制备具有可变杂环体系的5－脂氧合酶抑制剂的方法

专利名称：制备具有可变杂环体系的5－脂氧合酶抑制剂的方法
请参阅我们于1998年12月8日递交的申请号为09/207,342的有关申请(代理人Docket案卷号PC8708C)；上述中请系申请日为1998年2月6日、申请号为09/020,014的申请(代理人Docket案卷号PC8708B),现美国专利5,883,106的分案申请，而后者则又是下列两件申请的继续申请其中第一件于1995年5月29日提出申请，申请号为08/809,901(代理人Docket案卷号PC8708A)，现已放弃，它要求了现已放弃的申请日为1994年10月18日、申请号为PCT/JP94/01747申请(代理人Docket案卷号PC8708)的优先权；第二件中请于1995年5月29日提出申请，申请日为PCT/IB95/00408的§371申请(代理人Docket案卷号PC8708A)，现已失效，但公开号为WO96/11911(
公开日1996年4月25日)，它公开了用于治疗炎症性疾病和变态反应的5-脂氧合酶抑制剂。其中描述了数种制备羧酸5-脂氧合酶抑制剂的方法，但没有公开教导本领域技术人员获得本发明改进方法的任何内容。
还请参阅我们1998年12月22日递交的与此有关的、申请号为60/113,221(代理人Docket案卷号PC10097)的申请，其中公开了制备4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯硫基(phenyl sulfanyl)]-苯基}-四氢吡喃-4-羧酸酰胺甲磺酸盐的新方法。但所述方法与本发明不同。
进一步可参阅与本申请同日递交的有关申请，代理人Docket案卷号分别为PC10530和PC10682，这些申请也涉及制备具有可变杂环体系的5-脂氧合酶抑制剂的方法，而且其中的一些方法要素与本申请方法相同。
WO96/11911中公开了一类用作5-脂氧合酶活性抑制剂的新化合物，并由下述结构式表征 其中-Ar1为选自如下的杂环基咪唑基、吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基，并通过环氮原子与X1键连；而且被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；-X1为直接连键或(C1-C4)亚烷基；-Ar2为被0-2个取代基取代的亚苯基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基；-X2为-A-X-或-X-A-，其中A为直接连键或(C1-C4)亚烷基，且X为氧、硫、亚硫酰基或磺酰基；-Ar3选自亚苯基、亚吡啶基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噁唑基和亚噻唑基；并且被0-2个选自如下的取代基所取代卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；-R1和R2各自为(C1-C4)烷基；或者它们-起形成下式基团-D1-Z-D2-，该基团与它们所连接的碳原子一同形成具有3-8个原子的环，其中D1和D2为(C1-C4)亚烷基，Z为直接连键或氧、硫、亚硫酰基、磺酰基或1,2-亚乙烯基；并且D1和D2可被(C1-C3)烷基取代；和-Y为CONR3R4；CN；C(R3)=N-OR4；COOR3；COR3；或CSNR3R4；其中--R3和R4各自为H或(C1-C4)烷基。
关于上述化合物，(C1-C4)卤代烷基的优选含义为三氟甲基，(C1-C4)卤代烷氧基的优选含义为三氟甲氧基。优选的一组上述化合物包括这些，其中Ar2为1,4-亚苯基，并且Ar3为1,3-亚苯基或5-氟-1,3-亚苯基。在该优选组中，特别优选的化合物中的Ar1为2-烷基咪唑基、X1为直接连键和Y为CONH2，以及其中Ar1为吡咯基、X1为CH2、和Y为CONH2。
上式种类抑制剂化合物的特别优选实施方案为下述式(1.0.0)化合物 这些抑制脂氧合酶作用的化合物可用于治疗或缓解包括人在内的哺乳动物的炎症性疾病、变态反应和心血管疾病。脂氧合酶活性以部分花生四烯酸级联反应形式表现出。花生四烯酸是数组生物活性内源性代谢物的生物前体。首先经过磷脂酶A2的作用，从膜磷脂中释出花生四烯酸。然后花生四烯酸(ⅰ)经环氧合酶途径代谢产生包括前列环素在内的前列腺素和血栓烷；或(ⅱ)经脂氧合酶途径代谢产生氢过氧脂肪酸，后者可进一步转化为白细胞三烯。
白细胞三烯本身是一类高效活性物质，并且表现出广泛的生物效应。例如肽白细胞三烯，LTC4,LTD4和LTE4是重要的支气管收缩剂和血管收缩剂，并且通过增加毛细血管渗透性而导致血浆渗出。LTB4是一种强趋化剂，能促进白细胞流入，随后在炎症部位脱粒。白细胞三烯与多种人类疾病有关，包括哮喘、肺慢性阻塞性疾病，过敏性鼻炎，类风湿性关节炎，痛风，牛皮癣，特应性皮炎，成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，和包括Crohn病在内的炎症性肠道病。因而能够积极地抑制脂氧合酶，亦即由此而抑制白细胞三烯生成的药剂对于急性和慢性炎症都具有重要的治疗价值。参见Masamune和Melvin，的《年度报告》[Medicinal Chemistry，24,71-80(1989)]。EP 0462830；EP0505122；和EP0540165中已记载了一些具体的脂氧合酶抑制剂。
这里介绍一下上述专利申请公开WO96/39408中所述的数种制备脂氧合酶抑制剂的方法。这些制备方法的一种实例是偶联式(1.2.0)化合物和式(1.2.1)化合物，并可用下述反应路线表示 其中Ar1为2-甲基-咪唑-1-基；X1为直接连键；Ar2和Ar3均为亚苯基；Y为CN；以及R1和R2一起形成3,4,5,6-四氢-2H-吡喃，X2为S，结果产生硫醚，它是在硫脲和合适的催化剂(例如四(三苯膦)钯)，以及还原剂(如氰基硼氢化钠)存在下由两个可置换基团Q反应形成。请参阅Chem.Lett.1379-1380(1986)和上文所提及的US5883106。据说适宜的可置换基团Q包括卤素或磺酰氧基。
本发明涉及用于合成制备式(1.0.0)类化合物的方法领域，这些化合物中一部分是已知化合物，一部分是新化合物，还有一部分是公众所不知的，因为采用本领域迄今所知的制备方法不能制得它们。但所有这些化合物都具有作为5-脂氧合酶抑制剂的生物活性。
为了更简便完整地理解本发明制备方法及其与现有技术之间的关系，下面提供了合成路线(10.0.0)，该路线以简化方式描述了反应步骤流程图，并借助具体实例说明各方法参数。
合成路线(10.0.0)根据下面的合成路线，不难看出本发明制备方法的第一步涉及硫醚的形成，它使用类似于Williamson烷氧基-脱卤反应的烷硫基-脱卤技术。该步骤由钯催化剂催化，并且与特定种类的二齿辅助配体(如BINAP)一起使用。
第一步之后，紧随其后的本发明制备方法的两个后续步骤都包括其它途径。例如其中2-甲基-咪唑-1-基通过氟原子置换进行连接的第二步，可以以合成路线中标记为(ⅱ-a)和(ⅱ-b)的两种方式进行。第一种方式使用碳酸铯，Cs2CO3，而第二种则使用固体氢氧化钠，NaOH，以及任选的催化量碳酸铯，Cs2CO3，或相转移催化剂如TBAC。
第三步涉及制备甲磺酸盐的两种不同途径，并分别标记为(ⅲ-a)和(ⅲ-b)。然后在步骤(ⅳ)中制备纯净终产物。 本领域已知，式(1.0.0)类化合物可通过最初利用钯催化的硫醇盐阴离子或硫醇本身亲核取代芳基卤的方法制备。正如在Williamson反应中一样(这一反应为制备不对称及对称醚的最好常规方法)，其产率可采用相转移催化剂加以改善。至于在含硫化合物制备过程中使用相转移催化剂进行处理的详细内容，可参阅例如Weber；Gokel的《有机合成中的相转移催化剂》(Phase Transfer Catalysis in Organic Synethesis),Springer；New York,221-233(1977)。有关本发明方法起始步骤的进一步细节可见Migita等，Bull.Chem.Soc.,Japan 53,1385-1389(1980)。所述起始步骤可用下述反应路线图示说明 其中X为I或Br；并且R为苯基或(C1-C4)烷基。
专业文献中包括了大量涉及钯催化合成的内容。例如，参见Brocato等，Tetrahedron Lett.33 7433(1992)。该文献描述了基于钯-，尤其是Pd(PPh3)4，-催化的双功能芳族化合物与端炔烃和一氧化碳的成环反应，其中不仅需要钯(0)催化剂，而且还需要钯(Ⅱ)催化剂。
Arcadi等在Tetrahedron Lett.34,2813(1993)中介绍了在四(三苯膦)钯(0)和碳酸钾存在下由芳基卤和2-丙炔基-1,3-二羰基化合物合成2,3,5-三取代呋喃化合物的反应，并且观测到碱的性质会对反应过程产生极大影响。
McClure和Danishefsky[J.Am.Chem.Soc.115 6094-6100(1993)]描述了在含三乙胺的乙腈中使用催化量四(三苯膦)-钯(0)能够以90％的收率合成得到1,5-环氧苯可卡因(1,5-epoxybenzazocine)同类物。
Nuss等[J.Am.Chem.Soc.115,6991-6992(1993)]揭示了在THF中利用四(三苯膦)钯(0)催化剂和炔基锡反应物合成新制癌因素发色团类似物的反应。
Paquette和Astles[J.Org.Chem.58.165-169(1993)]阐述了在回流的苯或二甲氧基基乙烷中通过钯(0)催化偶联乙烯基锡烷，合成带侧链延伸物的furanocembranolides的反应。上述作者认为该反应是溶剂依赖性的，当溶剂变为氯仿时特别有利。
专业文献中也记载了使用配体和钯催化剂的情况，例如Backvall的“金属介导的共轭二烯加成反应”，《高级金属有机化学》1,135-175(1989)。该文献介绍了在环戊二烯和环己二烯的钯催化硅氢化作用中，使用基-和新基-二苯膦配合物产生低对称诱导的情况。
专业文献中还包含了大量除钯外使用其它过渡金属催化反应的内容。例如，参见Takagi在Chemistry Letters,2221-2224(1987)中的文章，它描述了在由芳基卤和芳基硫醇合成二芳基硫化物的反应中使用镍(0)和钯(0)配合物作为催化剂的反应。
本发明制备方法的特别重要方面在于和步骤(ⅰ)中所用的钯过渡金属催化剂一起使用特定种类辅助配体。这种辅助配体的实例为BINAP。这些有机配位体控制着由催化剂和这些有机配体一同所催化反应的立体化学过程。这类对映选择性催化剂可以获得极高ee(对映体过量)值，例如对β-酮酯的不对称还原中所用的2,2＇-双(二苯膦基)-1,1＇-联萘-乙酸钌[BINAP-Ru(OAc)2]来讲则＞98％。
不对称氢化和其它有机反应都已采用BINAP衍生催化剂进行。例如，参见US 4,691,037；US 3,739,084；US 4,739,085；4,764,629；US 4,994,607；和US 4,766,277。在报道采用BINAP配体进行对映选择性反应的专业文献中，公开的专利申请和参考文献包括例如Wu等，Tertrahedron Letters34(37),5927-5930；Wu等，Tetrahedron Letters 33,6331-6334(1992)；Tani等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.600(1982)；Tani等，Angew Chem.Int.Ed.Engl.24(3),217-219(1985)；Naruta等，Tetrahedron Letters 28,4553-4556(1987)；Hodgson等，J.Organomet.Chem.325,627-630(1987)；Hayashi等，J.Am.Chem.Soc.110,5579-5581(1988)；Hayashi等，J.Am.Chem.Soc．111,3426-3428(1989)；Kollar等，J.Molecular Catalysis 67,191-198(1991)；Collman等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.428(1993)；Murakami等，Bull.Chem.Soc.Jpn.65,3094-3102(1992)；Yamaguchi等，Tetrahedron Asymmetry 2(7),663-666(1991)；Burgess等，TetrahedronAsymmetry 2(7),613-621(1991)；Ozawa等，Tetrahedron Letters 34(15),2505-2508(1993)；Ozawa等，Tetrahedron Letters 33(11),1485-1488(1992)；Ozawa等，Chemistry Letters 2177-2180(1992)；Kagechika等，J.Org.Chem.56,4093-4094(1991)；Sakamoto等，Tetrahedron Letters 33,6845-6848(1992)；Brunner等，J.Organometallic Chem.456,71-75(1993)；Trost等，J.Amer.Chem.Soc.102,7932-7934(1980)；Miyashita等，Tetrahedron 40(8),1245-1253；Waldman等，“催化剂反应中的选择性”(Selectivity in Catalysis)M.E.Davis和S.L.Snib,Eds.,ACS SymposiumSeries 517(1993)；Ozawa等，“催化反应中的选择性”M.E.Davis和S.L．Snib,Eds.,ACS Symposium Series 517(1993)；Chan等，“催化反应中的选择性M.E.Davis和S.L.Snib,Eds.,ACS Symposium Series 517(1993)；Durina等，“光活性过渡金属配合物的均相催化及其在生物活性分子中的应用”J.Org.Chem.USSR 28,1547-1600和α913-1971；WO 90/15790；和WO 92/09552。
现在已研制出与过渡金属配合物一起使用的新配体组分，它们是BINAP及相关配体的合适替换物。例如，WO99/24410中公开了一系列用于实际不对称合成的胺噁唑啉基新配体，并且包括如式(1.0.10)所示的这些配体 然而，上述文献中没有一篇文献公开或暗示本发明的这些特定制备方法。它们不仅简单而且有效，同时还能获得迄今未能实现的高产率。
本发明涉及多种制备方法，其中所述方法的大量终产物是已证明可用作5-脂氧合酶抑制剂的已知化合物。本发明另外还涉及大量由所述方法得到的其它终产物，它们是迄今未知的，因为在由本发明所述方法制得之前未曾被合成得到。正如本文进一步的详细描述，这些新的终产物也可用作5-脂氧合酶抑制剂。所有这些本发明制备方法都概述在下面的段落中。
