专利名称：用作外科植入物的共价键合的亲水性涂层组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作外科植入物的涂层材料。具体讲，本发明涉及与外科植入物的表面共价键合的亲水性共价交联共聚物。
背景技术：
既有刚性又可折叠的可植入眼镜材料是已知的。眼科植入物中最常用的刚性材料是聚甲基丙烯酸甲酯(“PMMA”)。可折叠的眼内透镜(“IOL”)材料通常可分成三类聚硅氧烷材料、水凝胶材料和非水凝胶(“疏水的”)丙烯酸材料。例如可参考“可折叠的眼内透镜”(Ed.Martin et al.，SlackIncorporated，Thorofare，New Jersey(1993))。对于本申请来说，疏水丙烯酸材料是室温下吸水小于约5％的丙烯酸材料。
眼科植入物中所使用的聚硅氧烷和非水凝胶丙烯酸材料在植入物插入眼内期间或之后可潜在地损坏内皮细胞，也可能损坏其它细胞或组织。这些材料通常是疏水和/或发粘的并可将细胞拖离与植入物接触的眼组织。尤其在晶状IOL｀s植入囊袋(capsular bag)和虹膜之间的情况下，甚至在植入物到达其目标位置之后植入物与周围的细胞或组织存在显著物理接触。
发明概述本发明涉及用作外科植入物，尤其是含聚硅氧烷、疏水丙烯酸或水凝胶材料的眼科植入物的亲水涂层组合物。更具体地说，本发明涉及用作植入物的共聚涂层材料，其中所述共聚涂层材料含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和一种选自下列的亲水单体(甲基)丙烯酸羟烷基酯、聚乙二醇(200-500)单(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(200-500)单甲基醚单(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺。该涂层材料可吸收约40-70％的水。
本发明还涉及在植入物的表面上涂覆该涂层共聚物的方法，其中所述涂层共聚物含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和如上所定义的亲水单体。在一个实施方案中，该方法包括将含潜交联剂的共聚物溶于溶剂中以形成涂层溶液，使涂层溶液与植入物的表面接触，和活化涂层共聚物中的潜交联剂。在另一实施方案中，该方法包括将共聚物溶于溶剂中以形成涂层溶液，向涂层溶液中加入交联剂，使涂层溶液与植入物的表面接触，和加热涂覆的植入物，使之产生交联。
发明详述除非另有说明，所有的量均以重量％表示。
本发明的涂层材料是一种共聚物，含有(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和一种选自下列的亲水单体(甲基)丙烯酸羟烷基酯、聚乙二醇(200-500)单(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(200-500)单甲基醚单(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺。优选的亲水单体是(甲基)丙烯酸羟烷基酯，最优选的是甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸1，3-二羟丙酯、甲基丙烯酸2，3-二羟丙酯、甲基丙烯酸1，3-二羟丙酯和甲基丙烯酸2，3-二羟丙酯的混合物(“GMMA”)、甲基丙烯酸单甲氧基甘油基酯及其混合物。最优选的(甲基)丙烯酸2-苯乙酯是甲基丙烯酸2-苯乙酯(“2-PEMA”)。
涂层材料可吸收约40-70％的水，优选约42-55％的水。共聚物单体的比例取决于所需的含水量，各自的浓度范围通常是，(甲基)丙烯酸2-苯乙酯为约25-60％和亲水单体为约40-75％。在最优选的实施方案中，所需的含水量为约42-55％、该涂层材料含约25-40％2-PEMA和约25-35％GMMA。
在一个实施方案中，除了上述的组分外，涂层材料还含潜交联剂如嵌段异氰酸酯。合适的嵌段异氰酸酯化合物包括咪唑嵌段的甲基丙烯酸异氰酸乙酯。在该实施方案中，潜交联剂与涂层共聚物中其它组分共聚。在另一可选择的实施方案中，直到涂层聚合物溶解形成涂层溶液的时刻才加入交联剂。适于在该可选择的实施方案中使用的交联剂的实例包括二咪唑嵌段的1，12-异氰酸十二烷基酯和过氧化物，如过氧化苯甲酰和过氧化2，4-二氯苯甲酰。
