新的(氨基丙基)次膦酸的制作方法

专利名称：新的(氨基丙基)次膦酸的制作方法
技术领域：
本发明涉及对一种或多种GABAB受体具有亲和性的新的化合物，并涉及其药用盐、溶剂化物和立体异构体。本发明还涉及它们的制备方法、含有所述治疗活性化合物的药物组合物并涉及所述活性化合物在治疗中的用途。
背景技术：
反流胃食管反流疾病(GORD)是最常见的上部胃肠道疾病。现行的治疗旨在降低胃酸分泌，或者通过提高食管的清除率、食管下部括约肌紧张性和胃排空来降低食管与酸的接触。较早时认为反流的主要机理依赖于低张的食管下部括约肌。但是，最近的研究(例如Holloway &Dent(1990)，Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，517-535)业已表明大多数反流发作发生于瞬间食管下部括约肌松弛期间，下文中称为TLOSR，即非吞咽引起的松弛。还已表明GORD患者中的胃酸分泌通常是正常的。
所以，需要降低TLOSR发生率并由此预防反流的化合物。
适于抑制食管下部括约肌松弛的含有局麻药的药物组合物公开于WO 87/04077和US 5,036,057。
最近，已表明GABAB-受体激动剂抑制TLOSR，其公开于WO98/11885。
GABAB受体激动剂GABA(4-氨基丁酸)是中枢和外周神经系统中的内源性神经递质。按照惯例将GABA受体分为GABAA和GABAB受体亚型。GABAB受体属于G蛋白偶联受体的总类。GABAB受体激动剂被描述用于治疗CNS紊乱，如脊柱强直、心血管疾病、哮喘、肠动力性疾病如应激性肠综合征(IBS)中的肌肉松弛并用作促运动剂(prokinetic)和止咳剂。还已公开了GABAB受体激动剂用于治疗呕吐(WO 96/11680)，且在最近如上所述用于抑制TLOSR(WO 98/11885)。
研究得最深入的GABAB受体激动剂是巴氯芬(4-氨基-3-(氯苯基)丁酸)，其公开于瑞典专利No.CH 449,046中。几年来，巴氯芬已被用作镇痉剂。EP 0356128描述了特定的化合物(3-氨基丙基)甲基次膦酸作为强GABAB受体激动剂在治疗中的用途。EP 0181833公开了被取代的3-氨基丙基次膦酸，发现其对GABAB受体位点具有非常高的亲和性。类似于巴氯芬，例如，该化合物可以用作肌松药。EP 0399949公开了(3-氨基丙基)甲基次膦酸的衍生物，其被描述为强的GABAB受体激动剂。据称这些化合物用作肌松药。EP 0463969和FR 2722192都是有关4-氨基丁酸衍生物的两个申请，它们在丁基链上的3位碳上具有不同的杂环取代基。就有关对GABAB受体的亲和性及其肌肉松弛作用方面，J.Med.Chem.(1995)，38，3297-3312中讨论了几种次膦酸类似物的构效关系。在该文章中结论是，较巴氯芬而言，用3-氨基-2-羟基丙基甲基次膦酸的(S)-对映体获得了较强的肌肉松弛作用，且没有出现不需要的CNS作用。
发明概述本发明提供了式I的新化合物及其药用盐、溶剂化物和立体异构体， 其中R1表示氢原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基或卤素；R2表示羟基，巯基，卤素或氧代基团；R3表示氢原子或低级烷基(任选地被羟基、巯基、低级烷氧基、芳基或低级硫代烷氧基取代)；R4表示氢原子，低级烷基(任选地被芳基取代)或芳基；R5表示甲基，氟甲基，二氟甲基或三氟甲基；不包括i)(3-氨基-2-羟基丙基)甲基次膦酸的外消旋体，ii)(S)-(3-氨基-2-羟基丙基)甲基次膦酸，iii)(R)-(3-氨基-2-羟基丙基)甲基次膦酸，iv)(3-氨基-2-羟基丙基)二氟甲基次膦酸，及
v)(3-氨基-2-氧代丙基)甲基次膦酸。
优选的化合物是(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸、(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸、(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸、(3-氨基-2-氟-1-甲基丙基)(甲基)次膦酸中的一个，或其药用盐、溶剂化物或立体异构体。
在本发明的范围内，应理解当R2是氧代基团时，R2和该碳原子之间的键是双键。
此外，在本发明的范围内，应理解“低级”基团和化合物，例如，具有不超过7，特别是不超过4个碳原子。另外，一般性术语含义如下低级烷基是，例如，C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，又如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以是C5-C7烷基基团如戊基、己基或庚基基团。
低级烷氧基是，例如，C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，又如异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，但也可以是C5-C7烷氧基基团，如戊氧基、己氧基或庚氧基基团。
低级硫代烷氧基是，例如，C1-C4硫代烷氧基，如硫代甲氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基或正硫代丁氧基，又如硫代异丙氧基、硫代异丁氧基、仲硫代丁氧基或叔硫代丁氧基，但也可以是C5-C7硫代烷氧基基团，如硫代戊氧基、硫代己氧基或硫代庚氧基基团。
卤素原子序数不超过35的卤素，如氟或氯，及不太优选的溴。
本发明式I的化合物具有两性特性并可以以内盐的形式存在。它们还可以形成酸加成盐和碱加成盐。这些盐特别是药用酸加成盐，以及与碱形成的药用盐。形成这些盐的适宜的酸包括，例如，无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或者有机酸如磺酸和羧酸。碱加成盐为，例如，碱金属盐，如钠或钾盐，或者碱土金属盐，如钙或镁盐，以及铵盐，如与氨气或有机胺形成的盐。这些盐可以通过常规方法制备。
当在该分子中存在一个或多个立体中心时，式I的化合物可以是立体异构体混合物的形式，即非对映异构体和/或外消旋体的混合物，或者是单一的立体异构体的形式，即单一的对映异构体和/或非对映异构体。该化合物也可以是溶剂化物的形式，例如，水合物。
式I的所有化合物可以用于抑制TLOSR，并因此用于治疗胃食管反流疾病。所述的抑制TLOSR还意味着式I的所述化合物可以用于治疗婴儿反胃。婴儿反胃的有效处置将是改善由于摄入营养物的过度损失带来的生长能力不足的重要手段。此外，这些新化合物可以用于治疗GORD-相关性或非-GORD相关性哮喘，嗳气，咳嗽，疼痛，可卡因成瘾，嗝逆，IBS，消化不良，呕吐和感受伤害。
本发明提供了具有高得惊人的效力和/或治疗指数的化合物。
制备本发明式I的化合物可以通过下列方法之一进行制备。