本发明制备方法中所用的重要中间体为式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺化合物 因此本发明还涉及可用下述合成路线(10.0.1)图解说明的制备式(2.0.0)化合物的方法合成路线(10.0.1) 该方法包括--(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(3.0.0)的四氢-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 其中X为溴或碘；-和---(2)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 --(3)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇组成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；其中更优选所述醇为选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇和2-庚醇的仲醇，并任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(4)在式(5.0.0)的强碱存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Ru；和铯，Cs；和---R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基；所述强碱优选选自氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷；RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷；RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3；包括上述各种碱的混合物；-和进一步地---(5)在包括钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下，所述钯金属配合物优选选自---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，
(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)合钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，含二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；-以及更进一步地----(6)在包括钯金属配合物的所述过渡金属催化剂的辅助配体存在下，其中所述配体为式(5.5.0)或(5.5.1)的二齿、手性、轴向不对称芳族化合物 其中在式(5.5.0)中W和Y均为磷或均为氮，或者与R1、R2、R3、和R4一起为磷酸氢酯(盐)；m和n独立地为1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自氢；(C1-C4)烷基；苯基；萘基；联苯基；甲苯基；呋喃基；吡咯基；和吡啶基；ARYL1和ARYL2独立地选自苯基；联苯基；1-或2-萘基；吡啶基；和喹啉基；或者ARYL1和ARYL2一起形成苯基；萘基；联苯基；吡啶基；喹啉基；或环己基；A和B均为碳原子，它们分别与标记为1和2的碳原子直接键连，或者分别为ARYL1和ARYL2中标记为1和2的邻近组成原子，在这种情况下，连接于A和B且未标明取向的键连接在标记为1和2的碳原子的α位碳原子上；并且所述未标明取向的键必须具有相反取向，从而所述辅助配体为轴向不对称的；和在式(5.5.1)中，p和q独立为0,1或2；R1、R2、R3和R4具有如上独立选择的相同含义；Z为-N(R5)-或-(CH2)-，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；条件是当Z为-N(R5)-时，p和q不能为0；而且对于连接于R1、R2、R3和R5的未标明取向的键，所述连接于R1和R2的键的取向必须与所述连接于R3和R4的键的取向相反，从而所述辅助配体为轴向不对称的；优选所述辅助配体为(S)-(-)-2,2＇-双(二苯膦基)-1,1＇-联萘(S-BINAP)；-接着--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热12-36小时，更优选18-24小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物，进而任选地用常规分离技术加以分离。
其中在硫-加成步骤中形成吡喃基4-甲酰胺部分的上述制备方法是实现本发明方法这一部分的优选方式。另一有用的实施方案包括在进行硫加成步骤之前先形成吡喃基上的4-甲酰胺部分。上述有关本发明方法这一部分的另一实施方案涉及可用下述合成路线(10.1.0)图示说明的制备式(2.0.0)化合物的方法 该方法包括-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(3.0.0)的四氢-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈
其中X为溴或碘；--(2)在上述醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；并优选上述仲醇；更优选异丙醇；任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(3)在式(5.0.0)的强碱存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M和R5如上定义；其中优选所述强碱为氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；乙醇钠，NaOCH2CH3；或叔丁醇钾，KOC(CH3)3；-接着--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热3-8小时，更优选5-6小时；由此产生式(3.2.0)化合物 其中X为溴或碘；-进而--(c)形成包括如下的反应混合物所述式(3.2.0)化合物和式(4.0.0)4-氟苯硫酚 --(1)在上述醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；优选上述仲醇，更优选异丙醇；任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(2)在式(5.0.0)强碱存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M和R5如上定义；其中优选所述强碱为氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；乙醇钠，NaOCH2CH3；或叔丁醇钾，KOC(CH3)3；
-和进一步地---(3)在包括钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下，其中所述钯金属配合物优选选自---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，含二氯甲烷的配合物；---二[1，2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；-以及更进一步地----(6)在包括钯金属配合物的所述过渡金属催化剂的辅助配体存在下，其中所述配体为式(5.5.0)或(5.5.1)的二齿、手性、轴向不对称芳族化合物 其中在式(5.5.0)中W和Y均为磷或均为氮；m和n独立地为1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自氢；(C1-C4)烷基；苯基；萘基；联苯基；甲苯基；呋喃基；吡咯基；和吡啶基；ARYL1和ARYL2独立地选自苯基；联苯基；1-或2-萘基；吡啶基；和喹啉基；或者ARYL1和ARYL2一起形成苯基；萘基；联苯基；吡啶基；喹啉基；或环己基；A和B均为碳原子，它们分别与标记为1和2的碳原子直接键连，或者分别为ARYL1和ARYL2中标记为1和2的邻近组成原子，在这种情况下，连接于A和B且未标明取向的键连接在标记为1和2的碳原子的α位碳原子上；并且所述未标明取向的键必须具有相反取向，从而所述辅助配体为轴向不对称的；和在式(5.5.1)中，p和q独立为0,1或2；R1、R2、R3和R4具有如上独立选择的相同含义；Z为-N(R5)-或-(CH2)-，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；条件是当Z为-N(R5)-时，p和q不能为0；而且对于连接于R1、R2、R3和R5的未标明取向的键，所述连接于R1和R2的键的取向必须与所述连接于R3和R4的键的取向相反，从而所述辅助配体为轴向不对称的；优选所述辅助配体为(S)-(-)-2,2′-双(二苯膦基)-1,1＇-联萘(S-BINAP)；-随后--(d)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热5-15小时，更优选8-10小时；从而产生所述的式(2.0.0)化合物。
与以高纯度水平和高产率所制的式(1.0.0)所需终产物及所包含的式(1.0.0)化合物的种类的情形一致，上面详细描述的式(2.0.0)重要中间体的制备允许本发明制备方法的后续步骤继续进行。上述后续步骤在下列段落中加以详细阐述。
本发明更进一步涉及制备式(1.3.0)化合物的方法 并且可用下述合成路线(10.2.0)图解说明合成路线(10.2.0) 其中-下式(1.3.1)部分 为下式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并-稠合二环状N-杂环基 其中--*”系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分连接位置的符号；--R7和R8独立地选自H；直链或支链(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个选自如下的取代基所取代卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基；该方法包括-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(2.0.O)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并稠合二环状N-杂环 其中R7和R8具有与上所述相同的含义；--(3)在非质子传递溶剂中，优选二甲亚砜(DMSO)；--(4)在选自氢氧化钠，NaOH；和氢氧化钾，KOH的固体形式强碱存在下；-以及任选地---(5)在催化量碳酸铯，Cs2CO3，或相转移催化剂存在下，所述相转移催化剂优选选自鲸蜡基三甲基溴化铵(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二环己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基溴化麻黄硷鎓(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；鲸蜡基溴化吡啶鎓(NCPB)；N-苄基氯化奎宁鎓(QUIBEC)；四正丁基溴化铵(TBAB)；四-正丁基氯化铵(TBAC)；四-正丁基氢氧化铵(TBAH)；四正丁基硫酸氢铵(TBAHS)；四-正丁基碘化铵(TBAI)；四乙基氯化铵水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；苄基三丁基溴化铵(TBBAB)；鲸蜡基三丁基溴化磷鎓(TBHDPB)；苄基三乙基溴化铵(TEBAB)；苄基三乙基氯化铵(TEBA)；鲸蜡基三乙基氯化铵(TEHDAC)；四甲基氯化铵(TMAC)；鲸蜡基三甲基氯化铵(TMHDAC)；和辛基三甲基氯化铵(TMOAC)；且更优选包括上述组内的季铵盐或磷鎓盐；-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，由此产生式(1.3.0)化合物。
也可以使用上述方法的替代方法来制备式(1.3.0)化合物，并获得可接受的结果。所述替代方法可用下述合成路线(10.2.1)说明合成路线(10.2.1) 其中-下式(1.3.1)部分 为下式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并-稠合二环状N-杂环基 其中--“*”系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分连接位置的符号；--R7和R8独立地选自H；直链或支链(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个选自如下的取代基所取代卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基；
该方法包括-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并稠合二环状N-杂环 其中R7和R8具有与上所述相同的含义；--(3)在非质子传递溶剂中，优选二甲亚砜(DMSO)；--(4)在式(5.1.0)碳酸盐存在下(M)2-CO3(5.1.0)其中M的定义同上，该碳酸盐优选为碳酸铯，Cs2CO3；-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，由此产生式(1.3.0)化合物。
本发明进一步涉及制备式(1.3.0)化合物的上述方法，其中所述式(1.3.0)化合物选自四氢-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氢-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；
四氢-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氢-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；和四氢-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺。