除了其它因素外，本发明涂层组合物中所含的交联剂量取决于所选择的交联剂和所需的交联程度。通常，交联涂层组合物并将其固定在植入物的表面所必须的交联剂量在异氰酸酯的情况下为约0.5-3％，在过氧化物的情况下为约3-6％。
使所选择的(甲基)丙烯酸2-苯乙酯、亲水单体和聚合引发剂(任选潜交联剂)结合以形成涂层组合物并固化该涂层组合物，从而制备共聚的涂层材料。可使用任何类型的聚合引发剂，包括热引发剂和光引发剂，只要能活化引发剂，但不活化潜交联剂(若存在的话)即可。优选的引发剂是UV和蓝光活化的引发剂。最优选的引发剂是苯甲酰氧化膦引发剂、用蓝光活化的2，4，6-三甲基苯甲酰二苯基氧化膦(“TPO”)。本发明涂层组合物中结合引发剂的用量取决于固化条件。然而，通常用量为约3％(w/w)或更低，优选约2％(w/w)或更低，最优选约1％(w/w)。
为了防止过早交联，本发明的涂层组合物不含大量具有多于一个不饱和键的单体。这些组分包括通常的交联单体二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二甘醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸烯丙酯、丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸1，3-丙二醇酯、二甲基丙烯酸1，6-己二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、二丙烯酸聚环氧乙烷酯等。
除了(甲基)丙烯酸2-苯乙酯、亲水单体、任何潜交联剂和聚合引发剂外，涂层组合物任选地包括一种或多种选自下列的组分可与(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和亲水单体共聚的UV吸收剂、可与(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和亲水单体共聚的阻挡蓝光的色料、降低混浊或开裂的反应性增塑剂和在涂层共聚物内部延迟交联的链转移剂。
紫外吸收发色团可以是任何吸收波长短于约400nm光的化合物，但不吸收任何实质性量的可见光。合适的可共聚的紫外吸收化合物是美国专利No.4,304,895中公开的取代2-羟基二苯甲酮和美国专利No.4,528,311中公开的2-羟基-5-丙烯酰苯基-2H-苯并三唑。最优选的紫外吸收化合物是2-(3｀-甲代烯丙基-2｀-羟基-5｀-甲基苯基)苯并三唑。合适的可共聚的阻挡蓝光的发色团包括美国专利No.5,470,932中公开的那些。若选择蓝光活化的聚合引发剂和加入阻挡蓝光的色料，则必须调整聚合引发剂的种类或浓度以使任何干扰最小化。
合适的反应性增塑剂或软化剂包括聚乙二醇(200-2000)单(甲基)丙烯酸酯和聚乙二醇(200-2000)单甲基醚单(甲基)丙烯酸酯，其中优选甲基丙烯酸酯类，且最优选聚乙二醇(400)单甲基醚单甲基丙烯酸酯。视需要或所需，反应性增塑剂的量在约5-25％范围内。取决于植入物的功能和涂层的厚度，可容许一定程度的混浊或开裂，从而可不要求反应性增塑剂。
链转移剂，若存在的话，典型地加入量为0.01-0.4％。许多链转移剂是本领域已知的。合适的链转移剂的实例包括1-十二烷硫醇和2-巯基乙醇。
固化涂层共聚物后，通过将涂层共聚物溶于溶剂或溶剂的混合物，如50∶50(重量份)乙醇和2-戊酮的混合物以制备涂层溶液。溶剂或溶剂的混合物的选择是应该得到透明、均匀的涂层溶液，其中所选择的溶剂或溶剂混合物不会蒸发得太快而导致混浊的涂层。若涂层共聚物中不含潜交联剂，则向涂层溶液中加入交联剂如二咪唑嵌段的1，12-异氰酸十二烷基酯或过氧化物。
涂层溶液中的涂层共聚物浓度取决于所需的涂层厚度。其它影响涂层厚度的因素包括涂层溶液的粘度、涂层溶液和植入物的温度和所选择溶剂的蒸发速度。通常，本发明的涂层厚度不多于1微米，优选约0.5微米厚。最小约0.01微米的涂层厚度可能是必须的，这使得涂层能经受植入物的任何操作(如IOL的折叠)和在植入或在患者的目标位置长期放置期间所引起的任何磨损。在浸渍涂层法中，涂层溶液中约7-9％的涂层共聚物浓度将典型地制备约0.5微米厚的涂层。
利用常规的技术，如纺丝或浸渍涂层法，将涂层溶液涂覆到植入物上，其中优选浸渍涂层。优选快速浸渍植入物，从而使涂层溶液中的溶剂所引起的植入物的任何溶胀变小。
