多胺芳基乙基酰胺化合物家族，及其化妆品或皮肤化妆品应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及多胺芳基乙基酰胺化合物家族，及其化妆品或皮肤化妆品应用。具体而言，本发明涉及稳定的多胺芳基乙基酰胺化合物家族，及这些化合物在用作抑制剂中的应用，所述抑制剂抑制由皮肤组织非酶促糖基化的副产物诱导DNA损伤。本发明还涉及化妆品或皮肤化妆品组合物，所述组合物旨在对抗与这些所述的糖基化副产物相关的皮肤疾病。
【专利说明】多胺芳基乙基酰胺化合物家族，及其化妆品或皮肤化妆品应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及稳定的多胺芳基乙基酰胺(polyamine arylethylamide)化合物家族，及这些化合物在用作抑制剂中的应用，所述抑制剂抑制由皮肤组织非酶促糖基化的副产物诱导DNA损伤。
[0002]本发明还涉及化妆品或皮肤化妆品(dermocosmetic)组合物,所述组合物旨在对抗与这些所述的糖基化副产物相关的皮肤疾病(cutaneous disorders)。
【背景技术】
[0003]蛋白质的非酶促糖基化过程是鉴定已久的现象，最初由还原糖(如葡萄糖或果糖)与一些蛋白质或脂蛋白组分(如赖氨酸和精氨酸)的N-末端氨基官能团之间的自发性缩合组成。与基因编码的酶促糖基化过程相反，经过一系列链式反应和复杂的分子重排后，这个过程不利地导致蛋白质不可逆的变化。
[0004]这些改变对生物组织及其细胞成分的改变干扰被明确地证实具多种生理后果:导致细胞代谢功能障碍的蛋白质功能改变(酶活性扰乱)，一些支撑组织的机械性能改变，产生细胞因子或活性氧物质(oxygen reactive s pecies)的炎症过程的激活或氧化应激的激活/修复过程损伤等。这表明，这样的蛋白质改变在某些疾病的发展或加速中起重要作用，特别是与年龄相关的疾病，如糖尿病，动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏症和帕金森氏病，肾衰竭等(J.Uribarri 等,J.Gerontol.1n Biol.Sc1.Med.Sc1.(2007),第 62 卷，第 437-433页)。
[0005]具体而言至少对皮肤而言，蛋白质非酶促糖基化过程的影响，尤其是对老化的影响，是无可争议的。事实上一旦通过糖的自发缩合发生糖化，皮肤蛋白(特别是像胶原蛋白或弹性蛋白这样的结构蛋白)随着纤维间共价交联的累积而变得僵硬。因此皮肤粘弹性下降，新皱纹迹象或已有皱纹增加。这些皮肤蛋白的更新也减慢(Dyer D.G等，J.Wink.1nvest.(1993),第 91 卷，第 2463-9 页)。
[0006]如今关于蛋白质非酶促糖基化过程的另一个公知知识(这点并非不重要)，是这一复杂过程中还释放出一些通常被称为‘糖基化副产物’的物质，其表现像真正的毒素。例如，此外正如最近的文章“Glycotoxins:a possible threat to health?”(Odetti P等,Mediterr.J.Nutr.Metab., (2008),第I卷，第63-67页)，更具暗示性的术语“糖毒素(glycotoxines)”在文献中越来越多的报道，以用于命名由蛋白质非酶促糖基化产生的全部有害产物(Koschinski T.等，Proc Natl.Acad.Sc1.USA (1997),第 94 卷，第 6474-6479页)。这涉及到各种不容易界定的物质，但是其中诸如乙二醛(glyoxal)，甲基乙二醛(methyl-glyoxal)或脱氧葡糖醒酮(deoxyglucosone)可被区分出来。
[0007]糖毒素对于生物体尤其有害的一个特点是其破坏细胞DNA的能力。事实上，这些变化可能诱导造成基因组不稳定的基因突变。例如，报道了当牛血清白蛋白(BSA)在体外与葡萄糖一起温育时所形成的副产物的诱变性(Ogata Μ.等，J.Wink.Biochem.Nutr.(2006)，第38卷，第176-179页)。几种α -酮醒(alpha-ketoaldehydes),尤其是上述的乙二醛和甲基乙二醛，能够诱导细菌菌株和人体细胞的基因突变(Ueno H.等，Transferred.Res.(1991)，第251卷，第99-107页)。最近据报道，糖毒素的潜在遗传毒性，很可能是通过与一些DNA构成核苷反应生成的稳定加合物导致的(Ahmad S.，Biochem.Biophys.Res.Common.(2011),第15卷，第568-74页)。由此甲基乙二醛特别靶向来自DNA核苷链的鸟嘌呤核苷(guanosines),从而导致DNA复制过程中的突变的出现,尤其是在缺少有效修复的时候(ffuenschell G.E.等，Biochemistry (2010)，第 49 卷，第 1814-1821 页)。