上述终产物是迄今未知的，因为在由本发明方法制得之前它们未曾被合成得到。这些新的终产物也可用作5-脂氧合酶抑制剂，并包括选自如下的化合物四氢-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氢-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氢-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；和四氢-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺。
本发明再进一步涉及制备式(1.0.0)化合物的方法 该方法包括-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非质子传递溶剂中，优选二甲亚砜(DMSO)；--(4)在选自氢氧化钠，NaOH；和氢氧化钾，KOH的固体形式强碱存在下；-以及任选地---(5)在催化量碳酸铯，Cs2CO3，或相转移催化剂存在下，所述相转移催化剂优选选自鲸蜡基三甲基溴化铵(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二环己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基溴化麻黄碱鎓(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；鲸蜡基溴化吡啶鎓(NCPB)；N-苄基氯化奎宁鎓(QUIBEC)；四正丁基溴化铵(TBAB)；四-正丁基氯化铵(TBAC)；四-正丁基氢氧化铵(TBAH)；四正丁基硫酸氢铵(TBAHS)；四-正丁基碘化铵(TBAI)；四乙基氯化铵水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；苄基三丁基溴化铵(TBBAB)；鲸蜡基三丁基溴化磷鎓(TBHDPB)；苄基三乙基溴化铵(TEBAB)；苄基三乙基氯化铵(TEBA)；鲸蜡基三乙基氯化铵(TEHDAC)；四甲基氯化铵(TMAC)；鲸蜡基三甲基氯化铵(TMHDAC)；和辛基三甲基氯化铵(TMOAC)；且更优选包括上述组内的季铵盐或磷鎓盐；-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，优选加热温度为115-145℃，更优选125-130℃，并且优选加热12-30小时，更优选17-24小时；由此产生所述的式(1.3.0)化合物。
本发明还进一步涉及可用下述合成路线(10.3.0)图解说明的制备基本纯净的式(1.0.1)甲磺酸盐的方法 包括--(1)形成包括如下的反应混合物--(ⅰ)式(3.1.0)的四氢-4-(3-溴-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 -和----(ⅱ)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 ---(ⅲ)在选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇、和2-庚醇的溶剂中，优选异丙醇，并且任选为其含水混合物形式；---(ⅳ)在选自氢氧化钠，NaOH；和氢氧化钾，KOH的强碱存在下；-以及进一步----(ⅴ)在包括独立选自钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下；优选其中所述的钯金属配合物选自如下---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合(Ⅱ)钯，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，含二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；-以及更进一步地----(ⅵ)在包括钯金属配合物的所述过渡金属催化剂的辅助配体存在下，其中所述配体为式(5.5.0)或(5.5.1)的二齿、手性、轴向不对称芳族化合物 其中在式(5.5.0)中W和Y均为磷或均为氮；m和n独立地为1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自氢；(C1-C4)烷基；苯基；萘基；联苯基；甲苯基；呋喃基；吡咯基；和吡啶基；ARYL1和ARYL2独立地选自苯基；联苯基；1-或2-萘基；吡啶基；和喹啉基；或者ARYL1和ARYL2一起形成苯基；萘基；联苯基；吡啶基；喹啉基；或环己基；A和B均为碳原子，它们分别与标记为1和2的碳原子直接键连，或者分别为ARYL1和ARYL2中标记为1和2的邻近组成原子，在这种情况下，未标明取向的连接于A和B的键连接在标记为1和2的碳原子的α位碳原子上；并且所述未标明取向的键必须具有相反取向，从而所述辅助配体为轴向不对称的；和在式(5.5.1)中，p和q独立为0,1或2；R1、R2、R3和R4具有如上独立选择的相同含义；Z为-N(R5)-或-(CH2)-，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；条件是当Z为-N(R5)时，p和q不能为0；而且对于连接于R1、R2、R3和R5的未标明取向的键，所述连接于R1和R2的键的取向必须与所述连接于R3和R4的键的取向相反，从而所述辅助配体为轴向不对称的；优选所述辅助配体为(S)-(-)-2,2＇-双(二苯膦基)-1,1＇-联萘(S-BINAP)；-继而---(2)在80-84℃下加热回流所述反应混合物18-30小时，优选24小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物。-(b)形成包括如下的反应混合物所述式(2.0.0)化合物和式(1.3.10)化合物 --(1)在非质子传递溶剂中，优选二甲亚砜(DMSO)；--(2)在选自氢氧化钠，NaOH；和氢氧化钾，KOH的固体形式强碱存在下；-以及任选地---(3)在催化量碳酸铯，Cs2CO3，或相转移催化剂存在下，所述相转移催化剂优选选自鲸蜡基三甲基溴化铵(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二环己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基溴化麻黄碱鎓(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；鲸蜡基溴化吡啶鎓(NCPB)；N-苄基氯化奎宁鎓(QUIBEC)；四正丁基溴化铵(TBAB)；四-正丁基氯化铵(TBAC)；四-正丁基氢氧化铵(TBAH)；四正丁基硫酸氢铵(TBAHS)；四-正丁基碘化铵(TBAI)；四乙基氯化铵水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；苄基三丁基溴化铵(TBBAB)；鲸蜡基三丁基溴化磷鎓(TBHDPB)；苄基三乙基溴化铵(TEBAB)；苄基三乙基氯化铵(TEBA)；鲸蜡基三乙基氯化铵(TEHDAC)；四甲基氯化铵(TMAC)；鲸蜡基三甲基氯化铵(TMHDAC)；和辛基三甲基氯化铵(TMOAC)；且更优选包括上述组内的季铵盐或磷鎓盐；-接着--(c)在氮气氛下加热回流所述反应混合物；由此产生式(1.0.0)化合物 -随后--(d)形成所述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液，然后过滤，优选通过活性炭过滤，随后向滤液中加入甲磺酸，MeSO3H；继而进一步浓缩，并连续加乙酸乙酯至析出包括基本纯的式(1.0.1)甲磺酸盐的结晶产物为止 -或者，另一方法是，随后--(e)形成所述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液，然后加入甲磺酸，MeSO3H；接着过滤混合物，优选通过活性炭过滤，随后进一步浓缩，连续加乙酸乙酯至析出包括基本纯的式(1.0.1)甲磺酸盐的结晶产物为止 本发明涉及制备已知化合物的改进方法，这些化合物已被证明可用作5-脂氧合酶抑制剂，特别是式(1.0.0)化合物 本发明进一步涉及大量其它化合物的制备，它们是迄今未知的，因为在按本发明改进方法制得之前未曾被合成得到。这些新化合物也可用作5-脂氧合酶抑制剂，其中包括下述式(1.1.1)；(1.1.2)；(1.1.3)；和(1.1.4)的化合物四氢-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 四氢-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 四氢-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 四氢-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 为了制备上述式(1.1.1)-(1.1.4)的化合物及其类似化合物，宜使用下述制备式(1.3.0)化合物的本发明方法 其中-下式(1.3.1)部分 为式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并-稠合二环状N-杂环基 其中--“*”系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分连接位置的符号；--R7和R8独立地选自H；直链或支链(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个选自如下的取代基所取代卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基。
本发明制备方法的上述实施方案可用下述合成路线(10.2.0)图示说明合成路线(10.2.0) **+其中式(1.4.0)反应物 为如上定义的式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并稠合二环状N-杂环。
因此，上述合成路线(10.2.0)中所示的本发明方法可如下进行-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并稠合二环状N-杂环 其中R7和R8具有与上所述相同的含义；--(3)在非质子传递溶剂中，优选主要选自如下的溶剂己烷；1,4-二氧六环；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氢呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷酰三胺(HMPT)；硝基甲烷；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈，环丁砜；和二甲亚砜(DMSO)；更优选二甲亚砜(DMSO)；--(4)在选自氢氧化钠，NaOH；和氢氧化钾，KOH；的固体形式强碱存在下；-以及任选地---(5)在催化量碳酸铯，Cs2CO3，或相转移催化剂存在下，所述相转移催化剂优选选自鲸蜡基三甲基溴化铵(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二环己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基溴化麻黄碱鎓(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；鲸蜡基溴化吡啶鎓(NCPB)；N-苄基氯化奎宁鎓(QUIBEC)；四正丁基溴化铵(TBAB)；四-正丁基氯化铵(TBAC)；四-正丁基氢氧化铵(TBAH)；四正丁基硫酸氢铵(TBAHS)；四-正丁基碘化铵(TBAI)；四乙基氯化铵水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；苄基三丁基溴化铵(TBBAB)；鲸蜡基三丁基溴化磷鎓(TBHDPB)；苄基三乙基溴化铵(TEBAB)；苄基三乙基氯化铵(TEBA)；鲸蜡基三乙基氯化铵(TEHDAC)；四甲基氯化铵(TMAC)；鲸蜡基三甲基氯化铵(TMHDAC)；和辛基三甲基氯化铵(TMOAC)；且更优选包括上述组内的季铵盐或磷鎓盐；-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，由此产生式(1.3.0)化合物。
制备本发明所涉及的此类有机化合物的普通专业技术人员不难认识到，在碱存在下由缺电子含氮杂环置换芳基氟化物相对来讲是形成碳-氮键的未知方法，当然也是迄今尚未被建议用于制备此类化合物的方法。为了在碱存在下获得可接受的氮亲核试剂置换量，通常需要在氟原子的对位或邻位存在强吸电子基团如硝基。这类置换反应的产率一般都非常低，因而常常需要高温和延长的反应时间，从而导致产物需要进一步纯化。参见例如Morgan等，J.Med.Chem.,33,1091-1097(1990)，该文献公开了利用碱如碳酸钾，氢氧化钠或氢化钠的制备方法，其中4-氟苯甲酸的甲基或乙基酯与适当的咪唑在DMSO中反应。所得4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯的产率以未重结晶产物计仅为33％。相比之下，本发明的制备方法则能获得较高产率，而这一结果是完全预料不到的，因为本发明方法中的芳基氟化物反应物的芳环上未连接有吸电子取代基。
对本发明上述方法中所用的溶剂而言，虽然任何非质子传递溶剂都是适宜的，而且也优选上述那些，但最优选的溶剂则为二甲亚砜(DMSO)。在这一方法的另一优选实施方案中，在其中溶剂为DMSO的反应混合物中使用固体氢氧化钠，NaOH。在本发明制备方法这一步骤中使用的固体形式强碱选自氢氧化钠，NaOH和氢氧化钾，KOH。此处所用的术语“固体”是指反应混合物中可看到的强碱存在相，这样在相关的方法步骤中强碱与其它反应物的接触面积范围就变得更加宽广。例如，可用的固体形式强碱可以粉末或片状形式。但另一方面，固体形式的强碱也不必一定加以研碎。本发明方法中优选使用的固体形式强碱易从市场上购得。
在本发明方法的这一芳基氟置换步骤中，还可以任选但又是优选地使用催化量碳酸铯，Cs2CO3，或相转移催化剂(“PCT”)。其用量可以在0.5％-10摩尔(即摩尔百分比)间变化，而且优选为1％-5％摩尔。适合本发明方法使用的催化剂用量也可以表示为相对于反应中其它反应物其为0.005-0.5当量，优选0.01-1当量，更优选大约0.05当量。
如本文所述，业已发现，在环氧乙烷聚合反应和其它催化剂协助反应中用作催化剂的碳酸铯，Cs2CO3，是相转移催化剂的有效催化替换物。
在这一步骤中，各反应物在同一相中的浓度可以低于获得适当反应速率所需的最佳浓度，因此，相转移催化剂的使用通常有利于降低反应温度和时间。例如，在使用相转移催化剂时，反应可以在100℃进行，反应时间为28小时。相应地，当反应温度为130℃且使用相转移催化剂时，反应时间降至2-4小时，而无相转移催化剂时则需要3-4小时。虽然如此，但不难理解，本发明也涉及单独使用固体NaOH或KOH情形，亦即不使用相转移催化剂。