A)式II的化合物 其中R1、R3和R5如上述式I所定义，Z是保护基如叔丁氧羰基，而Y是氢原子或保护基如低级烷基，其中该式II的化合物可以按照方案1用进行了适当N-保护的氨基酸酯(其中R3如上述式I所定义，W是保护基如低级烷基，而Z如式II中所定义)与适当保护的次膦酸衍生物(其中R1和R5如上述式I所定义，Y如式II所定义)，及碱如二异丙基氨化锂通过缩合反应来合成， 方案1a)如果需要R4不是氢原子，则为了引入R4，通过N-烷基化反应任选地转化，并随后通过水解反应得到式III的化合物 其中R1、R3、R4和R5如式I所定义，并任选地将上述所得化合物III转变为式III的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式III的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式III化合物转变为相应于上述定义的盐，或b)通过还原反应转化，如果需要R4不是氢原子，则任选地进行N-烷基化反应，并最后通过水解反应得到式IV的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，并任选地将上述所得化合物IV转变为式IV的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式IV的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式IV化合物转变为相应于上述定义的盐，或c)通过还原反应转化，接着进行脱氧卤代反应，如果需要R4不是氢原子，则为了引入R4任选地进行N-烷基化反应，并最后通过水解反应得到式VI的化合物 其中R1、R3和R4如上述式I所定义，而Halo是卤原子，并任选地将上述所得化合物VI转变为式VI的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式VI的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式VI化合物转变为相应于上述定义的盐；或者B)式VII的化合物 其中R1、R3和R5如上述式I所定义，U是可以转变为-NH2基团的基团，而Y是氢原子或保护基如低级烷基，其中该式VII的化合物可以按照方案2，用2，3-环氧丙基衍生物，如适当的N-被保护的2，3-环氧丙基胺衍生物或环氧氯丙烷衍生物(其中R1和R3如上述式I所定义)与通过O-甲硅烷基化活化的适当保护的次膦酸衍生物(其中R5和Y如式VII中所定义)，及Lewis酸如无水ZnCl2通过缩合反应来合成， 方案2a)进行其中三甲基甲硅烷基被氢原子代替的反应，定义如式VII中所述的U基团转变为-NHR4的反应，其中R4如上述式I所定义，并最后通过水解反应得到式IV的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，并任选地将上述所得化合物IV转变为式IV的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式IV的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式IV化合物转变为相应于上述定义的盐，或b)进行其中三甲基甲硅烷基被氢原子代替的反应，氧化反应，定义如式VII中所述的U基团转变为-NHR4的反应，其中R4如上述式I所定义，并最后通过水解反应得到式III的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，并任选地将上述所得化合物III转变为式III的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式III的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式III化合物转变为相应于上述定义的盐，或c)进行其中三甲基甲硅烷基被氢原子代替的反应，脱氧卤代反应，定义如式VII中所述的U基团转变为-NHR4的反应，其中R4如上述式I所定义，并最后通过水解反应得到式VI的化合物
其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，而Halo是卤原子，并任选地将上述所得化合物VI转变为式VI的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式VI的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得式VI的游离化合物转变为相应于上述定义的盐；或者C)式VIII的化合物 其中R1和R5如上述式I所定义，Q是吸电子基团，如-CN或-CO2Et，其可以转变为-CH2NH2基团，而Y是氢原子或保护基如低级烷基，而Halo是卤原子，其中该式VIII的化合物可以按照方案3通过用不饱和的化合物(其中R1如上述式I所定义，Q和Halo如式VIII中所定义)与通过O-甲硅烷基化反应活化的适当保护的次膦酸衍生物(其中R5和Y如式VIII中所定义)进行加成反应来合成， 方案3进行其中Q基团转变为-NHR4的反应，其中R4如上述式I所定义，并进行水解反应得到式IX的化合物
其中R1和R4如上述式I所定义，而Halo是卤原子，并任选地将上述所得化合物IX转变为式IX的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式IX的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得式IX的游离化合物转变为相应于上述定义的盐；或者D)式X的化合物，任选地为单一的立体异构体 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，Z是保护基如叔丁氧羰基而Halo是卤原子，其中该式X的化合物可以按照方案4通过用亲电性的化合物(其中R1、R3和R4定义如上，L是离去基团如碘，Z和Halo定义如上)与通过O-甲硅烷基化反应活化的次膦酸衍生物进行取代反应来合成其中R5如上定义， 方案4通过水解反应转变为式VI的化合物
其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，并任选地将上述所得化合物VI转变为式VI的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式VI的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式VI化合物转变为相应于上述定义的盐；或者E)式XI的化合物，任选地为单一的立体异构体， 其中R1、R3和R4如上述式I所定义，Z是保护基如叔丁氧羰基而Halo是卤原子，其中式XI的化合物可以通过按照方案5用亲电性化合物(其中R1、R3和R4定义如上，L是离去基团如碘，Z和Halo定义如上)与通过O-甲硅烷基化反应活化的次膦酸进行取代反应来合成， 方案5通过水解反应，并再通过P-烷基化反应转变为式VI的化合物