[0008]因此，对于这些不同的陈述，根据化妆品或真皮化妆品目的， 申请人:以避免影响皮肤细胞DNA的、由糖毒素生成引起的任何损害为主要目标，鉴定能够干扰蛋白质非酶促糖基化过程的物质。这在当今化妆品行业的确是个关键，特别对于预防皮肤细胞的早衰，保护诸如角质细胞或成纤维细胞等细胞的基因组DNA。
[0009]根据这个目标， 申请人:更严谨地寻求能够捕获在蛋白质非酶促糖基化进程中的糖基化副产物的原始结构(original structure)，如上述的具基因毒性的糖毒素，同时确保生成的加合物(糖基化毒素捕获者(glycotoxins-trapper))不仅不具有基因毒性而且防止这些加合物引起形成本身具有基因毒性的产物。在化妆品或皮肤化妆品用途框架中第一重要的是，除了物质的无害性，还要确保由靶向的化妆品活性产生的反应副产物的无害性。
[0010]涉及到与 申请人:目标相关的现有技术，据 申请人:所知，现有技术，实质上披露了显示出简单的预防或抑制糖基化产物形成的能力的物质或制品。因此，例如胍(guanidine)家族物质，如氨基胍(aminoguanidine)和二甲双胍(metformine),由于其结合早期糖基化副产物的能力而具治疗益处(Matsuki K.等，Atherosclerosis (2009)，第206卷，第434-8页)。几种噻唑盐(salts of thiazolium),尤其是N-苯酸甲噻唑溴(N-phenacylthiazolium bromide)或〃PTB〃，由于其具有打断蛋白质之间的交联的能力，也具有治疗益处(Ulrich P.等，Diabetologia (1997)，第 40 卷，第 S157-S159 页)。
[0011]在皮肤护理方面，一些苯并呋喃羟基化衍生物，因对于皮肤或角质蛋白的非酶促糖基化反应具有限制的特性，甚至宣布为抑制特性，被用于美容目的(专利FR2833165)。专利FR2802425和W02010/010248的 申请人:成功识别了植物提取物(分别是杜鹃花科(Ericaceae)家族和山榄科(Sapotaceae)家族)，对于皮肤细胞和蛋白质保护具有相同的限制或抑制效果。但必须强调的是这些文件中都没有提供以下信息的组合:关于在特别遭受具基因毒性的糖毒素时针对皮肤细胞DNA的益处的信息，和关于变成去毒的糖基化副产物信息。从更广义的意义上说，在 申请人:的专利申请W095/12581中也引述了带咪唑基团(imidazole group)的产品的用于多种治疗性或美容应用的抗氧化特质。
【发明内容】
[0012]以针对某些蛋白质的非酶促糖基化的像精胺(spermine)和亚精胺(spermidine)目的物质这样的直链多胺结构(linear polyamine structure)为目的作为最初基础(Gugliucci A.等 Life Sciences (2003),第 72 卷，第 2603-2616 页)，由此 申请人:发现了一个简化的化合物家族，通过氨基链烧酸(aminoalkanoic acids)和携带芳香环或芳香杂环的伯乙胺(primary ethylamines)之间的偶联反应得到,显示出抑制由诸如糖毒素等有害糖基化副产物诱导的DNA的抑制剂的一般行为。本发明的化合物，由下面通式(I)、(II)和(III)表不，显不以下有利性质:
[0013]-保护有利于糖毒素、组蛋白的靶标核蛋白的能力【见下面的测试I】。组蛋白构成必需蛋白质与DNA围绕核小体，因为他们协调染色质(染色质是DNA存在于细胞核的形式)的紧致或松弛水平，其允许修复系统访问DNA损伤位点(Roberts等，Propels.Res.(2003),第 522，第 45-56 页)；
[0014]-能够清除果糖的蛋白质非酶促糖基化生成的具基因毒性的副产物的诱变性的能力，这反映在显著降低甚至完全消除在参照原核生物中诱导的突变的数目(称为“回复突变(reverses) ”)的能力【见下面的测试2】；
