专利名称：一种医疗器械涂层及其制备方法与含有该涂层的医疗器械的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医疗器械，涉及ー种抑制细胞生长的医疗器械涂层及其制备方法，特别适用于短期植入的具有纤细的镍钛合金部件的医疗器械。
背景技术：
深浄脉血栓(deep venous thrombosis, DVT) 和肺血栓栓塞(pulmonarythromboembolism,PE)的发病率和诊出率日益上升。作为DVT最严重的并发症，PE有着较高的发病率和病死率。文献报道的西方国家总人群DVT年发病率在0. 05%-0. 1%之间，我国DVT及后遗症病人约有3000万例。由于存在因血栓脱落引起致命性肺栓塞(PE)的潜在危险而成为临床治疗的难题，下腔静脉滤器(inferior vena cava filter, IVCF)的应用不仅可以有效预防肺栓塞的发生，而且使溶栓和手术治疗更为安全。有分析表明，放置IVCF可以有效地预防PE，使DVT患者PE的发生率由60% 70%下降到0. 9% 6%，而致死 性PE的发生率降低到0. 7% 4%。IVCF预防PE疗效确切、手术创伤小、操作简单、并发症较少，目前已被认为是首选的预防PE的方法。腔静脉滤器(IVCF)是ー种用金属丝编织或整块金属经激光雕刻而成的器械，通过特殊的输送装置放入下腔静脉，形成网状防护结构阻挡血流中较大的血栓。一般的腔静脉滤器包含了纤细的支撑杆，这些支撑杆一般采用具有超弹性的镍钛合金制作。目前的IVCF可分为可回收型和永久型植入滤器，而后者长期放置在人体内，可能导致终身服用抗凝药或其它并发症。从植入人体内5年的IVCF的临床应用数据来看，永久型滤器的比例逐渐减小，而可回收型滤器已成为患者的首选。目前的可回收滤器主要从结构设计来实现，如中国专利CN2569770Y采用在锥面网端设计“Y”形杆，便于滤器回收；中国专利文献CN1868549A采用开ロ设计，用金属丝形成螺旋漏斗状，多根金属丝呈现放射编织；中国专利文献CN2710575Y, CN200942133Y, CN201088640Y等均从结构设计上实现滤器的回收。上述滤器均以结构来改变回收时间为技术方案，一定程度能提高滤器的回收率和回收时间窗，但不能从根本上抑制细胞在滤器表面爬附和内皮化程度，而且这种设计中大多以非対称单伞为主，这类结构的几何稳定性较差，滤器易出现位移、倾斜，在回收过程中易出现滤器杆裂和血管壁损伤。从全球可回收滤器主要生产商来看，COOK, BARD, ALN等公司的专利均以伞状结构来实现滤器的回收，但在临床应用中存在同样的问题现有的短期植入式医疗器械的回收时间窗很短，尤其是可回收的腔静脉滤器，后者与血管内壁接触，由于内皮细胞爬附、平滑肌迁移及类组织物的包裏，导致滤器回收时间窗短或无法顺利回收，若強行回收可能造成血管壁的损伤。有研究者尝试在滤器表面制备ー层药物涂层，如中国专利文献CN101843531A，CN201870771U中采用抗血栓、溶栓药物或其它药物在滤器表面覆盖ー层聚合物涂层，通过药物的缓释，来实现抗栓和抑制细胞爬附的作用。中国专利CN102330059A采用等离子聚合技术，在滤器表面制备ー层疏水材料(类聚こニ醇，PEG-L)来抑制蛋白和细胞的爬附。这种技术方案均在金属基体上制备高分子聚合物，但由于金属与聚合物的刚度、韧性等物理性能存在较大的差异性，在滤器释放展开过程中，聚合物涂层容易开裂、剥落，导致给药不充分或新血栓源性，影响滤器使用效果。在特殊情况下，植入人体的其它医疗器械(如血管支架)也需要被回收，在一定时间内，也需要抑制细胞在其表面的生长。