在植入物上涂覆涂层之后，干燥该涂层，其中优选两步干燥法。首先使涂布的植入物在空气中干燥到大部分或所有溶剂已挥发(通常15分钟)，第二，在高温，约80-110℃下烘烤涂覆的植入物以尽可能除去残留的溶剂和活化交联剂。优选的干燥方法包括室温空气干燥15分钟，接着对嵌段异氰酸酯交联剂来说，在100℃下烘烤约2小时，对过氧化物交联剂来说，在110℃下烘烤约3-5小时。
一旦通过活化交联剂所形成的共价键将涂层固定在植入物的表面上后，用溶剂或溶剂混合物，包括在制备涂层溶液中所使用的基础溶剂，都不可能除去涂层。涂层共价键合在植入物的表面上后，若植入物是ACRYSOFIOL，则可通过在合适的溶剂如丙酮中提取的方式除去涂层(植入物)中任何杂质或未键合的组分。为了防止提取工艺期间损坏涂层和/或基质，涂层和基质对提取溶剂的溶胀响应不应该太不相同，这一点是重要的。为了防止涂层的开裂或龟裂，涂层的溶胀应大于或等于基质的溶胀。
在操作涂覆的植入物之前，优选水化涂层数秒，以降低涂层的开裂或其它损坏。
适于用本发明亲水性涂层涂覆的植入物优选由疏水丙烯酸材料制备，但也可以是聚硅氧烷或硅氧烷-丙烯酸共聚物或水凝胶。优选的疏水丙烯酸材料是美国专利Nos.5,290,892和5,693,095(此处将其全部内容引入参考)中所公开的那些。若植入物是IOL，则本发明的涂层可与用作“硬质”IOL(即以展开的状态插入)或“可折叠”或“软质”IOL(即以可折叠或压缩状态插入)的基质材料结合使用。例如，待涂覆的IOL材料可以是美国专利Nos.5,693,095或5,331,073中所公开的那些IOL材料。可在整个IOL或仅在部分IOL上涂覆该涂层。此处所使用的“植入物”包括隐形眼镜。
为了制备待涂覆的植入材料，使其能接受涂层，在涂覆本发明的涂层组合物之前，将待涂覆的表面暴露于反应性等离子体气体是必须或所需的。合适的反应性等离子体气体包括氧化气体如氧气。合适的等离子体室是Advanced Plasma Systems，Inc制造的P2CIM B-系列等离子体室。使用这样一种等离子体室，其中合适的等离子体参数包括功率＝400W，等离子体气体＝氧气；等离子体气体的压力＝225mTorr；暴露时间＝4-6分钟。
下述实施例用于阐述但不是限制本发明实施例1-2(潜交联剂)制备下表1所示的配料并在聚丙烯夹板模具(10mm×20mm×0.9mm)中固化。使用Kulzer Palatray CU蓝光仪(12-14mW/cm2)，通过在蓝光下暴露1小时使配料固化。
涂层溶液的制备将实施例1的涂层共聚物溶解在21∶3∶2(重量份)2-戊酮∶乙醇∶二氯甲烷溶剂中，得到8.4％的溶液。将实施例2的涂层共聚物溶解在2-戊酮中得到8.0％的溶液。通过Gelman玻璃纤维高级分离片(Acrodisc)(1微米)过滤所得的溶液，得到无颗粒的涂层溶液。
涂层的涂覆使用1.8％Perkadox-16作为热引发剂，制备含65％丙烯酸2-苯乙酯，30％甲基丙烯酸2-苯乙酯，1.8％邻甲代TinuvinP和3.2％二丙烯酸1，4-丁二醇酯的共聚物。在如上所述的夹板模具中固化该共聚物，用丙酮提取约2小时，室温下在空气中干燥约1小时，然后在烘箱中在100℃下干燥约1小时。以确定的板材形式存在的该材料用作所有实施例的植入物/基质材料(“植入板材”)。
将植入板材浸渍在涂层溶液中。应注意由于溶剂会溶胀样品，应减小样品在涂层溶液中的浸渍时间。使涂覆的植入物室温下在空气中干燥约15分钟，接着在100℃下烘烤2小时以活化潜交联剂和将涂层固定在植入物的表面上。
表1(所有量均是重量份)
实施例3(形成涂层溶液时加入交联剂)除了涂层共聚物含有下表2所示的组分外，根据实施例1-2的上述步骤制备涂覆用的植入板材。使用Kulzer Palatray CU仪固化该涂层共聚物1小时。将该涂层共聚物溶解在2-戊酮中形成涂层溶液，得到8.0％溶液。浸渍涂覆植入板材，室温下在空气中干燥15分钟，然后在100℃下烘烤2小时以脱去异氰酸酯交联剂并将涂层固定在植入物的表面上。
表2(所有量均是重量份)
通过一些优选的实施方案已本发明，然而，应当理解的是其它具体的形式或变化也可包括在本发明范围内，而没有脱离其精神或主要特征。因此，上述的实施方案被认为各方面均是示例性而不是限制性的，本发明的范围通过所附的权利要求而不是前述的说明书来表示。
权利要求
1.一种用于外科植入物的共聚物涂层组合物，其中该涂层组合物含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和一种选自下列的亲水单体(甲基)丙烯酸羟烷基酯、聚乙二醇(200-500)单(甲基)丙烯酸酯和聚乙二醇(200-500)单甲基醚单(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺，以及交联剂，所述涂层组合物可吸收约40-70％的水。