基于其作用模式，存在两大类相转移催化剂。第一类包括季铵盐或磷鎓盐，而第二类则包括冠醚和其它穴状配体。季铵盐除较典型的脂族构型盐外还可以包括季铵氮原子为杂环体系部分的化合物，如吡啶鎓或奎宁鎓盐。优选第一类相转移催化剂(亦即季铵盐或磷鎓盐)用作本发明制备方法中的相转移催化剂。这类相转移催化剂中更优选季铵盐，而且其中最优选的相转移催化剂包括选自四-正丁基溴化铵(TBAB)；四-正丁基氯化铵(TBAC)；四-正丁基氢氧化铵(TBAH)；四-正丁基碘化铵(TBAI)；以及四乙基氯化铵水合物。
应当理解，至于本发明制备方法选择使用的具体相转移催化剂，虽然优选上述那些，但仍存在大量本领域公知且适合本发明使用的相转移催化剂。专业人员能够充分认识到这些相转移催化剂的特性以及证明其在本发明制备方法中产生效力的适当步骤。例如，在本领域已知的相转移催化剂中，下列适用于本发明制备方法鲸蜡基三甲基溴化铵(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二环己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基溴化麻黄硷鎓(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；鲸蜡基溴化吡啶鎓(NCPB)；N-苄基氯化奎宁鎓(QUIBEC)；四正丁基溴化铵(TBAB)；四-正丁基氯化铵(TBAC)；四-正丁基氢氧化铵(TBAH)；四正丁基硫酸氢铵(TBAHS)；四-正丁基碘化铵(TBAI)；四乙基氯化铵水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；苄基三丁基溴化铵(TBBAB)；鲸蜡基三丁基溴化磷鎓(TBHDPB)；苄基三乙基溴化铵(TEBAB)；苄基三乙基氯化铵(TEBA)；鲸蜡基三乙基氯化铵(TEHDAC)；四甲基氯化铵(TMAC)；鲸蜡基三甲基氯化铵(TMHDAC)；和辛基三甲基氯化铵(TMOAC)。
相转移催化剂的主要机理是连续形成带有催化剂提供的亲油性阳离子的所需阴离子的亲油性离子对。这样阴离子能够进入非极性有机介质内，并发生所需的有机反应。在这种体系中可用作催化剂的典型亲油性阳离子源为四烷基铵和其它鎓盐，冠醚，穴状配体，聚乙二醇醚等。相转移催化剂的基本性质是形成可进入非极性介质内的亲油性离子对。如果阳离子的亲油性很高，甚至较小的有机阴离子也能形成这种离子对。相转移催化剂只能在多相、主要为两相的体系中起作用。在这种体系中，有机相包含有机反应物和催化剂，例如亲油性四烷基氯化铵，而水相，或者一般为无机相则包含有所需阴离子的盐或能由有机相中的相应前体产生有机阴离子的胺。
在这些体系中，催化作用包括把无机相中的阴离子，或者为界面处产生的有机阴离子转移到有机相内，使它们发生所需反应，而释出的催化剂则可以将另一阴离子再带入有机相中。通过连续重复这种作用，1摩尔催化剂可以促进≥100摩尔反应物发生转化。依据聚集状态、阴离子种类、以及一些前体因素，上述相转移催化过程也可以存在少量不同变化。即使如此，专业人员应能够很容易地使实施相转移催化的基本要求适应本发明制备方法。
现在我们再返回来描述本发明的制备方法。在形成上述反应混合物之后，将其在氮气氛下加热回流。在最常规的室温条件下，反应混合物的回流温度为120-140℃，通常为125-130℃，最常见的为130℃。
在低于上述温度下反应时有必要加热反应混合物长达12-30小时，优选16-24小时，最优选18-20小时。然而，当反应温度高于上述温度时，反应更易进行，因而反应混合物只需要加热更短时间(1/2-4小时)，通常为3/4-3小时，最典型的为1-2小时。
完全反应所需的合适反应温度和时间可根据有机合成方法中的专业知识加以选择。上述方法中产物通过例如真空蒸馏、水洗和真空箱干燥进行的的分离可采用常规方法完成，而这些同样为本领域的普通专业知识。对本专业人员来讲，进一步的指导见这里所提供的说明不同方法产率结果的下述数据表，这些数据由固体氢氧化钠介导的2-甲基咪唑置换芳基氟的反应获得。
表(11.0.0)
1所有百分比均为重量比2由HPLC测得3基于HPLC4TBAC=四正丁基氯化铵。
尽管上述制备式(1.3.0)化合物的方法为本发明制备式(1.3.0)化合物的优选实施方案。但这一方法的替代方法也构成本发明制备方法的一种实施方案。所述替代方法可用下述合成路线(10.2.1)图解说明合成路线(10.2.1) 其中-下式(1.3.1)部分 为下式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并-稠合二环状N-杂环基 其中--“*”系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分连接位置的符号；--R7和R8独立地选自H；直链或支链(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个选自如下的取代基所取代卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基；该方法包括-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并稠合二环状N-杂环 其中R7和R8具有与上所述相同的含义；--(3)在非质子传递溶剂中，优选二甲亚砜(DMSO)；--(4)在式(5.1.0)碳酸盐存在下(M)2-CO3(5.1.0)其中M的定义同上，该碳酸盐优选为碳酸铯，Cs2CO3；-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，由此产生式(1.3.0)化合物。
不难注意到，在本发明上述方法中，重要的反应物之一为式(2.0.0)化合物 这一化合物还为本发明的新中间体，亦即四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺。为了实现本发明上述方法，因而有必要提供可制备这种新反应物/中间体本身的方法。因此，下面描述了本发明的另一方法，由此可产生式(2.0.0)化合物。
本发明进一步涉及制备式(2.0.0)化合物的方法 制备式(2.0.0)新中间体的本发明优选方法之一可由下述合成路线(10.0.1)说明合成路线(10.0.1) 其中X,M和R5均具有与上所述相同的含义。
因而，合成路线(10.0.1)中所示的本发明上述方法可如下进行-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(3.0.0)的四氢-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈
其中X为溴或碘；-和---(2)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 --(3)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；并且更优选所述醇为选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇和2-庚醇的仲醇，任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(4)在式(5.0.0)的强碱存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；和---R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基；优选所述强碱选自氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷；RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷；RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3；包括上述各种碱的混合物；-和进一步地---(5)在包括钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下，所述钯金属配合物优选选自---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，含二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；-以及更进一步地---(6)在包括钯金属配合物的所述过渡金属催化剂的辅助配体存在下，其中所述配体为式(5.5.0)或(5.5.1)的二齿、手性、轴向不对称芳族化合物 其中在式(5.5.0)中W和Y均为磷或均为氮；或者与R1、R2、R3、和R4一起为磷酸氢酯(盐)；m和n独立地为1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自氢；(C1-C4)烷基；苯基；萘基；联苯基；甲苯基；呋喃基；吡咯基；和吡啶基；ARYL1和ARYL2独立地选自苯基；联苯基；1-或2-萘基；吡啶基；和喹啉基；或者ARYL1和ARYL2一起形成苯基；萘基；联苯基；吡啶基；喹啉基；或环己基；A和B均为碳原子，它们分别与标记为1和2的碳原子直接键连，或者分别为ARYL1和ARYL2中标记为1和2的邻近组成原子，在这种情况下，连接于A和B未标明取向的键连接在标记为1和2的碳原子的α位碳原子上；并且所述未标明取向的键必须具有相反取向，从而所述辅助配体为轴向不对称的；和在式(5.5.1)中，p和q独立为0,1或2；R1、R2、R3和R4具有如上独立选择的相同含义；Z为-N(R5)-或-(CH2)-，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；条件是当Z为-N(R5)-时，p和q不能为0；而且对于连接于R1、R2、R3和R5的未标明取向的键，所述连接于R1和R2的键的取向必须与所述连接于R3和R4的键的取向相反，从而所述辅助配体为轴向不对称的；优选所述辅助配体为(S)-(-)-2,2＇-双(二苯膦基)-1,1＇-联萘(S-BINAP)；-继而--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热12-36小时，更优选18-24小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物，进而任选地用常规分离技术加以分离。
上述方法是制备不对称取代二芳基醚的方法。与此同时，所发生的反应还会导致腈取代基水解为相应的甲酰胺取代基。业已发现，为确保上述方法完全进行，同时能高产率地得到式(2.0.0)新中间体，有数种因素至为重要。
一种这样的因素是反应进行时所用的溶剂。所述溶剂由具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成。这种醇溶剂也可以以与水形成的混合物形式使用，亦即以适当比例的醇水混合物形式使用。尽管醇溶剂与水基本上能以各种比例混溶，但已发现醇与水的体积比宜相应地保持在25∶1-3∶1范围内，优选10∶1-5∶1。
还发现，在本发明方法中最适宜用作溶剂的上述具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇为选自如下的仲醇异丙醇，仲丁醇，异戊醇和2-庚醇。这些优选的仲醇中，最优选异丙醇。上述仲醇也任选地以含水混合物形式使用，详细内容见上所述。
不难理解，本发明上述方法中采用的反应温度受所选醇溶剂调节，同样也取决于底物的反应度。例如，对于其中X为碘的式(3.0.0)反应物，已发现反应可以在回流的异丙醇中平稳进行。而对于其中X为溴的式(3.0.0)反应物，则发现反应可以在回流的仲丁醇中平稳进行。同样不难理解，在本发明上述方法中，涉及芳基碘(即式(3.0.0)反应物中的X为碘)的反应能够迅速进行，并且可以在数小时内完成。而另一方面，与涉及芳基碘的反应相比，涉及芳基溴(即式(3.0.0)反应物中的X为溴)的反应则进行的十分缓慢，并且需要加热反应混合物相当长时间(大于10小时)才能完全反应。然而，不论是在哪一种反应的情况下，长时间加热反应混合物都不会对所要二芳基硫醚(亦即二芳基硫化物)的产率产生不利影响。
另一种这样的因素是使用式(5.0.0)强碱M-O-R5(5.0.0)其中M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；并且R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基。优选的强碱包括选自如下的碱氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷；RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷；RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3。
上述强碱可以以其混合物形式使用，但优选只使用同一种强碱。上述强碱中，更优选氢氧化钠，NaOH；氢氧化钾，KOH；乙醇钠，NaOCH2CH3；和叔丁醇钾，KOC(CH3)3。
能够令人满意地完成本发明上述方法的再一因素是使用包括钯金属配合物的过渡金属催化剂。在本发明方法优选使用的钯金属配合物中，更优选上述方法中使用的这些催化剂种类。所述更优选的催化剂种类选自四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；式(6.0.0)的二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物 二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ), [(C6H5)3P]2PdCl2；三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；二(二亚苄基丙酮)钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；式(6.1.0)的含二氯甲烷的二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)配合物 式(6.2.0)的二[1,2-双(二苯膦基)乙烷]合钯(0) 式(6.3.0)的氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物
上述钯金属配合物中，最优选四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)。
能够令人满意地完成本发明上述方法的最重要因素是使用包括钯金属配合物的过渡金属催化剂的辅助配体。业已发现，选择使用特定类型的辅助配体，能够非常显著地改善上述方法的效力和产物收率。所选择使用的特定类型配体为二齿、手性、轴向不对称芳族化合物。这种芳族配体与所述包括钯金属配合物的过渡金属催化剂一起作用，推动并控制本发明方法中反应发生的机制。有关辅助配体在本发明方法中的实际及推测作用的详细内容见下所述。