与腔静脉滤器类似，这些医疗器械也经常采用镍钛合金制作纤细的部件，也需要在纤细部件上制作涂层。通过介入方式植入人体内的医疗器械常用超弹性的镍钛合金制作，在医疗器械变形展开过程中，聚合物涂层容易开裂、剥落，导致给药不充分或新血栓源性，金属特性的涂层可以在镍钛合金表面实现更好的附着性和延展性。鉴于现有技术中的医疗器械涂层不能兼顾良好的力学性能和有效抑制细胞生长，本发明采用等离子溅射沉积技术在医疗器械的表面制备ー层铜钛涂层，该铜钛涂层具有与镍钛合金基体结合力好，延展性強，刚度和韧性等物理性能满足医疗器械的大幅度变形的力学要求，且该铜钛涂层在体内持续地释放出铜离 子，可以有效抑制细胞在医疗器械表面的爬附，从而延长医疗器械的回收时间窗。目前，还没能很好地解决在具有纤细的镍钛合金部件的医疗器械的表面制备可释放铜离子的铜钛金属涂层的技术问题，采用等离子技术在具有纤细的镍钛合金部件的医疗器械上沉积涂层亟需解决以下技术难点涂层制备过程中，等离子在溅射偏压的作用下高速向基体移动，离子对基体表面“轰击”产生大量热量，使得纤细的镍钛合金部件迅速升温，镍钛合金的马氏体相转变终点温度(Austenite final temperature) Af升高,导致医疗器械的力学性能下降；用等离子沉积方法在纤细的镍钛合金部件的表面制备涂层，由于等离子与镍钛合金表面的有效接触面积较小，带能量的离子在表面来不及迅速扩散，会造成局部离子“堆积”或涂层应力集中，导致涂层的结合力达不到应用要求；由于释放铜离子的铜钛涂层是可降解的，涂层的微观结构、结合力和致密性直接影响铜钛涂层降解特征，但是目前エ艺特点不能保证涂层离子释放速率的要求；由于两种元素的含量比例影响着铜钛涂层的功能性，需要在改进现有技术的沉积方法的基础上对涂层中的元素质量百分数进行优化。
发明内容
本发明要解决的ー个技术问题在于提供一种医疗器械涂层，该涂层的韧性和延展性能够适应医疗器械的大幅度的弹性变形；在足够长的时间之内，该涂层可以阻止细胞在医疗器械的表面生长，抑制医疗器械表面内皮化，延长回收时间窗，以提高植入人体后的医疗器械的可回收率。解决本发明的这个技术问题所采用的一种技术方案是提供一种医疗器械涂层，其涂覆于医疗器械的镍钛合金部件的表面，所述医疗器械涂层含有铜单质相、非晶态的含钛物质和过渡层，所述过渡层包括铜镍金属间化合相。作为本发明医疗器械涂层的进ー步改进，所述医疗器械包括至少ー个纤细的镍钛合金部件，所述纤细的镍钛合金部件的至少ー个横截面的面积不大于3平方毫米。作为本发明医疗器械涂层的进ー步改进，所述纤细的镍钛合金部件的至少ー个横截面的面积不大于I平方毫米。
作为本发明医疗器械涂层的进一步改进，所述医疗器械涂层基本不含铜钛中间相，其中大部分铜原子为单质状态。作为本发明医疗器械涂层的进一步改进，所述医疗器械涂层的含铜量为409Γ80%。作为本发明医疗器械涂层的进一步改进，所述医疗器械涂层的厚度为200_300nm。作为本发明医疗器械涂层的进一步改进，在人体内，所述医疗器械涂层的大部分铜元素都能够以铜离子的方式被释放出来。作为本发明医疗器械涂层的进一步改进，在人体内，所述医疗器械涂层的全部铜元素被释放所需的时间为5(Γ60天。本发明要解决的另一个技术问题在于提供一种在具有纤细的镍钛合金部件的医 疗器械的表面制备铜钛金属涂层的方法，该方法使得该涂层具有较好的生物学性能，并通过该方法保证医疗器械的力学性能和涂层的力学性能。解决本发明的另一个技术问题所采用的技术方案是提供一种在医疗器械的镍钛合金部件的表面制备涂层的方法，所述方法包括以下步骤步骤一、对医疗器械的镍钛合金部件的表面进行清洗、干燥；步骤二、在真空室内产生铜离子和钛离子，在偏压的作用下，使铜离子和钛离子移向医疗器械的镍钛合金部件的表面；步骤三、镍钛合金部件表面的温度维持在50°C至200°C之间，所述铜离子和钛离子在镍钛合金部件的表面处形成铜钛涂层。