其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，并任选地将上述所得化合物VI转变为式VI的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式VI的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式VI化合物转变为相应于上述定义的盐；或者F)式XII的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，而Y是氢原子或保护基如低级烷基，其中该式XII的化合物可以按照方案6将不饱和的次膦酸衍生物(其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义)用H2S、硫醇离子(HS-)或被保护的巯基化合物如苄基硫醇处理，从而通过加成反应进行合成，其中保护基随后除去， 方案6通过水解反应转变得到式XII的化合物， 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，并任选地将上述所得化合物XIII转变为式XIII的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式XIII的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得式XIII的游离化合物转变为相应于上述定义的盐。
本发明通过下列非限制性实施例进行详述。
实施例实施例1.(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸向BH3-THF溶液(1M，22.2mL，22.2mmol)中在0℃下加入(3-氨基-2-氟-3-氧代丙基)(甲基)次膦酸乙酯(2.00g，10.1mmol)的THF(15mL)溶液。将所得溶液加热回流2小时。将此溶液冷却至室温并缓慢加入6N HCl(60mL)。将THF真空蒸发除去并再加入6N HCl(20mL)。将此溶液加热回流2.5小时，冷却至室温并蒸发。此残余物通过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX 8-200，H+型，3.5×4.0cm)。将此树脂用1∶1甲醇/水(200mL)预洗。将此粗品溶解于1∶1甲醇/水中并加样到柱上。将此柱用1∶1甲醇/水(400mL)洗脱。洗脱液变为2∶1∶1甲醇/水/浓氢氧化铵。合并两个馏份(150mL)并蒸发得到1.28g的粘稠油状物。此残余物通过柱色谱在湿填充的硅胶柱(4×28cm)上纯化，用50∶50∶1甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱。合并适当的馏份并蒸发得到730mg(46％)的(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸，为白色固体。数据mp 78-84℃；Rf＝0.26(60∶40∶1甲醇，二氯甲烷，浓氢氧化铵)；1H NMR(300 MHz，D2O)δ5.01(dm，J＝49.5Hz，1H)，3.09-3.32(m，2H)，1.76-2.18(m，2H)，1.28(d，J＝14Hz)；13C NMR(75MHz，DO+二噁烷)δ91.3(d，J＝169Hz)，47.1(d，J＝12Hz)，37.2(dd，J＝20.9，89Hz)，19.8(d，J＝95Hz)；APIMSm/z＝156(M+H)+。
实施例2.(3-氨基-2-氟-1-甲基丙基)(甲基)次膦酸在氩气氛下，向冰浴冷却的3-氨基-2-氟-1-甲基-3-氧代丙基(甲基)次膦酸乙酯(2.1g，10mmol)的THF(25ml)溶液中，加入1M BH3-THF(23mL，23mmol)。10分钟后，将此溶液加热回流2小时。将此溶液冷却至室温并滴加6N HCl(30mL)。通过旋转蒸发除去THF并再加入6N HCl(30mL)。将此混合物回流2小时，并再在室温下搅拌过夜。将此溶液冷却，蒸发，与水、然后与乙醇共蒸发。将此残余物溶解于甲醇(25mL)并再滴加1，2-环氧丙烷(4mL)。室温下3小时后浓缩此溶液并将该产物通过色谱在湿填充的硅胶柱上纯化，用水/甲醇(2％-4％水)洗脱。合并适当的馏份并蒸发得到油状物，当加入乙醚时出现沉淀。通过过滤分离该产物并获得580mg(35％)的(3-氨基-2-氟-1-甲基丙基)(甲基)次膦酸的非对映异构体混合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，D2O)δ4.8-5.2(m，1H)，3.2-3.5(m，2H)，1.8-2.2(m，1H)，1.0-1.3(m，6H)；MSm/z＝170(M+H)+。
实施例3.(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸将化合物(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(1.0g，7.1mmol)的HMDS(7.47mL，35.4mmol)悬浮液加热回流16小时。将此反应冷却至室温，用二甘醇二甲醚(8.0mL)处理并加热回流6小时。将此混合物冷却至室温后，加入Hunig’s碱(1.23mL，7.1mmol)，接着滴加甲基碘(1.32mL，21.2mmol)。此反应搅拌23.5小时然后将其用二氯甲烷稀释并用2N HCl溶液萃取。水层用二氯甲烷和乙醚洗涤，然后减压蒸发。此粗品通过Dowex 50WX8-200目H+型柱，用1∶1甲醇/水洗脱，直到经TLC分析再检测不到物质。将该产物再用1∶3浓氢氧化铵溶液/甲醇洗脱。进一步通过柱色谱在硅胶上纯化，用二氯甲烷、甲醇、浓氢氧化铵溶液(6∶3∶1)洗脱得到(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸，为白色固体(720mg，65％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ5.20(m，0.5H)，5.03(m，0.5H)，3.20-3.42(m，2H)，1.80-2.22(m，2H)，1.30(d，J＝14.0Hz，3H)。