本发明方法中，所选择的与包括钯金属配合物的过渡金属催化剂一同使用的辅助配体为式(5.5.0)或(5.5.1)的二齿、手性、轴向不对称芳族化合物 其中在式(5.5.0)中W和Y均为磷或均为氮；或者与R1、R2、R3、和R4一起为磷酸氢酯(盐)；m和n独立地为1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自氢；(C1-C4)烷基；苯基；萘基；联苯基；甲苯基；呋喃基；吡咯基；和吡啶基；ARYL1和ARYL2独立地选自苯基；联苯基；1-或2-萘基；吡啶基；和喹啉基；或者ARYL1和ARYL2一起形成苯基；萘基；联苯基；吡啶基；喹啉基；或环己基；A和B均为碳原子，它们分别与标记为1和2的碳原子直接键连，或者分别为ARYL1和ARYL2中标记为1和2的邻近组成原子，在这种情况下，连接于A和B未标明取向的键连接在标记为1和2的碳原子的α位碳原子上；并且所述未标明取向的键必须具有相反取向，从而所述辅助配体为轴向不对称的；和在式(5.5.1)中，p和q独立为0,1或2；R1、R2、R3和R4具有如上独立选择的相同含义；Z为-N(R5)-或-(CH2)-，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；条件是当Z为-N(R5)-时，p和q不能为0；而且对于连接于R1、R2、R3和R5的未标明取向的键，所述连接于R1和R2的键的取向必须与所述连接于R3和R4的键的取向相反，从而所述辅助配体为轴向不对称的；关于式(5.5.0)辅助配体 其中ARYL1和ARYL2部分独立地选自苯基；联苯基；1-或2-萘基；吡啶基；和喹啉基；而A和B均为碳原子，它们分别与标记为1和2的碳原子直接键连，或者分别为ARYL1和ARYL2中标记为1和2的邻近组成原子，在这种情况下，连接于A和B未标明取向的键连接在标记为1和2的碳原子的α位碳原子上；并且所述未标明取向的键必须具有相反取向，从而所述辅助配体为轴向不对称的。
在优选的实施方案中，A和B构成ARYL1和ARYL2的邻近组成部分，这种要求结果形成这样一种构型，即构成ARYL1和ARYL2部分的两个芳基彼此通过碳-碳共价键键连。平面芳基的这种排列产生附加刚性，并且据认为这种刚性能进一步提高由位于A和B另一面上具有相反取向的键促进的对映选择性。这些优选实施方案以及其中A和B直接键连于ARYL1和ARYL2的次优选实施方案的实例可用下列部分式(5.6.1)-(5.6.9)结构说明 在本发明的优选实施方案中，m和n均为1，且W和Y均为磷，或者与R1、R2、R3和R4一起表示磷酸氢酯(盐)。优选的磷酸氢酯(盐)化合物具有1,1′-联萘基基团，并可用式(5.7.1)表示 优选的磷化合物为这些，其中R1,R2,R3和R4均相同，且为苯基，对-甲苯基，或吡啶基。当这些优选部分与A和B以及ARYL1和ARYL2的优选实施方案部分的1,1′-联萘基组合后，得到下列优选种类式(5.5.0)辅助配体，如式(5.7.2)-(5.7.4)所示
在本发明制备方法所用的辅助配体的进一步实施方案中，ARYL1和ARYL2一起形成选择如下的基团苯基；萘基；联苯基；吡啶基；喹啉基；和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二基。在这些实施方案中，A和B构成所述基团的相邻组成碳原子。采用如上面式(5.7.2)配体中所示的双(二苯基膦基)优选部分，可以进一步得到下列本发明辅助配体，如式(5.7.5)-(5.7.9)中所示 上述式(5.7.9)辅助配体化合物为(+)-2,3-O-异亚丙基-2,3-二羟基-1,4-双(二苯膦基)-丁烷，它可市场上购得。
关于式(5.5.1)辅助配体 p和q独立地为0,1或2；R1,R2,R3和R4独立地选自氢；(C1-C4)烷基；苯基；萘基；联苯基；甲苯基；呋喃基；吡咯基；和吡啶基；Z为-(NR5)-或-(CH2)-，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；条件是当Z为-N(R5)-时，p和q不能为0；而且对于连接于R1、R2、R3和R5的未标明取向的键，所述连接于R1和R2的键的取向必须与所述连接于R3和R4的键的取向相反，从而所述辅助配体为轴向不对称的。
式(5.5.1)辅助配体的优选实施方案包括这些，其中p和q均为0,Z为CH2，并且R1,R2,R3和R4均为苯基或者R2和R4为氢而R1和R3为苯基。所产生的优选实施方案为式(5.8.1)和(5.8.2)化合物 式(5.8.1)化合物为2,2′-亚甲基双[(4S)4-苯基-2-噁唑啉]；以及式(5.8.2)化合物为2,2′-亚甲基双[(4R,5S)-4,5-二苯基-2-噁唑啉]。这两种化合物都为市售品。
本发明制备方法中所用的辅助配体的其它实施方案包括这些，其中Z为NR5，且R5为氢；p和q均为1；并且R1,R2,R3和R4均为苯基或者R2和R4为氢而R1和R3为苯基。所产生的优选实施方案为式(5.8.3)和(5.8.4)化合物 Migita等在Bull.Chem.Soc.Jpn.53,1385-1389(1980)中首次报道了由苯硫酚和芳基碘形成二芳基硫醚的钯催化偶联反应。在涉及本发明制备方法的Migita反应中，正如上面进一步阐述的以及下面的论述中重复提到的合成路线(10.0.1)所示，溴-腈转化为氟-酰胺。
Migita反应的催化循环与Heck反应共有一些相似之处，其中的活性催化物质据认为是连接有两个磷配体的14电子钯(0)。例如，参见Classics的《全合成》(Total Synehesis),K.C.Nicolaou和E.J.Sorensen,P.567,VCH1996,Weinheim,Germany,New York,USA,Basel,Switzerland,Cambridge,England,Tokyo,Japan.Migita反应的催化循环用下述合成路线(10.4.0)说明合成路线(10.4.0) Hartwig等[J.Am.Chem.Soc.120,9205-9219(1998)]发现并分离了衍生自相应的苯硫酚和芳基碘起始物质的钯-硫加成配合物。据推测，Hartwig配合物是一种能通过还原消除除去二芳基硫醚并再生14电子Pd(0)中间体以维持催化循环的前体。上面的合成路线(10.0.1)说明了这种催化程序对本发明方法的作用，并在此重复说明。
合成路线(10.0.1) 正如本文早已指出，除改进的Migita反应外，合成路线(10.0.1)中的反应还涉及腈同时转化为酰胺的水解反应。这是一种所希望的化学转化，它能够提高式(1.0.0)化合物全合成的精致性和简短性，但其机理要比无这种转化的催化程序更加复杂。为了了解这种作用的基本机制，确保刚刚描述的碳-硫反应特性和辅助配体效果的再现性，根据合成路线(10.5.0)设计了一个更简单的催化程序模型合成路线(10.5.0) 合成路线(10.5.0)所示的模型采用1％摩尔过渡金属催化剂配合物，Pd(PPh3)4实现，其中按质量计仅含9％钯。选择这种固定最小量的钯是为了降低成本、控制最终产物中的钯残留量、以及确认在下游操作中不得不除去的预定量钯。该模型的目的是测定加入催化量辅助配体能否获得显著增强的反应速率。为此，选择2,2＇-双(二苯膦基)-1,1′-联萘(BINAP)作为辅助配体，用量为2％摩尔。主要反应物苯硫酚和芳基溴以等摩尔比一起反应，并且使用1％摩尔量催化剂Pd(PPh3)4。相对于芳基溴，碱氢氧化钠的用量为2摩尔。所用溶剂为异丙醇，而且在某些情况下，相对于芳基溴加入两摩尔水。反应在～82℃下进行。
合成路线(10.0.1)和(10.5.0)所示的反应均表明，当加入辅助配体后，反应产率提高了10个百分点以上，而且反应速率也得以改进。对于合成路线(10.0.1)的反应，最佳完成时间在使用(S)-BINAP作为辅助配体的情况下估计为6-7小时，不加入辅助配体时则＞16个小时。而对于合成路线(10.5.0)的反应来讲，最佳完成时间在使用(S)-BINAP作为辅助配体的情况下估计为～6小时，不加入辅助配体时则＞18个小时。这些数据概括在

图1和图2及其相应的表(11.0.1)和表(11.0.2)内。
表(11.0.1)
表(11.0.2)
在实施上述反应(即改进的Migita反应)过程中观测发现，本发明制备方法所用的以及这里所述的辅助配体也适用于其它钯催化反应。例如，业已发现，当使用相对于有关主反应物2％摩尔催化量外消旋BINAP时，较之目前可用的其它磷配体体系，外消旋BINAP显示出产率明显提高，而且反应速率也明显增大。本领域中已知，在涉及氧和氮亲核试剂的反应中，诸如BINAP和DPPF,1,1＇-双(二苯膦基)-二茂铁之类配体能提高这些反应的产率和速率。这一结果归因于能形成催化循环中间体配合物的配体具有的适当“齿合角”(bite-angle)，这种角本身也有利于产生还原消除反应。然而，DPPF对本发明制备方法的产率和速率则显示不出这种有利影响。因此，可以推断，尽管配体的“齿合角”依据特定的立体化学参数一般都保持着一定的重要性，但它并不是本发明制备方法中所用配体的关键特征。
另外还令人惊奇地发现，当特定立体化学形式的本发明辅助配体用外消旋形式替代后，同样能从合成路线(10.0.1)和(10.5.0)的反应中获得增强的反应速率和产率。例如，当(R)-BINAP或(S)-BINAP各自用等当量浓度外消旋BINAP即(rac)-BINAP代替后，仍能获得进一步改进的结果。例如，不使用辅助配体时合成路线(10.0.1)的反应最佳完成时间为22-24小时，与之相比使用(rac)-BINAP时则仅需8-10小时。而当使用(R)-或(S)-BINAP时，完全反应需要的时间则降至5-6小时。至于合成路线(10.5.0)的反应，也能获得类似结果。
在本发明制备方法中，使用本发明的光活性即立体异构形式辅助配体能进一步获得意想不到的方法优点，即能抑制不需要的副反应。例如，已发现当进行合成路线(10.0.1)的反应时，反应的主产物式(2.0.0)氟-酰胺能进一步转化为相应的式(2.2.0)氟-羧酸，如下述合成路线(10.6.0)所示合成路线(10.6.0)
在任一上述制备方法中不使用辅助配体的情况下，典型的反应分布图显示产生数种包括式(2.2.0)酸在内的副产物。大约反应6小时后，产生大量式(2.2.0)酸，而且在均相催化反应条件下24小时后这种酸能增加至大约10％产率。相反，在本发明制备方法中使用本文所述的辅助催化剂情况下，已经惊奇地发现产生式(2.2.0)羧酸化合物的副反应被有效抑制，结果有更多量原来的起始物质转化为所需的式(2.0.0)终产物。
这些结果可由图3和图4及其相应的表(11.0.3)和表(11.0.4)中所示的数据说明。
表(11.0.3)
表(11.0.4)
在合成路线(10.0.1)的反应完全进行之后，向反应混合物中加入水以引发结晶，随后结晶式(2.0.0.)偶联产物。反应后处理条件为碱性，因而在产物分离之前要完全除去反应过程中形成的任何残留羧酸。因此，羧酸清除是本发明方法的特征之一，并且特别有用，因为它能有效地从式(2.0.0)离析中间体中除去任何式(2.2.0)羧酸化合物污染物(基于羧酸化合物能以羧酸阴离子形式完全溶于水骤冷液内这一事实)。甚至当羧酸化合物污染物的量高达10％反应产率时也能获得这种有效结果。因而纯的式(2.0.0)中间体的分离很容易实现。
我们还进一步发现，在反应中使用本文所述的辅助配体对反应途径十分有利，而且这种反应途径与不使用辅助配体时发生的反应途径不同。例如，已发现当存在催化量(S)-BINAP时，反应首先通过式(2.1.0)氟-腈中间体进行 该腈中间体随后水解产生所需的式(2.0.0)产物。然而，当反应过程中不存在有本文所述的辅助配体时，大量式(3.1.0)溴-腈起始物质在与硫醇盐阴离子发生偶联之前水解成式(3.3.0)溴-酰胺 式(3.3.0)溴-酰胺在形成之后与硫醇盐阴离子进行钯催化偶联，产生所需的式(2.0.0)产物。就此所讨论的化学反应概述在下面的合成路线(10.7.0)内
当本文所述的催化量辅助配体外消旋混合物[例如(rac)-BINAP]用这些辅助配体的相应对映纯(R)-或(S)-形式[如(R)-或(S)-BINAP]替代后，观测到本发明制备方法的反应速率以及产率都得以提高。据推测，先前讨论的Hartwig型活性配合物中间体[在此情况下为(ArS)(Ar′)Pd(BINAP)]的“齿合角”不能解释这些改进。正如不含消除产物Pd(BINAP)一样，还原消除之前形成的Hartwig配合物仅含一个BINAP配体，因此在这种情形下对任一种对映体而言反应速率都一样。
本文并不想通过详细阐述拟定的作用机制对本发明范围作出限制，这种机制可以解释本发明制备方法获得的意想不到的反应速率及产率提高的原因。但不论怎样这些解释都必须有待于在实践中加以证实。这里的讨论是为了在实施本发明方法过程中指导专业人员，使它们适应一些专业人员应具有的特定要领。
就本发明方法而言，已发现由二齿磷配体的催化循环造成的产率和速率增高现象可用合成路线(10.8.0)说明合成路线(10.8.0) 如果包括钯和单个本文所述二齿辅助配体的配位不饱和14电子反应物(如Pd[BINAP]2)的浓度通过它与包括钯和两个二齿配体的反应物(如Pd[BINAP]2)之间的平衡维持，则可以从理论上解释本发明方法所获得的改进结果。在这种特别优选的情况下，钯配合物的对映异构体为Pd[(S)-BINAP]2和Pd[(R)-BINAP]2。Pd[(S)-BINAP]和Pd[(R)-BINAP]间的平衡将分别具有平衡常数KS和KR。KS和KR的值是相同的，因为作为对映体对，所述平衡具有对称性。然而，Pd[S]-BINAP][(R)-BINAP]和Pd[(S)-BINAP]或Pd[(R)-BINAP]间的平衡则具有不同的平衡常数Krac，因为这种钯配合物是非对映异构体。根据本发明，已显示表明，下述反应平衡的KS=KR＞＞Krac＞＞KM 本发明制备方法用的最优选辅助配体为(S)-(-)-2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-联萘，并可用下式(5.7.10)图示 因此，最优选的式(5.7.10)辅助配体可以与最优选的钯金属催化剂，四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)一起使用。本文所述的这种优选的钯催化剂和辅助配体通常无需加入任何其它配体而直接使用。然而，除辅助配体外，往往还使用其它配体，并且这构成了本发明的附加实施方案。当这种其它配体与钯金属配合物如[(C6H5)3P]4Pd(0)一同使用时，这类配体优选为三苯膦(TPP)，亚乙基双(二苯膦)，和三(2-甲苯基)膦。
不论配体是本文所述的辅助配体还是所用的其它配体，催化剂与配体的优选比例大约为1:2摩尔当量，但专业人员不难知道使用过量配体可能会导致使用这种配体的反应总产率降低。同样，在本发明方法中用作催化剂的其它钯金属配合物也能与本文所述的辅助配体，以及任选的另外配体一起使用。上面早已详细描述了这种辅助配体的使用对本发明制备方法的反应产速率和产率的显著影响。