在本发明涂层的制备方法中，步骤二所述的铜离子和钛离子通过脉冲溅射方法产生。在本发明涂层的制备方法中，所述脉冲溅射方法采用的脉冲宽度为15 30毫秒。在本发明涂层的制备方法中，步骤二中的所述偏压为50疒100V。在本发明涂层的制备方法中，步骤二中的所述真空室内的气压为O. 2Pa^0. 8Pa。所述真空室内的气压优选为O. 3Pa^0. 5Pa。在本发明涂层的制备方法中，步骤三中的所述镍钛合金表面的温度维持在100°C至150°C之间。本发明还提供了一种根据以上所述的方法制备出来的医疗器械涂层。 本发明又提供了一种含有以上所述的涂层的医疗器械。与现有技术相比，本发明具备以下优点(I)、含有本发明的铜钛涂层的医疗器械具有良好的血液相容性，同时能抑制医疗器械表面的内皮化，提高医疗器械的回收率及延长回收时间窗。(2)、铜钛涂层属于金属复合涂层，具有一定韧性和延展性，避免医疗器械的大幅度变形过程对涂层的破坏。(3 )、通过涂层制备方法保证具有纤细的镍钛合金部件的医疗器械的力学性能和涂层质量。
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中图1为在不同温度而偏压都为100V时沉积铜钛涂层的滤器的Af温度及径向支撑力变化曲线图。图2为不同铜含量的铜钛涂层的溶血率的对比图。
图3A为一种铜钛涂层的XRD图，其中，溅射偏压100V，气压O. 5Pa。图3B为另一种铜钛涂层的XRD图，其中，溅射偏压50V，气压O. 3Pa，其它条件与图3A中的相同。图4是两种不同的铜钛涂层在体外模拟液中降解时的铜钛质量指数的随时间变化曲线图，其中，曲线A与图3A对应同一种涂层，曲线B与图3B对应于同一种涂层。图5A为具有含铜20%的铜钛涂层的血管支架植入动物体内一个月时的照片，其中，支架表面已经被内皮化。图5B为具有含铜40%的铜钛涂层的血管支架植入动物体内一个月时的照片，其中，支架表面基本没有细胞。图5C为具有含铜60%的铜钛涂层的血管支架植入动物体内一个月时的照片，其 中，支架表面基本没有细胞。
具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本发明提供一种在具有纤细的镍钛合金部件的医疗器械的表面制备铜钛金属涂层，在足够长的时间(例如60天)之内，该涂层可以阻止细胞在医疗器械的表面生长，抑制医疗器械表面内皮化，延长回收时间窗，以提高植入人体后的医疗器械的可回收率。本发明还提供制备上述涂层的方法，该方法使得该涂层具有较好的生物学性能，并通过该方法保证医疗器械的力学性能和涂层的力学性能，该涂层的韧性和延展性能够适应医疗器械的大幅度的弹性变形。为了达到优化的效果，必须选择适当的涂层沉积条件，优化涂层的微观结构和成分。本发明具有以下优点1)含有本发明的铜钛涂层的医疗器械具有良好的血液相容性，同时能抑制医疗器械表面的内皮化，提高医疗器械的回收率及延长回收时间窗。2)铜钛涂层属于金属复合涂层，具有一定韧性和延展性，避免医疗器械的大幅度变形过程对涂层的破坏。3)通过涂层制备方法保证具有纤细的镍钛合金部件的医疗器械的力学性和涂层质量。以下通过多个实施例来举例说明本发明医疗器械涂层的具体结构和制备方法等方面。以下，医疗器械分别以腔静脉滤器和血管支架为例。实施例一在镍钛记忆合金的腔静脉滤器表面上制备铜钛涂层，该腔静脉滤器的结构在现有技术中有详细描述。腔静脉滤器的主要部分包括多根纤细的支撑杆构成的过滤网，每一根支撑杆的横截面积不到I平方毫米。