[0015]-清除参照糖毒素(甲基乙二醛)的诱变性的能力【见下面的测试3】；
[0016]-干扰非酶促糖基化进程的能力，具有以下性质:在糖基化条件下，不生成具基因毒性的副产物，或者在这些条件下不朝向这些副产物形成方向演变【见下面的测试4】。
[0017]因此本发明的第一个目标是多胺芳基乙酰胺化合物家族，其特征在于，该家族由以下通式(I)表示:
[0018]
【权利要求】
1.多胺芳基乙基酰胺化合物，其特征在于，所述多胺芳基乙基酰胺化合物由以下通式(II)表示:
2.如权利要求1所述的多胺芳基乙基酰胺化合物，其特征在于，所述多胺芳基乙基酰胺化合物是N-((4_咪唑基)乙基)_α，Y-二氨基丁酰胺或Ν-((4_咪唑基)乙基)-α, β-二氨基丙酰胺。
3.如权利要求2所述的多胺芳基乙基酰胺化合物，其特征在于，所述多胺芳基乙基酰胺化合物是N- ((4-咪唑基)乙基)-α，β - 二氨基丙酰胺。
4.化妆品或皮肤化妆品组合物，其特征在于，所述组合物包含如权利要求1~3中任一项所定义的化合物作为主要活性成分，以及任何生理学上可接受的皮肤用添加剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述通式(II)的化合物选自Ν-((4-咪唑基)乙基)_ a，y - 二氨基丁酰胺和N-((4-咪唑基)乙基)_ a，β - 二氨基丙酰胺。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述通式(II)的化合物是Ν-((4-咪唑基)乙基)-a，β - 二氨基丙酰胺。
7.如权利要求4~6中任一项所述的组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，所包含的所述通式(II)的化合物的量为0.01重量％~I重量％。
8.如权利要求4~7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含一种或多种另外的活性成分，所述另外的活性成分选自:去糖化剂；增加胶原蛋白或弹性蛋白合成或防止他们降解的试剂；增加粘多糖或蛋白多糖合成或防止他们降解的试剂；增加细胞增殖的试剂；脱色剂或着色促进剂；抗氧化剂或抗自由基剂或抗污染剂；保湿剂；刺激脂肪分解的试剂；排水剂或解毒剂；抗炎剂；渗透增强剂；剥离剂；安抚剂和/或抗刺激剂；收敛剂；作用于微循环的试剂；以及它们的混合物。
9.以下通式(II)化合物作为主要活性成分在化妆品或皮肤化妆品组合物中或者在制备所述组合物中的应用，所述组合物用于预防或限制皮肤疾病，所述皮肤疾病与非酶促糖基化副产物的形成以及具有基因毒性的糖毒素的形成相关:
10.如权利要求9所述的应用，所述应用用于预防或限制皮肤细胞的早衰或皮肤亮白。
11.如权利要求9或权利要求10所述的应用，其中所述通式(II)的化合物是N-((4-咪唑基)乙基)-α，Y - 二氨基丁酰胺或N- ((4-咪唑基)乙基)-α，β - 二氨基丙酰胺。
12.如权利要求11所述的应用，其中所述通式(II)的化合物是Ν-((4_咪唑基)乙基)-α，β-二氨基丙酰胺。
13.以下通式(II)化合物作为主要活性成分在化妆品或皮肤化妆品组合物中或者在制备所述组合物中的应用，所述组合物用作抑制由具有基因毒性的糖毒素诱导的DNA损伤的抑制剂:
14.以下通式(II)化合物作为主要活性成分在化妆品或皮肤化妆品组合物中或者在制备所述组合物中的应用，所述组合物用作能够对抗糖毒素的诱变效应的试剂:
15.如权利要求13或14所述的应用，其中所述通式(II)的化合物是N-((4-咪唑基)乙基)-α，Y-二氨基丁酰胺或N-((4-咪唑基)乙基)-α，β-二氨基丙酰胺。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述通式(II)的化合物是Ν-((4-咪唑基)乙基)-α，β-二氨基丙酰胺。
【文档编号】A61Q19/08GK103524373SQ201310271964
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年7月1日 优先权日:2012年7月2日
【发明者】M-C·塞甘 申请人:爱西美有限公司