实施例4.(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸将化合物(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(1.2 g，8.5mmol)的HMDS(8.96mL，42.4mmol)悬浮液加热回流15小时。将此反应冷却至室温，用二甘醇二甲醚(9.6mL)处理并加热回流7小时。将此混合物冷却至室温后，加入Hunig’s碱(1.47mL，8.4mmol)，接着滴加甲基碘(1.58mL，25.4mmol)。将此反应搅拌过夜，然后将其用二氯甲烷稀释并用2N HCl溶液萃取。水层用二氯甲烷和乙醚洗涤，然后减压蒸发。此粗品通过Dowex 50WX8-200目H+型柱，用1∶1甲醇/水洗脱，直到经TLC分析再检测不到物质。将该产物在用1∶3浓氢氧化铵溶液/甲醇洗脱。进一步通过柱色谱在硅胶上纯化，用二氯甲烷、甲醇、浓氢氧化铵溶液(6∶3∶1)洗脱得到(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸，为白色固体(504mg，38％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ5.20(m，0.5H)，5.03(m，0.5H)，3.20-3.42(m，2H)，1.80-2.22(m，2H)，1.30(d，J＝14.0Hz，3H)。
中间体实施例I1.3-[乙氧基(甲基)磷酰基]2-氟丙酸乙酯(实施例1化合物的中间体)在氩气氛下，将甲基次膦酸乙酯(12.8g，118mmol)与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)(24.9mL，118mmol)加热回流2小时。将此溶液冷却至室温，再将氟丙烯酸酯(13.3g，113mmol)加入到此溶液中。在氩气氛下室温下搅拌60小时后，该混合物用二氯甲烷(200mL)稀释并用1N HCl(200mL)洗涤。水层用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发得到20.0g的油状物。此残余物在湿填充的硅胶柱(7.5×40cm)上进行色谱，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱。合并适当的馏份并蒸发得到12.6g(50％)的3-[乙氧基(甲基)磷酰基]-2-氟丙酸乙酯，为黄色油状物。数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.11-5.43(m，1H)，4.23-4.34(m，2H)，4.03-4.19(m，2H)，2.26-2.53(m，2H)，1.58(d，J＝14Hz，3H)，1.28-1.39(m，3H)。
实施例I2.(3-氨基-2-氟-3-氧代丙基)(甲基)次膦酸乙酯(实施例1化合物的中间体)将3-[乙氧基(甲基)磷酰基]2-氟丙酸乙酯(12.6g，55.6mmol)、乙醇(15mL)和浓氢氧化铵(14.8N，5.6mL，83mmol)的溶液室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并将此残余物在湿填充的硅胶柱(5.5×31cm)上进行色谱，用90∶10二氯甲烷/甲醇洗脱。合并适当的馏份并蒸发得到9.5g(86％)的(3-氨基-2-氟-3-氧代丙基)(甲基)次膦酸乙酯，为清澈的油状物。数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.62(s，1H)，6.33(s，1H)，5.10-5.42(m，1H)，4.02-4.18(m，2H)，2.19-2.70(m，2H)，1.60(d，J＝14Hz，3H)，1.34(m，3H)。
实施例I3.3-[乙氧基(甲基)磷酰基]2-氟丁酸乙酯(实施例2化合物的中间体)将(甲基)次膦酸乙酯(3.2g，30mmol和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(4.8g，30mmol)在氩气氛下加热回流2小时。将此混合物冷却至室温并加入2-氟丁-2-烯酸乙酯(4.0g，30mmol)的非对映异构体混合物。在氩气氛下，将这些试剂加热至70℃，保持3天，然后在室温下保持4天。将该混合物用二氯甲烷(200mL)稀释。该溶液用1N HCl(200mL)洗涤并将此水溶液用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有机溶液用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。此残余物通过柱色谱在湿填充的硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1-97∶3)洗脱。合并适当的馏份并蒸发得到2.9g(40％)的3-[乙氧基(甲基)磷酰基]2-氟丁酸乙酯，为清澈的油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.8-5.6(m，1H)，4.2-4.4(m，2H)，4.0-4.2(m，2H)，2.4-2.6(m，1H)，1.1-1.5(m，12H)。
实施例I4.3-氨基-2-氟-1-甲基-3-氧代丙基(甲基)次膦酸乙酯(实施例2化合物的中间体)向3-[乙氧基(甲基)磷酰基]2-氟丁酸乙酯(3.0g，12.4mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入浓氢氧化铵(14.8M，1.3mL，19mmol)。将此溶液室温下搅拌24小时，然后在50℃下搅拌2小时。加入另部分的浓氢氧化铵(14.8M，0.5mL，7mmol)并将此混合物室温下搅拌3天，然后蒸发得到2.4g(91％)的3-氨基-2-氟-1-甲基-3-氧代丙基(甲基)次膦酸乙酯的非对映异构体混合物，为清澈的油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.9-6.7(m，2H)，4.9-5.6(m，1H)，4.0-4.2(m，2H)，2.5-2.8(m，1H)，1.2-1.6(m，9H)。
实施例I5.(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(实施例3化合物的中间体)将次磷酸铵(73.8g，0.89mol)加入到装备有机械搅拌器、温度计、加液漏斗和氩气扩散器的三颈2L烧瓶中。将此烧瓶置于室温水浴中并加入N，O-双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(215mL，0.87mol-BSA)，用冰冷却保证加入速度使内部温度维持低于38℃(约30分钟)。加毕BSA，将此反应混合物加热至45-48℃并在此温度下维持1小时。将此反应冷却至室温并将(2R)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸叔丁基酯(27.3g，0.09mol)的二氯甲烷(300mL)溶液加入到此反应混合物。再将此反应室温下搅拌18小时。并将此反应混合物冷却至0℃并小心地用甲醇(275mL)再用水(32mL)停止反应。