先将具有纤细的镍钛合金结构的腔静脉滤器清洗、干燥后储存于干燥皿中备用。阴极靶材分别为钛靶(Ti99. 99%)和铜靶(Cu99.99%)。在真空室内，通过一定的靶电流加热靶材，将钛原子和铜原子从靶材表面上蒸发并离子化，在溅射偏压的作用下，使一定比例的钛离子和铜离子向腔静脉滤器的表面移动，在腔静脉滤器的表面形成铜钛涂层。在铜钛涂层制备过程中，等离子在偏压的作用下高速向镍钛合金基体移动，离子对基体表面“轰击”产生大量热量，使得纤细的镍钛合金部件迅速升温。在较高的溅射偏压下，即使关闭加热电源，纤细的镍钛合金部件也会维持一定温度，通常在50°C以上。由于镍钛记忆合金的相转变温度Af对热处理温度及时间的影响敏感，过高的温度会使镍钛合金相转变温度Af升高，导致医疗器械的力学性能下降。以腔静脉滤器为例，为保证腔静脉滤器的纤细的支撑杆的力学性能和铜钛涂层质量，该铜钛涂层通过以下步骤来实现首先用离子溅射清洗腔静脉滤器的表面。将腔静脉滤器放入真空室，使真空室气压降低到3. OX 10_3Pa时，通入氩气进行溅射清洗，时间3-5分钟。接着将真空室气压降到5X10_5Pa，开启加热电源使滤器温度达到150°C。通入氩气使得真空室气压保持在O. 5Pa，分别开启铜靶、钛靶电源，铜靶电流为60A，钛靶电流为50A，脉冲溅射的直流偏压调节到100V，脉冲宽度约为20毫秒，冲占空比为90%，沉积时间为15分钟。一般来说，气压需维持在O. 2^0. 8Pa之间，脉冲宽度在15 30毫秒之间都可以。 最后关闭偏压电源和靶电流，待真空室中的腔静脉滤器冷却至100°C以下，取出含铜钛涂层的腔静脉滤器。采用以上步骤，可获得厚度为300nm左右的铜钛涂层，经XPS测试，该涂层含铜量约为55%，含钛量约45%。实施例二在相同的真空室压强、靶电流、溅射偏压及脉冲占空比条件下，通过改变腔静脉滤器的温度(即涂层沉积温度)来控制腔静脉滤器的力学性能。例如，开启加热电源并维持在较高的功率，使腔静脉滤器的温度达到200°C，溅射偏压调节到50V，其它条件参照实施例一，即可获得厚度为200nm左右的铜钛涂层。经测试，该涂层含铜量与实施例一的铜钛涂层差不多，因为铜靶电流和钛靶电流是决定铜钛涂层的含铜量的首要因素，而铜靶电流和钛靶电流都没改变。加热电源维持较小的功率，使腔静脉滤器的温度达到100°C，偏压调节到100V，其它条件参照实施例一，即可获得厚度为200nm左右的铜钛涂层。该涂层含铜量与实施例一的铜钛涂层差不多。相转变温度是影响镍钛合金力学性能的重要因素，而马氏体转变终点温度(Austenite final temperature) Af是反映镍钛合金“记忆效应”和“超弹性”的重要指标。如图1所示，图1是不同温度下沉积铜钛涂层之后的腔静脉滤器的径向支撑力与Af温度的变化情况。图1中的四个样品都是相同的具有纤细部件(支撑杆)的滤器，都参照上述实施例中的方法制备铜钛涂层，溅射偏压都是100V，铜钛涂层的含铜量都在55%左右。采用不同温度制备铜钛涂层而得到的滤器用不同编号标记，1#是在腔静脉滤器温度50°C下制备铜钛涂层的滤器，2#是在100°C制备铜钛涂层的滤器，3#是在150°C制备铜钛涂层的滤器，4#是在200°C制备铜钛涂层的滤器。从图1中可以看到，随着涂层沉积温度的升高，滤器中的镍钛合金的Af温度也逐渐升高，其镍钛合金部件的超弹性变差，腔静脉滤器的径向支撑力下降。1#滤器样品的铜钛涂层是在较低温度(50°C)下制备的，其Af温度为17.5°C，腔静脉滤器具有较好的超弹性和整体的力学性能，但低温沉积的铜钛涂层致密性较差，铜钛涂层与镍钛合金基体的结合力不够好。