服用实施例1样品患者仅有2例出现轻微的 恶心胃肠道反应，无其他严重毒副作用;静脉注射实施例3样品患者未发生不良反应，使用 安全有效。以下为几个典型病例：
[0108] 病例1:高X X，女，55岁，高血脂伴低血钾症，消瘦，身上有多处紫癜。服用本发明 实施例1，每次1片(O.lg/片），每日3次，连服30日，血脂下降到正常水平，身上紫癜消失，饮 食恢复正常，体重增加，痊愈。
[0109] 病例2:蒋XX，男，35岁，急性肠炎伴轻微坏血病症状，恶心呕吐、腹泻、腹胀腹痛、 齿龈肿胀、出血、皮下瘀点，体倦无力。服用本发明实施例2,每次1片(O.lg/片），每日3次，连 服30日，恶心呕吐、腹泻、腹胀腹痛症状3天后改善，30天后，齿龈肿胀、出血、皮下瘀点症状 消除，体重增加，精力充沛，痊愈。
[0110] 病例3,张 XX，男，28岁，脚踝处摔伤未及时处理，半年后脚踝部位长肿块，经医院 检查，为恶性肿瘤，截肢后将本发明实施例3样品用5%葡萄糖注射液稀释，大剂量注射，每 天3_5g，静脉注射3天，术后伤口未发生感染，后改为每天2-3g，静脉注射15天，用于抑制恶 性肿瘤及术后预防感染，伤口恢复较好，避免了 口服氯化钾产生恶心、呕吐等胃肠道副作 用，半年后恢复良好。
【主权项】
1. 一种含维生素 C钠的药物组合物，其特征在于，含以下重量份的组分:维生素 C钠75-95份、氯化钾5~10份、药剂学上可以接受的辅料0-10份。2. 根据权利要求1所述的含维生素 C钠的药物组合物，其特征在于，含以下重量份的组 分:维生素 C钠85份、氯化钾8份。3. 根据权利要求1所述的含维生素 C钠的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的 剂型包括注射剂。4. 根据权利要求3所述的含维生素 C钠的药物组合物，其特征在于，所述注射剂为注射 液、无菌粉针或冻干粉针。5. 根据权利要求4所述的含维生素 C钠的药物组合物，其特征在于，所述药剂学上可以 接受的辅料为乙二胺四乙酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或甘露醇中的一种或两种。6. -种如权利要求4所述含维生素 C钠无菌粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤：51. 称取维生素 C钠75-95份、氯化钾5~10份、药剂学上可以接受的辅料0-10份；52. 将称量好的维生素 C钠、氯化钾、药剂学上可以接受的辅料加入注射用水中，搅拌使 其溶解，得混合溶液；53. 混合溶液经微滤，再经超滤，得药液；54. 药液在无菌条件下，低温喷雾干燥，得无菌粉末。7. 根据权利要求6所述含维生素 C钠无菌粉针的制备方法，其特征在于，所述微滤步骤 所用滤膜的孔径为〇.22Um，所述超滤步骤所用滤膜的孔径为O.Olum。8. 根据权利要求6所述的含维生素 C钠无菌粉针的制备方法，其特征在于，所述药剂学 上可以接受的辅料为乙二胺四乙酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或甘露醇中的一种或两种。9. 根据权利要求1所述含维生素 C钠的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于 治疗坏血病、传染性疾病、紫癜兼有肌肉无力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍疾病，或用于恶 性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病或自身免疫性疾病的防治和辅助治疗。
【文档编号】A61K9/14GK105832763SQ201610310608
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月11日
【发明人】黄爱强, 钟文, 粟华生
【申请人】广西圣保堂健康产业股份有限公司