将此反应混合物搅拌30分钟，之后过滤此反应并用甲醇洗涤此固体。浓缩滤液并将此残余物置于高真空下(0.1mm Hg)过夜。粗品残余物用二氯甲烷、甲醇、浓氢氧化铵溶液(80∶20∶1)研磨并过滤。将此滤液减压浓缩并再次研磨。粗浓缩物转移至2-L烧瓶中，溶解于甲醇(375mL)并置于室温水浴中。加入氯化氢气体在乙酸乙酯(500mL)中的饱和溶液并将此混合物搅拌3小时。将此反应混合物过滤并将固体用甲醇和乙酸乙酯(90∶10)的混合物洗涤。减压浓缩滤液并将此粗品通过Dowex50WX8-200目H+型(500g，8×15cm)柱，用1∶1甲醇/水洗脱，直到经TLC分析再检测不到物质。所需粗品再用1∶3浓氢氧化铵溶液/甲醇洗脱。该产物进一步通过柱色谱纯化，用氯仿、甲醇、浓氢氧化铵溶液(6∶3∶1)洗脱得到(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸，为白色固体(3.12g，24％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.90(s，0.5H)，6.15(s，0.5H)，5.12-5.29(m，0.5H)，4.92-5.10(m，0.5H)，3.12-3.42(m，2H)，1.74-2.26(m，2H)。
实施例I6.(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-1-丙醇(实施例3化合物的中间体)在氮气氛下将硼氢化锂(5.3g，0.24mol)悬浮于THF(200mL)并在搅拌下冷却至-15℃。将(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲酯(56.6g，0.19mol)悬浮于THF(250mL)中并在1小时内滴加到该混合物中；在加入期间内部温度维持低于-10℃。加毕，将此反应混合物升温至室温并在此温度下搅拌17小时。并将此反应混合物冷却至0℃，并小心地用饱和氯化铵水溶液(300mL)停止反应。此反应混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取并将此有机相减压浓缩。粗品残余物溶解于2N盐酸(200mL，pH＝约2)并将此水相用乙醚(2×200mL)洗涤。用在盐水中的80％氢氧化铵将水相碱化(pH＝约10)，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤并减压浓缩得到(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-1-丙醇(48g，93％)，为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.38(m，10H)，4.65-4.78(m，0.5H)，4.48-4.58(m，0.5H)，3.50-3.82(m，6H)，2.70-2.88(m，2H)。
实施例I7.(2R)-3-氨基-2-氟-1-丙醇(实施例3化合物的中间体)将(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-1-丙醇(29.2g，0.11mol)溶解于乙醇(300mL)。加入10wt.％氢氧化钯(II)碳(5.0g)并将该混合物置于Parr混合器中并在氢气氛下(55psi)摇动6小时。当再观察不到氢气吸收时，将该混合物通过硅藻土垫(20g)过滤。将新的一批氢氧化钯(II)(5g)加入到此乙醇混合物中并在上述氢化条件下再反应17小时。粗反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩得到(2R)-3-氨基-2-氟-1-丙醇，为淡黄色油状物(9.6g，96％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.78-5.00(br s，3H)，4.49-4.62(m，0.5H)，4.32-4.46(m，0.5H)，3.54-3.70(m，2H)，2.70-2.96(m，2H)。
实施例I8.(2R)-2-氟-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例3化合物的中间体)将(2R)-3-氨基-2-氟-1-丙醇(4.6g，49mmol)溶解于25％二噁烷水溶液(160mL)，加入碳酸钾(7.1g，51mmol)并将该混合物冷却至0℃。分两批加入二碳酸二叔丁基酯(11.6g，53mmol)。然后将此混合物升温至室温过夜。将粗反应混合物浓缩至干，加入水(150mL)接着加入饱和硫酸氢钾水溶液(直到pH＝约3)。有机物用二氯甲烷(2×150mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到(2R)-2-氟-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(9.5g，100％)，为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82-5.04(br s，1H)，4.62-4.72(m，0.5H)，4.48-4.58(m，0.5H)，3.62-3.72(m，2H)，3.32-3.62(m，2H)，3.20-3.44(br s，1H)，1.48(s，9H)。
实施例I9.(2R)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例3化合物的中间体)室温下将咪唑(26.6g，0.39mol)溶解于二氯甲烷(400mL)。加入碘(102.5g，0.39mol)并将此反应混合物室温下搅拌10分钟，然后冷却至0℃。在10分钟内分批加入三苯基膦(102.5g，0.39mol)，使内部温度维持低于10℃。滴加(2R)-2-氟-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(60.4g，0.31mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。加毕(2R)-2-氟-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯，再加入二氯甲烷(200mL)。将此反应混合物升温至室温并继续搅拌17小时。将此反应混合物通过硅藻土(50g)过滤并再用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液并通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。此方法得到(2R)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(64.7g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.80-5.10(br s，1H)，4.58-4.72(m，0.5H)，4.42-4.56(m，0.5H)，3.48-3.70(m，1H)，3.20-3.46(m，3H)，1.48(s，9H)。