主要由于温度影响着离子在滤器表面热扩散速度，温度较低时会导致离子到达滤器表面后扩散不充分，导致离子“堆积”或应力集中，降低了涂层与基体之间的结合力。而2#样品采用100°C沉积的铜钛涂层就没有这样的缺陷。3#样品涂层的致密性和力学性能良好，但由于涂层沉积温度较高(150°C )，腔静脉滤器的力学性能和超弹性有所下降，其镍钛合金的Af温度为34. 40C，腔静脉滤器的径向支撑力基本符合要求。但是，4#样品涂层沉积温度达到200°C，这个滤器样品的径向支撑力已经明显恶化，铜钛涂层沉积温度超过200°C就更难使腔静脉滤器符合设计要求，有一个重要原因是，滤器的支撑杆很细，对铜钛涂层的沉积过程有明显的影响。综合镍钛合金医疗器械的力学性能要求和铜钛涂层质量，在含铜钛涂层的医疗器械的制备过程中，铜钛涂层沉积温度的优选范围为100-200°C之间，尤其适合于纤细的镍钛合金部件的铜钛涂层。调节溅射偏压的脉冲占空比，则可改变铜钛涂层的沉积速率，在相同时间内得到不同厚度的铜钛涂层。例如，溅射偏压的脉冲占空比为20%，沉积时间为15分钟，而其它条件与实施例一相同，即可获得厚度为50nm左右的铜钛涂层。脉冲占空比为60%，沉积时间为15分钟，而其它条件与实施例一相同，即可获得厚度为200nm左右的铜钛涂层。 通过可回收滤器的体内植入、体外模拟实验研究，结合铜钛涂层的结合力及在体内的降解速度，滤器表面的铜钛涂层厚度为200-300nm为佳。为提高涂层的沉积效率、减小溅射加热效应对涂层沉积温度和对滤器力学性能的影响，沉积时间的优选范围是10-30分钟。根据铜靶和钛靶离化特点，调节铜靶电流和钛靶电流，可以改变铜钛涂层的成分。控制铜靶电流为60A，钛靶电流为10A，其它条件参照实施例一，获得的铜钛涂层的含铜质量分数约为75%，钛质量分数约为25%。控制铜靶电流为30A，钛靶电流为60A，其它条件参照实施例一，铜钛涂层的含铜质量分数为15%，钛质量分数为85%。铜钛涂层的铜钛质量比直接影响着腔静脉滤器的生物学性能，铜钛涂层中的铜元素含量影响着抑制细胞爬的能力，而钛元素能稀释铜钛涂层中的铜原子的“浓度”，改善铜钛涂层的血液相容性。例如，铜质量分数大于10%的铜钛涂层能够抑制细胞在其表面生长。例如，当钛质量分数较高时，使该铜钛涂层具有较好的血液相容性。因此，根据可回收的腔静脉滤器在体内的实际环境要求来选择铜钛质量比例不同的涂层。图2是滤器表面的不同成分的铜钛涂层的溶血率。图中样品用不同编号标记，Rl是含铜80% (质量比)的铜钛涂层，R2是含铜60%的铜钛涂层，R3是含铜40%的铜钛涂层，R4是含铜20%的铜钛涂层，R5是含铜10%的铜钛涂层。可以看到，随着铜钛涂层中的铜元素含量的增加，溶血率逐渐升高。铜质量分数为80%的铜钛涂层的溶血率非常接近5%，而溶血率高于5%的材料都不符合生物医学安全性的要求。因此，如果在纤细的镍钛合金部件上沉积铜钛涂层，铜元素含量的优选值应低于80%。铜钛涂层的成分和微观结构可通过涂层沉积参数来控制，铜钛涂层的微观结构会影响铜离子的释放过程。事实上，通过靶电流控制靶离化的原子数量，通过靶电流的控制可以直接影响涂层中各元素比例，影响涂层的物理化学性能。由于铜靶电流、钛靶电流是控制铜钛涂层的原子数量比的主要因素，在较大范围内调节铜靶电流和钛靶电流，可得到含铜量差异很大的铜钛涂层。如实施例所述，铜靶电流为60A，钛靶电流为10A，获得的铜钛涂层的含铜质量分数约为75%，钛质量分数约为25% ;铜靶电流和钛靶电流分别为60A、50A时，涂层中铜钛质量分数分别为55%、45% ;当铜钛靶电流分别为30A、60A时，涂层中的铜钛质量分数分别为15%、85%。