其它配体，即除本文所述辅助配体之外的配体的使用预期会改善终产物(亦即式(2.0.0)化合物)的产率。这些结果可由下表中的数值说明，该表示出了在有或无各种配体存在下使用不同钯金属配合物时本发明上述方法的产率。
表(11.0.3)
上述配体以及本领域公知的其它配体都可以与在本发明方法中用作催化剂的钯金属配合物一起使用。
正如上文进一步所指出，上述方法的特殊优点在于在确定的条件下(无论是在适宜条件下还是在优选条件下)进行反应的过程中，式(3.0.0)化合物的腈部分水解为终产物即式(1.0.0)化合物上的相应甲酰胺基团。虽然如此，本发明还提供制备新中间体(即式(2.0.0)化合物)的另一方法，其中所述腈部分首先水解成相应的甲酰胺，产生式(3.3.0)化合物，在这一合成步骤进行之后，使式(3.3.0)甲酰胺化合物再与式(4.0.0)氟代苯硫酚化合物反应，产生所述的新中间体式(2.0.0)化合物。
进一步应说明的是，上述另一方法的第二步以上述路线2所述的基本相同方式进行。
因此，本发明还涉及制备式(2.0.0)化合物的另一方法 上述方法可用下述合成路线(10.1.0)图解说明合成路线(10.1.0) 其中X,M，和R5均具有与本文其它部分所述相同的含义。
合成路线(10.1.0)所示的本发明另一方法可如下进行-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(3.0.0)的四氢-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈
其中X为溴或碘；--(2)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；并且更优选所述醇为选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇和2-庚醇的仲醇，任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(3)在式(5.0.0)的强碱存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；和---R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基；所述碱优选选自氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷；RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷；RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3；包括上述各种碱的混合物；-接着--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热3-8小时，更优选5-6小时；由此产生式(3.2.0)化合物 其中X为溴或碘；-进而--(c)形成包括如下反应混合物所述式(3.2.0)化合物和式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 --(1)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；并且更优选所述醇为选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇和2-庚醇的仲醇，任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(2)在式(5.0.0)的强碱存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；和---R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基；所述强碱优选选自氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷；RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷；RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3；包括上述各种碱的混合物；-以及进一步---(3)在包括独立选自钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下，优选其中所述的钯金属配合物选自如下---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，含二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；-随后--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热5-15小时，更优选8-10小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物。
本发明制备方法的重要方案之一涉及生产5-脂氧合酶抑制剂式(1.0.0)已知化合物的改进方式 这种改进方法与大多数本发明上述优选实施方案都有关，并且可用下述合成路线(10.3.0)图示说明
据认为，合成路线(103.0)所示的本发明改进方法共包括6个本发明实施方案。第一实施方案为步骤a，它也是合成路线(10.3.0)中所示的第一步，并且是制备式(2.0.0)本发明新中间体的过程。第二实施方案为步骤b，即合成路线(10.3.0)中所示的第二步或中间步骤，为制备已知的5-脂氧合酶抑制剂式(1.0.0)化合物原有形式的过程。第三实施方案为步骤c或步骤d，亦即合成路线(10.3.0)的最后步骤，它为制备所述式(1.0.0)已知化合物的甲磺酸盐的过程。第四实施方案为步骤b+步骤c或d。第五实施方案为步骤a+步骤b。第六实施方案为步骤a+步骤b+步骤c或d。
为简便起见，下文只详细说明第二和第六实施方案。因此上述第二实施方案，即合成路线(10.3.1)中的步骤b，可如下进行-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非质子传递溶剂中，优选主要选自如下的溶剂己烷；1,4-二氧六环；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氢呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷酰三胺(HMPT)；硝基甲烷；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈，环丁砜；和二甲亚砜(DMSO)；更优选二甲亚砜(DMSO)；--(4)在选自氢氧化钠，NaOH；和氢氧化钾，KOH的固体形式强碱存在下；-以及任选地---(5)在催化量碳酸铯(Cs2CO3)或相转移催化剂存在下，所述相转移催化剂优选选自鲸蜡基三甲基溴化铵(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二环己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基溴化麻黄硷鎓(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；鲸蜡基溴化吡啶鎓(NCPB)；N-苄基氯化奎宁鎓(QUIBEC)；四正丁基溴化铵(TBAB)；四-正丁基氯化铵(TBAC)；四-正丁基氢氧化铵(TBAH)；四正丁基硫酸氢铵(TBAHS)；四-正丁基碘化铵(TBAI)；四乙基氯化铵水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；苄基三丁基溴化铵(TBBAB)；鲸蜡基三丁基溴化磷鎓(TBHDPB)；苄基三乙基溴化铵(TEBAB)；苄基三乙基氯化铵(TEBA)；鲸蜡基三乙基氯化铵(TEHDAC)；四甲基氯化铵(TMAC)；鲸蜡基三甲基氯化铵(TMHDAC)；和辛基三甲基氯化铵(TMOAC)；且更优选包括上述组内的季铵盐或磷鎓盐；-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，优选加热温度为115-145℃，更优选125-130℃，并且优选加热12-30小时，更优选17-24小时；由此产生式(1.3.0)化合物。
本发明上述第六实施方案，亦即合成路线(10.3.0)中的步骤a+步骤b+步骤c，为制备基本纯的式(1.0.1)甲磺酸盐的方法 该方法包括-(a)制备式(2.0.0)化合物 包括--(1)形成包括如下的反应混合物---(ⅰ)式(3.1.0)的四氢-4-(3-溴-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 ---(ⅱ)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 ---(ⅲ)在选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇、和2-庚醇的溶剂中，并任选为所述醇的含水混合物形式；---(ⅳ)在选自氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)的强碱存在下；-以及进一步----(ⅴ)在包括独立选自如下钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)合钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，含二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；-继而---(2)在80-84℃下加热回流所述反应混合物18-30小时，优选24小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物。-(b)形成包括如下的反应混合物所述式(2.0.0)化合物和式(1.3.10)化合物 --(1)在主要选自四氢呋喃(THF)；二氯甲烷；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；和二甲亚砜(DMSO)的非质子传递溶剂中，更优选二甲亚砜(DMSO)；--(2)在选自氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)的固体形式强碱存在下；-以及任选地---(5)在催化量碳酸铯(Cs2CO3)或相转移催化剂存在下，所述相转移催化剂优选选自鲸蜡基三甲基溴化铵(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二环己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基溴化麻黄硷鎓(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；鲸蜡基溴化吡啶鎓(NCPB)；N-苄基氯化奎宁鎓(QUIBEC)；四正丁基溴化铵(TBAB)；四-正丁基氯化铵(TBAC)；四-正丁基氢氧化铵(TBAH)；四正丁基硫酸氢铵(TBAHS)；四-正丁基碘化铵(TBAI)；四乙基氯化铵水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；苄基三丁基溴化铵(TBBAB)；鲸蜡基三丁基溴化磷鎓(TBHDPB)；苄基三乙基溴化铵(TEBAB)；苄基三乙基氯化铵(TEBA)；鲸蜡基三乙基氯化铵(TEHDAC)；四甲基氯化铵(TMAC)；鲸蜡基三甲基氯化铵(TMHDAC)；和辛基三甲基氯化铵(TMOAC)；且更优选包括上述组内的季铵盐或磷鎓盐；-接着--(c)在氮气氛下加热回流所述反应混合物；由此产生式(1.0.0)化合物 -随后--(d)形成所述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液，尔后过滤溶液，优选通过活性炭过滤，随后再向滤液中加入甲磺酸(MeSO3H)；进而浓缩，并连续加乙酸乙酯至析出包括基本纯的式(1.0.1)甲磺酸盐的结晶产物为止 -或者，另一方法是，随后--(e)形成所述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液，然后加入甲磺酸(MeSO3H)；接着过滤混合物，优选通过活性炭过滤，随后进一步浓缩，并连续加乙酸乙酯至析出包括基本纯净的式(1.0.1)甲磺酸盐的结晶产物为止。
形成甲磺酸盐的优选方法是形成所述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液，所述溶液还包含甲磺酸(MeSO3H)；进而过滤。业已发现，这一方法能显著降低操作体积，并降低终产物中的钯残留量。在上述式(1.0.1)甲磺酸盐形成过程中，用甲醇结晶的主要目的是除去终产物中的任何残留钯，这些钯不可能通过优选使用活性炭进行的过滤步骤除去。
不难理解，应用本领域的专业知识，上述制备式(1.0.0)化合物甲磺酸盐的方法可以很容易地适合于制备式(1.0.0)化合物的其它类似磺酸盐，尤其是甲苯磺酸盐。
本发明的各种方法、新中间体、以及新的终产物可通过展示其实施细节的实施例更好地说明。但本发明优选实施方案的下列实施例仅用于说明目的，并且不得以任何方式看作是对本发明范围的限制，而对于本发明之范围则由其后附加的权利要求解释。实施例1四氢-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲腈的合成