2.权利要求1的涂层组合物，其中亲水单体是(甲基)丙烯酸羟烷基酯。
3.权利要求2的涂层组合物，其中(甲基)丙烯酸2-苯乙酯是甲基丙烯酸2-苯乙酯，亲水单体选自甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸1，3-二羟丙酯、甲基丙烯酸2，3-二羟丙酯、甲基丙烯酸1，3-二羟丙酯和甲基丙烯酸2，3-二羟丙酯的混合物、甲基丙烯酸单甲氧基甘油基酯及其混合物。
4.权利要求3的涂层组合物，其中亲水单体是甲基丙烯酸1，3-二羟丙酯和甲基丙烯酸2，3-二羟丙酯的混合物。
5.权利要求1的涂层组合物，其中该涂层组合物可吸收约42-55％的水。
6.权利要求1的涂层组合物，其中该涂层组合物含约25-60％(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和约40-75％亲水单体。
7.权利要求6的涂层组合物，其中该涂层组合物含约25-40％(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和约25-35％亲水单体。
8.权利要求1的涂层组合物，其中交联剂选自嵌段异氰酸酯和过氧化物。
9.权利要求8的涂层组合物，其中交联剂选自咪唑嵌段的甲基丙烯酸异氰酸乙酯、二咪唑嵌段的1，12-异氰酸十二烷基酯，过氧化苯甲酰和过氧化2，4-二氯苯甲酰。
10.权利要求1的涂层组合物，其中该涂层组合物进一步含一种或多种选自下列的组分可与(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和亲水单体共聚的UV吸收剂、可与(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和亲水单体共聚的阻挡蓝光的色料、反应性增塑剂和链转移剂。
11.权利要求10的涂层组合物，其中该涂层组合物含选自聚乙二醇(200-2000)单(甲基)丙烯酸酯和聚乙二醇(200-2000)单甲基醚单(甲基)丙烯酸酯的反应性增塑剂。
12.权利要求11的涂层组合物，其中反应性增塑剂是聚乙二醇(400)单甲基醚单甲基丙烯酸酯。
13.权利要求10的涂层组合物，其中该涂层组合物含选自1-十二烷硫醇和2-巯基乙醇的链转移剂。
14.一种含涂层和基质的外科植入物，其中通过共价键将涂层附着在基质上，该涂层的厚度为约0.01-1微米，该涂层含有一种共价交联的共聚物，所述共聚物含有(甲基)丙烯酸2-苯乙酯，一种亲水单体以及交联剂，，所述亲水单体选自(甲基)丙烯酸羟烷基酯、聚乙二醇(200-500)单(甲基)丙烯酸酯，聚乙二醇(200-500)单甲基醚单(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺，和所述涂层组合物可吸收约40-70％的水。
15.权利要求14的涂覆的外科植入物，其中基质含疏水丙烯酸材料。
16.一种向外科植入物上涂覆涂层的方法，包括下述步骤a)制备未交联的含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和一种亲水单体的共聚物，以及任选地一种潜交联剂，所述亲水单体选自(甲基)丙烯酸羟烷基酯、聚乙二醇(200-500)单(甲基)丙烯酸酯，聚乙二醇(200-500)单甲基醚单(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺，该共聚物可吸收约40-70％的水，b)将该共聚物溶于有机溶剂以形成涂层溶液，若共聚物不含潜交联剂，则接着向溶液中加入交联剂，c)向植入物上涂覆该涂层溶液，d)干燥植入物上的涂层溶液，使潜交联剂或交联剂活化，共聚物共价键合到植入物上。
全文摘要
本发明公开了一种用于植入物的共价键合的亲水共聚物涂层材料。该共聚物涂层含(甲基)丙烯酸2－苯乙酯和一种选自下列的亲水单体:(甲基)丙烯酸羟烷基酯、聚乙二醇(200－500)单(甲基)丙烯酸酯和聚乙二醇(200－500)单甲基醚单(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺,以及交联剂。
文档编号G02C7/04GK1371481SQ00812278
公开日2002年9月25日 申请日期2000年8月23日 优先权日1999年9月2日
发明者A·R·莱波尤弗 申请人:爱尔康公司