气压影响着真空室中气体离化成带电微粒的密度，在偏压的作用下到达器械表面的单位面积上的离子数量随气压降低而减少，较低的气压可抑制铜钛金属间化合物的形成，从而优化涂层结构，为获得更好铜钛涂层，真空室气压为0. 2^0. SPa之间。溅射偏压影响着带电粒子向器械表面运动的速率，其决定着不同粒子到达器械表面的能量，较低的偏压也会抑制铜钛金属间化合物的形成，从而影响涂层结构，例如偏压范围50疒100V，有利于形成铜钛金属间化合物较少的铜钛涂层，并能改善铜钛涂层与镍钛合金基体的结合力。因此，通过适当控制靶电流、溅射偏压、气体流量等沉积参数，来优化涂层中的成分和微观结构。图3A是沉积于滤器表面的一种铜钛涂层的XRD图谱，米用铜祀电流60A、钛祀电流10A，其它参数同实施例一。图3A显示了铜钛涂层的微观结构特征，除了来自基体的镍钛合金相，还包括了单质铜、铜镍金属间化合物和铜钛中间相(铜钛金属间化合物)。其中，较明显的铜镍金属间化合物，说明在铜钛涂层沉积过程中，由于基体表面温度较高，而铜原子与镍原子的原子半径、电子浓度相近，容易在镍钛基体和涂层之间形成一个包含铜镍金属间化合相的过渡层，该过渡层有利于提高铜钛涂层与镍钛基体之间的结合力。涂层沉积温度过低时，不利于形成铜镍金属间化合物，也不利于形成所述的过渡层，此时的铜钛涂层的结合力较差。令上述的溅射偏压降低到50V，减小气体流量，真空室气压降为0. 3Pa，而其它条件保持不变，得到的铜钛涂层的XRD图谱如图3B所示，只观察到单质铜、铜镍金属间化合物和来自基体的镍钛合金相。图3B中的铜钛涂层的含钛量约为25%，但是XRD图谱完全没显现含钛的晶态相(除了镍钛合金基体)，因此，该铜钛涂层中的钛原子主要以非晶态存在。由于在涂层的制备过程中，降低真空室气体压力，真空室中的带电粒子的密度也会降低，而且降低溅射偏压，则带电粒子加速到达器械表面的能量也降低，不利于铜钛金属间化合物的形成。而且，器械表面温度甚至低于钛原子的再结晶温度(550°C飞50°C)，到达器械表面的钛原子主要以非晶态结合到铜钛涂层中，导致涂层中钛的结晶度降低，所以XRD衍射峰中未显现出含钛的结晶相(除了镍钛合金基体的衍射峰)。较高的溅射偏压可能导致纤细部件(支撑杆)的镍钛合金表面温度升高较快，所沉积的铜钛涂层中含有较多的铜钛中间相。在溅射偏压较低时，纤细的镍钛合金部件的表面温度升高较慢，所沉积的铜钛涂层中主要是铜单质相、非晶态的含钛颗粒和铜镍金属间化合物。通过在人体模拟液(磷酸盐缓冲液PBS)中浸泡带有上述铜钛涂层的滤器，对一定浸泡周期之后取样的滤器表面采用X-光电子能谱(EDS)进行铜钛含量分析。由于铜钛涂层中的钛元素比较耐腐蚀，同批样品的铜钛涂层中的钛元素含量是基本相同而且保持不变的。尽管EDS测出的钛元素含量包括了滤器镍钛基体中的钛元素，对同批样品和相同浸泡条件的滤器的铜钛涂层的钛元素含量进行归一化处理，而铜含量都属于铜钛涂层，用测得的铜元素含量与钛元素含量算出两者的比值(本文称之为铜钛质量指数)，可获得不同腐蚀条件下的铜钛涂层的铜钛质量指数。因此，铜钛质量指数间接反映了残留在涂层中的铜元素质量，该指数的变化可以反映出在腐蚀过程中的铜钛涂层中的铜元素含量的变化规律。图4是图3A和图3B中的铜钛涂层在人体模拟液(PBS)中随时间降解时的铜钛质量指数的变化情况。可以看到，随着铜钛涂层的腐蚀过程的进行，涂层中铜离子缓慢释放且铜钛质量指数逐渐降低。但是，涂层降解一天后，两种铜钛涂层中铜离子释放速率出现差异，采用了较高的溅射偏压的铜钛涂层A的铜离子释放得较慢，且一周后趋于稳定释放，但是释放速率很低；采用了较低的溅射偏压的铜钛涂层B的铜离子释放得较快，且在一天后的铜离子释放速率趋于稳定。