在用于沸腾回流的反应烧瓶装置内搅拌3-溴苯乙腈(20.0g,102mmol,1eq.)[购自Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI]、四氢呋喃(120ml)、40％氢氧化钠水溶液(180ml,mmol,eq.)和四丁基硫酸氢铵(3.46g,mmol,0.1eq.)。然后在20-25℃的室温及搅拌下加入2,2＇-二氯二乙基醚(13.75ml,117.3mmol,0.1eq.)。在大约64℃沸腾回流所形成的反应混合物5-8小时。冷却反应混合物至室温，加入乙酸乙酯(154ml)。分出下水层，有机层蒸发得到红色油状物。向此油状物中加入异丙醇(100ml)和水(10ml),0℃搅拌过夜，得晶性浆状物。真空过滤此晶性浆状物，并用异丙醇(2 x 20ml)洗涤。40-45℃真空干燥所得白色结晶固体。产量18.57g(68.4％)mp 82-85℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.75(s,1H),7.6(m,2H),7.44(t,1H),4.02(m,2H),3.66(m,2H),2.14(m,4H).实施例2四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺的合成 氮气氛下，在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入丙-2-醇(120ml)、四氢-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲腈(20.0g,75.15mmol,1eq.)、氢氧化钾(9.76g,150.30mmol,2eq)、(三苯膦)钯(0)(174mg,0.150mmol,0.002eq.)、(S)-(-)-2,2＇-双(二苯膦基)-1，1＇-联萘[(S)-BINAP,187mg,0.301mmol,0.004eq.]和4-氟苯硫酚(8.0ml,75.15mmol,1eq.)。所得反应混合物在大约82℃沸腾回流20-24小时。然后冷却反应混合物至室温(20-25℃)，加入120ml水，得到浆状物，进而再搅拌2小时。过滤分离粗产物，将湿滤饼转移到烧瓶内，并加入乙酸(160ml,8vol)。搅拌下加热溶液至100℃，然后趁热真空过滤，用乙酸(40ml)洗涤。加热所得黄色滤液至75℃，尔后在15分钟内加入120ml水，有白色沉淀物形成，随后使反应混合物冷却至室温进行搅拌。真空过滤反应混合物，滤液用水(20ml)洗涤两次。产物在真空箱内干燥后得白色固体产量21.04g(84.5％)。HPLC分离产率为97.1％。最终产物的结构由1H NMR确认，并测得最终产物中的钯浓度为88ppm。实施例3四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺的合成 氮气氛下，在用于沸腾回流的反应烧瓶装置内加入丙-2-醇(150ml,6vol.)、四氢-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲腈(24.98g,93.9mmol,1eq.)、氢氧化钾(12.12g,188mmol,2eq)、水(1.93g,188mmol,2eq.)、四(三苯膦)钯(0)(1.085g,0.939mmol,0.01eq.)、三苯膦(TPP0.493g,1.88mmol,0.02eq.)和4-氟苯硫酚(12.03g,,93.9mmol,1eq.)。所得反应混合物在大约84℃沸腾回流20-24小时。然后冷却反应混合物至70℃，加入150ml水，然后进一步冷却反应混合物至室温，颗粒化1小时并过滤。用异丙醇/水溶液(各60ml)洗涤所得的褐色滤饼。然后将滤饼转移到反应烧瓶内，并加入乙酸(200ml)、Darco KB-B牌活性炭助滤剂(1.25g)和Celite牌硅石助滤剂(2.5g)。温热反应烧瓶至100℃，然后冷却至75-80℃，真空过滤其内容物，并用乙酸(30ml)冲洗。
室温下测得该反应产物在乙酸及2∶1乙酸和水混合物中的溶解度分别为大约62mg/ml和大约4.5mg/ml。加热反应烧瓶至75℃，在15分钟内加入150ml水，随后观测到有白色沉淀物形成。冷却反应混合物至22℃，颗粒化1小时。然后真空过滤所得浆状物，用水(100ml)洗涤滤饼两次。在通入氮气情况下将滤饼(75g)置于50℃真空干燥器内，随后得到23.04g固体产物，产率74.0％。HPLC分析Darco滤饼表明其中仍保留有0.263g产物。实施例4应用NaOH粉末和叔丁基氯化铵合成四氢-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫基}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 氮气氛下，在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入四氢-4-[3-(4-氟苯基)-硫基]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5.0g,15.09mmol,1eq.)、二甲亚砜(50ml,10vol.)、2-甲基咪唑(2.48g,30.17mmol,2.0eq.)、氢氧化钠粉末(1.207g,30.17mmol,2.0eq.)和叔丁基氯化铵(210mg,0.754mmol,0.05eq.)，并在氮气氛下于130℃加热所得反应混合物6小时。然后冷却反应混合物至室温，加水(50ml)骤冷，结果导致沉淀物形成。加水期间观测到10-15℃放热。真空过滤分离产物并用水(50ml)洗涤。然后于40-45℃在真空箱内干燥产物过夜。得到5.46g产物，即88％产率。产物结构应用分析数据加以确认。实施例5应用NaOH粉末和叔丁基氯化铵合成四氢-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫基}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 氮气氛下，在供沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入四氢-4-[3-(4-氟苯基)-硫基]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5.0g,15.09mmol,1eq.)、二甲亚砜(50ml,10vol.)、2-甲基咪唑(2.48g,30.17mmol,2.0eq.)、氢氧化钠粉末(1.207g,30.17mmol,2.0eq.)和四(正丁基)氯化铵(210mg,0.754mmol,0.05eq.)，并在氮气氛下于100℃加热所得反应混合物28小时。然后冷却反应混合物至室温，加水(50ml)骤冷，导致沉淀物形成。加水期间观测到20-25℃放热。真空过滤分离产物并在真空箱内干燥过夜。得到5.54g产物，即88.6％产率。产物结构利用分析数据加以确认。实施例6应用固体NaOH和Cs2CO3合成四氢-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫基}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 氮气氛下，在供沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入四氢-4-[3-(4-氟苯基)-硫基]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(25.0g,75.4mmol,1eq.)、二甲亚砜(250ml,10vol.)、2-甲基咪唑(12.39g,150.9mmol,2.0eq.)、氢氧化钠(6.03g,150.9mmol,2.0eq.)和四-正丁基氯化铵(YBAC)(0.210g,0.75mmol,0.05eq.)，并在氮气氛下于125-130℃加热反应混合物17-24小时。待反应完成后，将其冷却(＜30℃)并加水骤冷(250ml,10vol)，结果有沉淀物形成。加水期间观测到10-15℃放热。冷却所形成的反应浆状物至室温(15-25℃)，然后颗粒化1小时。真空过滤分离产物并用水(140ml,5.6vol.)洗涤。随后于40-45℃在真空箱内干燥产物过夜。得27.6g产物，即93.0％产率。产物的分析数据如下mp 198-200℃；m/z 396(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.41(m,10H),7.12(s,1H),6.93(d,1H),3.75(m,2H),3.48(t,2H),2.48(d,2H),2.3(s,3H),1.75(m,2H)；IR(漂移)νmax3402,3301,3123,3096,2971,2930,2880,1680,1663,1622,1593,1569,1528.实施例7用固体NaOH和相转移催化剂合成四氢-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫基}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 氮气氛下，在供沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入四氢-4-[3-(4-氟苯基)-硫基]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(25.0g,75.4mmol,1eq.)、二甲亚砜(250ml,10vol.)、2-甲基咪唑(12.39g,150.9mmol,2.0eq.)、氢氧化钠(6.03g,150.9mmol,2.0eq.)和四-正丁基氯化铵(YBAC)(0.210g,0.75mmol,0.05eq.)，并在氮气氛下于125-130℃加热反应混合物17-24小时。待反应完成后，将其冷却(＜30℃)并加水骤冷(250ml,10vol)，结果有沉淀物形成。加水期间观测到10-15℃放热。冷却所形成的反应浆状物至室温(15-25℃)，然后颗粒化1小时。真空过滤分离产物并用水(140ml,5.6vol.)洗涤。随后于40-45℃在真空箱内干燥产物过夜。得27.6g产物，即93.0％产率。产物的分析数据如下mp 198-200℃；m/z 396(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.41(m,10H),7.12(s,1H),6.93(d,1H),3.75(m,2H),3.48(t,2H),2.48(d,2H),2.3(s,3H),1.75(m,2H)；IR(漂移)νmax3402,3301,3123,3096,2971,2930,2880,1680,1663,1622,1593,1569,1528.实施例8只使用固体NaOH合成四氢-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫基}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 氮气氛下,在供沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入四氢-4-[3-(4-氟苯基)-硫基]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(6.5g,19.6mmol,1eq．)、二甲亚砜(65ml,10vol.)、2-甲基咪唑(3.22g,39.23mmol,2.0eq.)和氢氧化钠(1.57g,39.23mmol,2.0eq.)，并在氮气氛下于125-130℃加热反应混合物4-6小时。待反应完成后，将其冷却(＜30℃)并加水骤冷(65ml,10vol)，结果有沉淀物形成。加水期间观测到10-15℃放热。冷却所形成的反应浆状物至室温(15-25℃)，然后颗粒化1小时。真空过滤分离产物并用水(80ml,12.3vol.)洗涤。然后于40-45℃在真空箱内干燥产物过夜。得6.98g产物，即90.4％产率。产物的分析数据如下mp 198-200℃；m/z 396(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.41(m,10H),7.12(s,1H),6.93(d,1H),3.75(m,2H),3.48(t,2H),2.48(d,2H),2.3(s,3H),1.75(m,2H)；IR(漂移)νmax3402,3301,3123,3096,2971,2930,2880,1680,1663,1622,1593,1569,1528.实施例9甲磺酸盐的形成在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入甲醇(640ml,40vol)，按实施例3方法制得的四氢-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(16.0g,40.7mmol,1.0eq.)、活性炭，Darco KB-B(0.80g)和助滤剂硅藻土(2.4g)。加热混合物至回流(大约66℃)以溶解有机物。冷却反应烧瓶内的内容物至55-60℃，并在55-60℃下滤除活性炭和助滤剂。残留物用甲醇(50ml)洗涤，然后合并洗涤液和最初滤液。在常压下蒸馏浓缩如此获得的滤液和洗涤液的合并透明液至大约700ml体积。向甲醇浓溶液内加入甲磺酸(4.1g,42.7mmol,1.05eq.)。进一步常压蒸馏所得溶液至大约250ml体积，分两等份加入500ml乙酸乙酯，每次加入乙酸乙酯后通过蒸馏将最终体积减少到250ml。冷却所形成的晶状浆液至室温15-25℃，在15-25℃颗粒化4-16小时。过滤分离白色结晶产物，用乙酸乙酯(135ml)洗涤并于45-50℃真空干燥。产量18.39g,92.3％。所产生的盐用X-射线粉末衍射衍射图案表征，并具有下表3中所示的主要峰
表(11.0.5)
实施例10重结晶四氢-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入甲醇(3200 ml,40 vol)，按实施例3方法制得的四氢-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(80.2g)、活性炭，Darco KB-B(4.009)和助滤剂硅藻土(10g)。加热混合物至回流(大约66℃)以溶解有机物。冷却反应烧瓶内的内容物至55-60℃，并在55-60℃滤除活性炭和助滤剂。残留物用甲醇(300ml)洗涤，然后合并洗涤液和最初滤液。通过常压蒸馏浓缩如此获得的滤液和洗涤液的合并透明液至大约1000ml体积。冷却如此获得的甲醇浓缩液至3-7℃使产物结晶，并在这一温度范围内颗粒化6-24小时。过滤分离白色产物结晶，于40-45℃真空干燥。产量70.3g,87.7％。mp 198-200℃；m/z 396(m+1).光谱数据如实施例3。实施例11合成四氢-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲酰胺 氮气氛下，在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入丙-2-醇(100ml)，四氢-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲腈(20.0g,0.075mol,1eq.)、氢氧化钾(13.74g,0.245mol,3.26eq.)。然后在氮气氛中、搅拌下于大约82℃加热回流反应混合物5-6小时。待反应结束后，冷却混合物(＜30℃)并用水(100ml)骤冷。过滤所得浆状物，并水洗(30ml)产物残渣，于45-50℃真空干燥后得白色固体。产量19.05g,89.2％。mp 245-247℃；m/z285(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.43(m,5H),7.14(s,1H),3.76(d,2H),3.47(t,2H),2.44(d,2H),1.79(m,2H)；IR(漂移)νmax3363,3174,3062,2973,2935,2879,2828,1685,1631,1588.