实施例I10.(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(实施例4化合物的中间体)将次磷酸铵(58.1g，0.70mol)加入到装备有机械搅拌器、温度计、加液漏斗和氩气扩散器的三颈2L烧瓶中。N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(175.9mL，0.71mol-BSA)，加入速度使内部温度维持35-40℃。加毕BSA，将此反应混合物在35-40℃下维持45分钟。加入二氯甲烷(150mL)并将此混合物在35-40℃下再搅拌45分钟。将此反应冷却至室温并将(2S)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸叔丁基酯(42.5g，0.14mol)的二氯甲烷(300mL)溶液加入到此反应混合物。此反应再在室温下搅拌过夜。并将此反应混合物冷却至0℃并小心地用甲醇(150mL)再用水(60mL)停止反应。浓缩此反应并将此残余物置于高真空下(0.1mm Hg)。通过加入浓氢氧化铵(50mL)将此残余物调节至约pH 8，再加入二氯甲烷(400mL)和甲醇(250mL)。将所得固体过滤并浓缩滤液。将此残余物用二氯甲烷、甲醇、浓氢氧化铵溶液(80∶20∶1；400mL)研磨并过滤。减压浓缩滤液并将此粗浓缩物溶解于甲醇(400mL)。加入氯化氢气体的乙酸乙酯饱和溶液(600mL)并将此混合物搅拌3小时。将此反应混合物过滤并减压浓缩滤液。此粗品通过Dowex50WX8-200目H+型(450g)柱，用1∶1甲醇/水洗脱，直到经TLC分析再检测不到物质。所需粗品再用1∶3浓氢氧化铵溶液/甲醇洗脱。该产物进一步通过柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇、浓氢氧化铵溶液(6∶3∶1)洗脱得到(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸，为白色固体(3.46g，17％)。1HNMR(300MHz，D2O)δ7.90(s，0.5H)，6.15(s，0.5H)，5.12-5.29(m，0.5H)，4.92-5.10(m，0.5H)，3.12-3.42(m，2H)，1.74-2。
实施例I11.(2S)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲酯(实施例4化合物的中间体)将(2R)-2-(二苄基氨基)-3-羟基丙酸甲酯(231.7g，0.77mol)溶解于THF(850mL)，并缓慢滴加DAST(196g，1.2mol)的THF(400mL)溶液。一旦加毕，将此反应再搅拌1.5小时。TLC分析表明了起始物的消耗。将此反应再冷却至0℃并通过缓慢加入水(1.5l)停止反应，接着通过加入固体碳酸氢钠进行中和。一旦中和，就加入浓氢氧化铵/饱和氯化钠溶液1∶1的化合物并将此反应用乙酸乙酯萃取并减压浓缩。粗品混合物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱得到所需的化合物(188.3g，62％)，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.38(m，10H)，5.12-5.17(m，0.5H)，4.95-5.00(m，0.5H)，3.81-3.87(m，2H)，3.69(s，3H)，3.49-3.55(m，2H)，2.90-3.12(m，2H)。
实施例I12.(2S)-3-(二苄基氨基)-2-氟-1-丙醇(实施例4化合物的中间体)在氮气氛下将硼氢化锂(17.7g，0.81mol)悬浮于THF(400mL)并在搅拌下冷却至-15℃。将(2S)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲酯(188.3g，0.62mol)悬浮于THF(400mL)并将其滴加到该混合物中。加毕，将此反应混合物升温至室温并在此温度下搅拌3小时。TLC分析表明起始物完全反应。将此反应混合物冷却至0℃，并小心地用饱和氯化铵水溶液(300mL)停止反应。在加入水(400mL)，然后将此反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将此有机相减压浓缩。粗品残余物溶解于2N盐酸，并将此水相用乙醚洗涤两次。用在盐水中的80％氢氧化铵将此水相碱化(pH＝约10)，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到(2S)-3-(二苄基氨基)-2-氟-1-丙醇(156.6g，92％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.38(m，10H)，4.65-4.78(m，0.5H)，4.48-4.58(m，0.5H)，3.50-3.82(m，6H)，2.70-2.88(m，2H)。
实施例I13.(2S)-3-氨基-2-氟-1-丙醇(实施例4化合物的中间体)将(2S)-3-(二苄基氨基)-2-氟-1-丙醇(39.1g，0.14mol)溶解于乙醇(300mL)。加入10wt.％氢氧化钯(II)碳(5.0g)并将该混合物加入到Parr混合器中并在氢气氛下(55psi)摇动过夜。当再观察不到氢气吸收时，该混合物通过硅藻土垫过滤。将新的一批氢氧化钯(II)(5g)加入到此乙醇混合物中并在上述氢化条件下再反应12小时。再一次，当再观察不到氢气吸收时，该混合物通过硅藻土垫过滤。将新的一批氢氧化钯(II)(5g)加入到此乙醇混合物中并在上述氢化条件下再反应12小时。将粗反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩得到(2S)-3-氨基-2-氟-1-丙醇，为淡黄色油状物(13.3g，100％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.78-5.00(br s，3H)，4.49-4.62(m，0.5H)，4.32-4.46(m，0.5H)，3.54-3.70(m，2H)，2.70-2.96(m，2H)。