特别在五周后，A涂层和B涂层中的铜钛质量指数的差异性进一步扩大。结合图3A所示的结构特征，说明了铜钛涂层中含较多的铜钛中间相时，容易腐蚀的铜单质相会在几天内被完全腐蚀，然后剩下的铜钛中间相则具有较好的耐腐蚀性，该铜钛涂层的铜离子的释放速率会先高后低，不能在较长时间内保持一定的铜离子释放速率，最后还有较多的铜元素残留在铜钛涂层中不能释放出来。图3B所示的铜钛涂层中含有较多的铜单质相和少量铜镍金属间化合物，而钛元素主要以非晶态形式存在于涂层中，这种含钛元素的非晶态物质基本不影响涂层中的铜原子腐蚀过程，因此，图3B中的铜钛涂层的大部分铜原子以单质形态存在，在三十天以后还能维持一定的铜离子释放速率，而且在五十至六十天之后，几乎所有的铜元素都被释放出来了，这样的铜钛涂层更加符合临床使用的要求。本发明的医疗器械涂层的治疗功能性主要在于让涂层能长期持续地释放出一定 浓度的铜离子，抑制细胞在镍钛合金表面的生长，而涂层制备中生成的铜钛中间相不利于铜离子的长期持续释放，较低的溅射偏压可抑制铜钛中间相的形成。因此，优选的溅射偏压范围是50疒100V。类似地，适当降低气体流量以降低气压，减少带电微粒数量，也能防止纤细的镍钛合金部件(支撑杆)的表面温度升高较快。例如，通过改变氩气流量，将真空室的气压降低到O. 3Pa，获得的铜钛涂层也基本不含铜钛中间相，因此，优选的气压范围是O.3Pa^0. 5Pa。铜是人体所需的微量元素之一,成年人体中铜的正常含量为100_150mg,血液中铜含量正常值为5_8mg。可以控制铜钛涂层的含铜量，而整个可回收滤器表面的铜钛涂层中的含铜量低于1. 5mg，预期六十天之后铜钛涂层释放出大部分铜元素，每天向血液中释放铜离子O. 005 μ g/ml，远低于血液中铜的正常值lyg/ml。因此，图4中的铜离子释放速率对人体是基本安全的。实施例三常见的血管支架也用镍钛合金制作，也具有很多纤细的支撑杆(横截面积不超过3平方毫米)，参照前述实施例描述的方法，在血管支架的表面制备铜钛涂层，也能提高血管支架的可回收性，而不损害血管支架的力学性能。图5A、图5B和图5C是含铜钛涂层的血管支架植入动物体内一个月时的照片，能够模拟植入人体内的情况。图5B所示的血管支架的铜钛涂层的含铜质量分数为40%，图5C所示的血管支架的铜钛涂层的含铜质量分数为60%，这两种铜钛涂层在血管支架被植入动物体内一月后，能够完全阻止细胞在血管支架表面的包覆。相反，图5A所示的血管支架的含铜20%的铜钛涂层，在血管支架植入动物体内一月后，镍钛合金的表面已完全内皮化。因此，如果在纤细的镍钛合金部件表面用等离子溅射方法沉积铜钛涂层，为保证涂层抑制内皮爬附的有效性，铜钛涂层中的含铜量至少应大于20%。事实上，铜在人体内的腐蚀速率随丙球蛋白或血红蛋白的浓度增大而单调上升，正是血液中含有大量的血红蛋白、白蛋白、丙球蛋白，因此铜钛涂层在血液环境中的铜离子释放速率大于体外模拟环境。为保证铜钛涂层有效地抑制细胞生长，在医疗器械的表面涂层的铜含量需比体外测试环境高一些，优选地，纤细的镍钛合金部件表面的铜钛涂层的含铜量大于40%。综合图2、图5B中的数据，为同时实现良好的血液相容性和有效抑制医疗器械的表面的内皮化，特别是对于医疗器械的纤细的镍钛合金部件，铜钛涂层中的铜质量分数的优选范围在40%到80%之间。综合图1、图3、图4的数据，为保证纤细的镍钛合金部件的力学性能，保证铜钛涂层持续释放铜离子，制备铜钛涂层的优选条件包括温度范围为100-200°C之间，气压为O. 3Pa O. 5Pa，溅射偏压为50-100V，溅射脉冲宽度为15 30毫秒，脉冲占空比为20% 90%，沉积时间为1(Γ30分钟。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种医疗器械涂层，其涂覆于医疗器械的镍钛合金部件的表面，其特征在于所述医疗器械涂层含有铜单质相、非晶态的含钛物质和过渡层，所述过渡层包括铜镍金属间化合相。