权利要求
1．制备式(2.0.0)四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺的方法 该方法包括--(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(3.0.0)的四氢-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 其中X为溴或碘；和---(2)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 --(3)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；--(4)在式(5.0.0)的强碱存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；和---R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基；所述强碱优选选自氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷；RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷；RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3；包括上述各种碱的混合物；-和进一步地---(5)在包括钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下；-以及更进一步地----(6)在包括钯金属配合物的所述过渡金属催化剂的辅助配体存在下，其中所述配体为式(5.5.0)或(5.5.1)的二齿、手性、轴向不对称芳族化合物 其中在式(5.5.0)中W和Y均为磷或均为氮，或者与R1、R2、R3、和R4一起为磷酸氢酯；m和n独立地为1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自氢；(C1-C4)烷基；苯基；萘基；联苯基；甲苯基；呋喃基；吡咯基；和吡啶基；ARYL1和ARYL2独立地选自苯基；联苯基；1-或2-萘基；吡啶基；和喹啉基；或者ARYL1和ARYL2一起形成苯基；萘基；联苯基；吡啶基；喹啉基；或环己基；A和B均为碳原子，它们分别与标记为1和2的碳原子直接键连，或者分别为ARYL1和ARYL2中标记为1和2的邻近组成原子，在这种情况下，连接于A和B且未标明取向的键连接在标记为1和2的碳原子的α位碳原子上；并且所述未标明取向的键必须具有相反取向，从而所述辅助配体为轴向不对称的；和在式(5.5.1)中，p和q独立为0,1或2；R1、R2、R3和R4具有如上独立选择的相同含义；Z为-N(R5)-或-(CH2)-，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；条件是当Z为-N(R5)-时，p和q不能为0；而且对于连接于R1、R2、R3和R5的未标明取向的键，所述连接于R1和R2的键的取向必须与所述连接于R3和R4的键的取向相反，从而所述辅助配体为轴向不对称的；优选所述辅助配体为(S)-(-)-2,2＇-双(二苯膦基)-1,1＇-联萘(S-BINAP)；-接着--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热12-36小时，更优选18-24小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物，进而任选地用常规分离技术加以分离。
2．制备式(2.0.0)四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺的方法 该方法包括-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(3.0.0)的四氢-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 其中X为溴或碘；--(2)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；--(3)在式(5.0.0)的强碱存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M和R5如上定义；其中优选所述强碱为氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；乙醇钠，NaOCH2CH3；或叔丁醇钾，KOC(CH3)3；-接着--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热3-8小时，更优选5-6小时；由此产生式(3.2.0)化合物 其中X为溴或碘；-进而--(c)形成包括如下的反应混合物所述式(3.2.0)化合物和式(4.0.0)4-氟苯硫酚 --(1)在上述醇构成的溶剂中，--(2)在式(5.0.0)强碱存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M和R5如上定义；优选其中所述强碱为氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；乙醇钠，NaOCH2CH3；或叔丁醇钾，KOC(CH3)3；-和进一步地---(3)在包括钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下；-以及更进一步地----(6)在包括钯金属配合物的所述过渡金属催化剂的辅助配体存在下，其中所述配体为式(5.5.0)或(5.5.1)的二齿、手性、轴向不对称芳族化合物 其中在式(5.5.0)中W和Y均为磷或均为氮；m和n独立地为1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自氢；(C1-C4)烷基；苯基；萘基；联苯基；甲苯基；呋喃基；吡咯基；和吡啶基；ARYL1和ARYL2独立地选自苯基；联苯基；1-或2-萘基；吡啶基；和喹啉基；或者ARYL1和ARYL2一起形成苯基；萘基；联苯基；吡啶基；喹啉基；或环己基；A和B均为碳原子，它们分别与标记为1和2的碳原子直接键连，或者分别为ARYL1和ARYL2中标记为1和2的邻近组成原子，在这种情况下，连接于A和B且未标明取向的键连接在标记为1和2的碳原子的α位碳原子上；并且所述未标明取向的键必须具有相反取向，从而所述辅助配体为轴向不对称的；和在式(5.5.1)中，p和q独立为0,1或2；R1、R2、R3和R4具有如上独立选择的相同含义；Z为-N(R5)-或-(CH2)-，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；条件是当Z为-N(R5)-时，p和q不能为0；而且对于连接于R1、R2、R3和R5的未标明取向的键，所述连接于R1和R2的键的取向必须与所述连接于R3和R4的键的取向相反，从而所述辅助配体为轴向不对称的；-随后--(d)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热5-15小时，更优选8-10小时；从而产生所述的式(2.0.0)化合物。
3．制备式(1.3.0)化合物的方法 其中-式(1.3.1)部分 为下式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并-稠合二环状N-杂环基 其中--“*”系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分连接位置的符号；--R7和R8独立地选自H；直链或支链(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个选自如下的取代基所取代卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基；该方法包括-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并稠合二环状N-杂环 其中R7和R8具有与上所述相同的含义；--(3)在非质子传递溶剂中；--(4)在选自氢氧化钠，NaOH；和氢氧化钾，KOH；的固体形式强碱存在下；-以及任选地---(5)在催化量碳酸铯，Cs2CO3，或相转移催化剂存在下；-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，由此产生式(1.3.0)化合物。
4．制备式(1.3.0)化合物的方法 其中-式(1.3.1)部分 为下式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并-稠合二环状N-杂环基 其中--“*”系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分连接位置的符号；--R7和R8独立地选自H；直链或支链(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个选自如下的取代基所取代卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基；该方法包括-(a)形成包括如下的反应混合物--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并稠合二环状N-杂环 其中R7和R8具有与上所述相同的含义；--(3)在非质子传递溶剂中；--(4)在式(5.1.0)碳酸盐存在下(M)2-CO3(5.1.0)其中M选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，由此产生式(1.3.0)化合物。
5．制备制备基本纯的式(1.0.1)甲磺酸盐的方法 该方法包括-(a)制备式(2.0.0)化合物 包括--(1)形成包括如下的反应混合物---(ⅰ)式(3.1.0)的四氢-4-(3-溴-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 -和----(ⅱ)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 ---(ⅲ)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，并任选为所述醇的含水混合物形式；---(ⅳ)在选自氢氧化钠，NaOH；和氢氧化钾，KOH；的强碱存在下；-以及进一步----(ⅴ)在包括独立选自钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下；-以及更进一步地----(ⅵ)在包括钯金属配合物的所述过渡金属催化剂的辅助配体存在下，其中所述配体为式(5.5.0)或(5.5.1)的二齿、手性、轴向不对称芳族化合物 其中在式(5.5.0)中W和Y均为磷或均为氮；m和n独立地为1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自氢；(C1-C4)烷基；苯基；萘基；联苯基；甲苯基；呋喃基；吡咯基；和吡啶基；ARYL1和ARYL2独立地选自苯基；联苯基；1-或2-萘基；吡啶基；和喹啉基；或者ARYL1和ARYL2一起形成苯基；萘基；联苯基；吡啶基；喹啉基；或环己基；A和B均为碳原子，它们分别与标记为1和2的碳原子直接键连，或者分别为ARYL1和ARYL2中标记为1和2的邻近组成原子，在这种情况下，连接于A和B且未标明取向的键连接在标记为1和2的碳原子的α位碳原子上；并且所述未标明取向的键必须具有相反取向，从而所述辅助配体为轴向不对称的；和在式(5.5.1)中，p和q独立为0,1或2；R1、R2、R3和R4具有如上独立选择的相同含义；Z为-N(R5)-或-(CH2)-，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；条件是当Z为-N(R5)-时，p和q不能为0；而且对于连接于R1、R2、R3和R5的未标明取向的键，所述连接于R1和R2的键的取向必须与所述连接于R3和R4的键的取向相反，从而所述辅助配体为轴向不对称的；-继而---(2)加热所述反应混合物；由此产生所述的式(2.0.0)化合物；-(b)形成包括如下的反应混合物所述式(2.0.0)化合物和式(1.3.10)化合物 --(1)在非质子传递溶剂中；--(2)在选自氢氧化钠，NaOH，和氢氧化钾，KOH；的固体形式强碱存在下；-以及任选地---(5)在催化量碳酸铯，Cs2CO3，或相转移催化剂存在下，-接着--(c)在氮气氛下加热所述反应混合物；由此产生式(1.0.0)化合物 -(d)形成包含在所述加热反应混合物内的上述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液；--(1)其中所述热甲醇溶液另外含有甲磺酸，MeSO3H，该甲磺酸是在形成所述甲醇溶液之前、过程中或之后加入；--(2)在加热条件下趁热过滤所述热甲醇溶液，然后浓缩所得滤液；--(3)通过用乙酸乙酯置换所述滤液中的残留甲醇，诱导所述滤液中的上述式(1.0.0)化合物进行结晶；和--(4)随后回收基本纯的上述式(1.0.1)甲磺酸盐晶体；-或者，另一方法是，随后--(e)形成包含在所述加热反应混合物内的上述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液；--(1)在加热条件下趁热过滤所述热甲醇溶液，然后浓缩所得滤液；--(2)用甲磺酸，MeSO3H，处理所述滤液；--(3)通过用乙酸乙酯置换所述滤液中的残留甲醇，诱导滤液中的上述式(1.0.0)化合物进行结晶；和--(4)随后回收基本纯的上述式(1.0.1)甲磺酸盐晶体；
6．根据权利要求5的方法，其中步骤(d)用于回收基本纯的上述式(1.0．1)甲磺酸盐结晶，在此步骤中连续加乙酸乙酯置换残留甲醇，直至析出包括基本纯的式(1.0.1)甲磺酸盐的结晶产物为止。
7．根据权利要求5的方法，其中步骤(a)(1)(v)中所述的钯金属配合物选自四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；二(二亚苄基丙酮)合钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，含二氯甲烷的配合物；二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(Ⅱ)；和氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物。
8．根据权利要求5的方法，其中步骤(b)(1)中所述的非质子传递溶剂主要选自己烷；1,4-二氧六环；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氢呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷酰三胺(HMPT)；硝基甲烷；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈，环丁砜；和二甲亚砜(DMSO)。
9．根据权利要求5的方法，其中所述相转移催化剂选自鲸蜡基三甲基溴化铵(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二环己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基溴化麻黄硷鎓(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；鲸蜡基溴化吡啶鎓(NCPB)；N-苄基氯化奎宁鎓(QUIBEC)；四正丁基溴化铵(TBAB)；四-正丁基氯化铵(TBAC)；四-正丁基氢氧化铵(TBAH)；四正丁基硫酸氢铵(TBAHS)；四-正丁基碘化铵(TBAI)；四乙基氯化铵水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；苄基三丁基溴化铵(TBBAB)；鲸蜡基三丁基溴化磷鎓(TBHDPB)；苄基三乙基溴化铵(TEBAB)；苄基三乙基氯化铵(TEBA)；鲸蜡基三乙基氯化铵(TEHDAC)；四甲基氯化铵(TMAC)；鲸蜡基三甲基氯化铵(TMHDAC)；和辛基三甲基氯化铵(TMOAC)。
10．根据权利要求5的方法，其中所述相转移催化剂为选自如下的季铵盐四正丁基溴化铵(TBAB)；四-正丁基氯化铵(TBAC)；四-正丁基氢氧化铵(TBAH)；四-正丁基碘化铵(TBAI)；和四乙基氯化铵水合物(TEAC)。
全文摘要
本发明描述了制备式(1.3.0)化合物的方法,该方法具体描述详见说明书。
文档编号C07D233/64GK1286251SQ00126409
公开日2001年3月7日 申请日期2000年8月30日 优先权日1999年8月31日
发明者T·诺里斯, M·E·纳托 申请人:辉瑞产品公司