实施例I14.(2S)-2-氟-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例4化合物的中间体将(2S)-3-氨基-2-氟-1-丙醇(38.6g，0.41mol)溶解于25％二噁烷水溶液(1.4L)，加入碳酸钾(60.1g，0.43mol)，接着加入二叔丁基二碳酸酯(99.5g，0.46mol)。将该混合物搅拌过夜。TLC分析表明起始物完全反应。将粗反应混合物浓缩至干，加入水(300mL)接着加入饱和硫酸氢钾水溶液(直到pH＝约3)。有机物用二氯甲烷萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到(2S)-2-氟-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(79.5g，99％)，为淡黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82-5.04(br s，1H)，4.62-4.72(m，0.5H)，4.48-4.58(m，0.5H)，3.62-3.72(m，2H)，3.32-3.62(m，2H)，3.20-3.44(br s，1H)，1.48(s，9H)。
实施例I15.(2S)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸酯(实施例4化合物的中间体)室温下将咪唑(19.8g，0.29mol)溶解于二氯甲烷(900mL)。加入碘(73.9g，0.29mol)并将此反应混合物室温下搅拌10分钟，然后冷却至0℃。在10分钟内分批加入三苯基膦(76.3g，0.29mol)，使内部温度维持低于10℃。滴加(2S)-2-氟-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(45.0g，0.23mol)的二氯甲烷(300mL)溶液。将此反应混合物升温至室温并继续搅拌12小时。将此反应混合物通过硅藻土垫过滤并再用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液并通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。此方法得到(2S)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸叔丁基酯，为无色油状物(42.5g，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.80-5.10(br s，1H)，4.58-4.72(m，0.5H)，4.42-4.56(m，0.5 H)，3.48-3.70(m，1H)，3.20-3.46(m，3H)，1.48(s，9H)。
药物制剂在药物制剂中本发明的式I的化合物可以用作活性组分，该药物制剂可以口服、直肠、硬膜外、静脉内、肌肉内、皮下、鼻内给药及通过输液或任何其它适宜的给药途径给药。优选的给药方式是口服或通过注射/输液。
这些药物制剂含有本发明的化合物及与之混合的一种或多种药用组分。通过已知的制药方法制备完美的剂型。通常活性化合物的量占该制剂重量的0.1-95％，对于非肠道使用制剂中优选0.2-20％(重量)，而对于口服给药制剂优选1-50％(重量)。
在制备含有本发明化合物的口服给药的固体单位剂型形式的药物制剂中，所选化合物可以与固体、粉状药用组分(其中例如崩解剂和润滑剂)。然后将该混合物加工为颗粒剂、片剂、胶囊或小药囊。
直肠给药用单位剂型可以制成栓剂形式；明胶直肠胶囊形式；即配的小灌肠剂形式；或在给药前当时在适宜的溶剂中重新溶解的干燥的小灌肠剂形式。
口服给药用液体制剂可以制备为糖浆或混悬剂形式，或者使用前在适宜的溶剂中重新溶解的干燥的混合物形式。
非肠道给药用溶液剂可以制备为本发明化合物在药用溶剂中的溶液剂并分装在安瓿或小瓶中。也可以将它们制备为干粉制剂，在使用前临时在适宜的溶剂中重新配制。
活性化合物的典型日剂量依赖于多种因素如每个患者的各别需要、给药途径和疾病。一般来说，剂量应为1μg至100mg每天每千克体重，优选10μg至20mg每天每千克体重。
生物学研究[3H]GABA放射配体结合试验由Sprague Dawley雄性大鼠的全脑基本上按照以前所述的方法(Zukin等，(1974)，Proc.Natl.Acad.USA 71，4802-4807)制备大鼠突触膜。由Olpe等改进的[3H]GABA竞争试验((1990)Eur.J.Pharmacol.187，27-38)，在200μl TCI(Tris异四氢烟酸钙)缓冲液(50mM Tris(三(羟基甲基)氨基甲烷)，pH 7.4，2.5mM CaCl2和40μM异四氢烟酸)中用96孔板进行，其中含有20nM[3H]GABA(特异活性3兆兆贝可(TBq)/mmol)，被测化合物或溶剂以及80μg突触膜蛋白。室温下孵育12-20分钟后，通过玻璃纤维过滤器(Printed filtermat B过滤器，Wallac)快速过滤来终止孵育，该过滤器用0.3％聚乙烯亚胺预处理，使用96孔板细胞收集器(Skatron或Tomtec)。过滤器用含50mM Tris(三(羟基甲基)氨基甲烷)和2.5mM CaCl2，pH 7.4的缓冲液在4℃下洗涤，然后在55℃下干燥。将MeltiLex B/HS闪烁器剂薄片(Wallac)熔融在该过滤器上，并在Microbeta闪烁计数器(Wallac)中检测放射性。
结果和讨论发现本发明化合物对GABAB受体具有高的亲和性和效力，这在结合和回肠试验中分别由低IC50和EC50显示。有关抑制TLOSR的效力与其对GABAB受体的亲和性及活性有关。CNS副作用(通过在小鼠中体温的降低来检测)只在剂量高于狗模型中抑制TLOSR治疗剂量时才观察到。因此，治疗剂量(抑制TLOSR)和剂量引起的副作用(在小鼠模型中)之间的差异意想不到地高。
权利要求
1.式I的化合物及其药用盐、溶剂化物和立体异构体， 其中R1表示氢原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基或卤素；R2表示羟基，巯基，卤素或氧代基团；R3表示氢原子或低级烷基(任选地被羟基、巯基、低级烷氧基、芳基或低级硫代烷氧基取代)；R4表示氢原子、低级烷基(任选地被芳基取代)或芳基；R5表示甲基，氟甲基，二氟甲基或三氟甲基；不包括i)(3-氨基-2-羟基丙基)甲基次膦酸的外消旋体，ii)(S)-(3-氨基-2-羟基丙基)甲基次膦酸，iii)(R)-(3-氨基-2-羟基丙基)甲基次膦酸，iv)(3-氨基-2-羟基丙基)二氟甲基次膦酸，及v)(3-氨基-2-氧代丙基)甲基次膦酸。
2.权利要求1所述的化合物，其是(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸及其药用盐和溶剂化物。
3.权利要求1所述的化合物，其是(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸及其药用盐和溶剂化物。
4.权利要求1所述的化合物，其是(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)(甲基)次膦酸及其药用盐和溶剂化物。