2.如权利要求1所述的医疗器械涂层，其特征在于所述医疗器械包括至少一个纤细的镍钛合金部件，所述纤细的镍钛合金部件的至少一个横截面的面积不大于3平方毫米。
3.如权利要求1所述的医疗器械涂层，其特征在于所述医疗器械涂层基本不含铜钛中间相，其中大部分铜原子为单质状态。
4.如权利要求1所述的医疗器械涂层，其特征在于所述医疗器械涂层的含铜量为409^80%。
5.如权利要求1所述的医疗器械涂层，其特征在于所述医疗器械涂层的厚度为200_300nm。
6.如权利要求1所述的医疗器械涂层，其特征在于在人体内，所述医疗器械涂层的大部分铜元素都能够以铜离子的方式被释放出来。
7.如权利要求1所述的医疗器械涂层，其特征在于在人体内，所述医疗器械涂层的全部铜元素被释放所需的时间为5(Γ60天。
8.—种在医疗器械的镍钛合金的表面制备涂层的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤 步骤一、对医疗器械的镍钛合金部件的表面进行清洗和干燥； 步骤二、在真空室内产生铜离子和钛离子，在偏压的作用下，使铜离子和钛离子移向医疗器械的镍钛合金部件的表面； 步骤三、镍钛合金部件表面的温度维持在50°C至200°C之间，所述铜离子和钛离子在镍钛合金部件的表面处形成铜钛涂层。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于在步骤二中，所述铜离子和钛离子通过脉冲溅射方法产生。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述脉冲溅射方法采用的脉冲宽度为15 30晕秒。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于在步骤二中，所述偏压为50疒100V。
12.如权利要求8所述的方法，其特征在于在步骤二中，所述真空室内的气压为O.2Pa^0. 8Pa。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于在步骤二中，所述真空室内的气压为O.3Pa^0. 5Pa。
14.如权利要求8所述的方法，其特征在于在步骤三中，所述镍钛合金表面的温度维持在100°C至150°C之间。
15.一种根据权利要求8-14任意一项所述的方法制备的涂层。
16.一种含有权利要求1-7和15任意一项所述的涂层的医疗器械。
全文摘要
本发明涉及一种医疗器械涂层，其涂覆于医疗器械的镍钛合金部件的表面，所述医疗器械涂层含有铜单质相、非晶态的含钛物质和过渡层，所述过渡层包括铜镍金属间化合相。本发明还涉及一种医疗器械涂层的制备方法。含有本发明的铜钛涂层的医疗器械具有良好的血液相容性，同时能抑制医疗器械表面的内皮化，提高医疗器械的回收率及延长回收时间窗；铜钛涂层属于金属复合涂层，具有一定韧性和延展性，避免医疗器械的大幅度变形过程对涂层的破坏；通过涂层制备方法保证具有纤细的镍钛合金部件的医疗器械的力学性能和涂层质量。
文档编号C23C14/34GK103007361SQ201210562809
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日
发明者刘恒全, 董利华 申请人:先健科技(深圳)有限公司