5.权利要求1所述的化合物，其是(3-氨基-2-氟-1-甲基丙基)(甲基)次膦酸及其药用盐、溶剂化物和立体异构体。
6.用于治疗的权利要求1-5任一项的化合物。
7.权利要求1-5任一项的化合物在制备抑制瞬间食管下部括约肌松弛的药物中的用途。
8.权利要求1-5任一项的化合物在制备治疗胃食管反流疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-5任一项的化合物在制备治疗婴儿反胃的药物中的用途。
10.权利要求1-5任一项的化合物在制备用于治疗GORD-相关性或非-GORD相关性哮喘、嗳气、咳嗽、疼痛、可卡因成瘾、嗝逆、IBS、消化不良、呕吐和感受伤害的药物中的用途。
11.治疗瞬间食管下部括约肌松弛的方法，该方法包括用含有权利要求1-5任一项的化合物的药物制剂治疗所述病症的患者。
12.治疗胃食管反流疾病的方法，该方法包括用含有权利要求1-5任一项的化合物的药物制剂治疗所述病症的患者。
13.治疗婴儿反胃的方法，该方法包括用含有权利要求1-5任一项的化合物的药物制剂治疗所述病症的患者。
14.治疗GORD-或非-GORD相关性哮喘、嗳气、咳嗽、疼痛、可卡因成瘾、嗝逆、IBS、消化不良、呕吐或感受伤害的方法，该方法包括用含有权利要求1-5任一项的化合物的药物制剂治疗所述病症的患者。
15.药物制剂，其中含有治疗可接受量的权利要求1-5任一项所限度的化合物作为活性组分，其任选地与稀释剂、赋形剂或惰性载体混合。
16.用于抑制瞬间食管下部括约肌松弛的权利要求15的药物制剂。
17.用于治疗胃食管反流疾病的权利要求15的药物制剂。
18.用于治疗婴儿反胃的权利要求15的药物制剂。
19.制备权利要求1-5任一项的化合物的方法，其中A)式II的化合物 其中R1、R3和R5如上述式I所定义，Z是保护基如叔丁氧羰基而Y是氢原子或保护基如低级烷基，a)如果需要R4不是氢原子，则为了引入R4，通过N-烷基化反应任选地转化，并随后通过水解反应得到式III的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，或b)通过还原反应转化，如果需要R4不是氢原子，则任选地进行N-烷基化反应，并最后通过水解反应得到式IV的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，或c)通过还原反应转化，接着进行脱氧卤代反应，如果需要R4不是氢原子，则为了引入R4任选地进行N-烷基化反应，并最后通过水解反应得到式VI的化合物 其中R1、R3和R4如上述式I所定义，而Halo是卤原子，并任选地将任何上述所得化合物III、IV或VI转变为式III、IV或VI的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为游离的式III、IV或VI的化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式III、IV或VI的化合物转变为相应于上述定义的盐；或B)式VII的化合物 其中R1、R3和R5如上述式I所定义，U是可以转变为-NH2基团的基团，而Y是氢原子或保护基如低级烷基，a)进行其中三甲基甲硅烷基被氢原子代替的反应，定义如式VII中所述的U基团转变为-NHR4的反应，其中R4如上述式I所定义，并最后通过水解反应得到式IV的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，或b)进行其中三甲基甲硅烷基被氢原子代替的反应，氧化反应，定义如式VII中所述的U基团转变为-NHR4的反应，其中R4如上述式I所定义，并最后通过水解反应得到式III的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，或c)进行其中三甲基甲硅烷基被氢原子代替的反应，脱氧卤代反应，定义如式VII中所述的U基团转变为-NHR4的反应，其中R4如上述式I所定义，并最后通过水解反应得到式VI的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，而Halo是卤原子，并任选地将任何上述所得化合物III、IV或VI转变为式III、IV或VI的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为游离的式III、IV或VI的化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式III、IV或VI的化合物转变为相应于上述定义的盐；或C)式VIII的化合物 其中R1和R5如上述式I所定义，Q是吸电子基团，如-CN或-COEt，其可以转变为-CH2NH2基团，而Y是氢原子或保护基如低级烷基，而Halo是卤原子，进行其中Q基团转变为-NHR4的反应，其中R4如上述式I所定义，并进行水解反应得到式IX的化合物 其中R1和R4如上述式I所定义，而Halo是卤原子，并任选地将所得化合物IX转变为式IX的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式IX的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式IX化合物转变为相应于上述定义的盐；或D)式X的化合物，任选地为单一的立体异构体， 其中R1、R3、R4和R5如式I所定义，Z是保护基如叔丁氧羰基而Halo是卤原子，通过水解反应转变为式VI的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，并任选地将上述所得化合物VI转变为式VI的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式VI的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式VI的化合物转变为相应于上述定义的盐；或E)式XI的化合物，任选地为单一的立体异构体， 其中R1、R3和R4如式I所定义，Z是保护基如叔丁氧羰基而Halo是卤原子，通过水解反应再通过P-烷基化反应转变为式VI的化合物 其中R1、R3、R4和R5如式I所定义，并任选地将上述所得化合物VI转变为式VI的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式VI的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得游离的式VI的化合物转变为相应于上述定义的盐；或F)式XII的化合物 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，而Y是氢原子或保护基如低级烷基，通过水解反应转变为式XIII的化合物， 其中R1、R3、R4和R5如上述式I所定义，并任选地将上述所得化合物XII转变为式XII的另一种化合物，和/或将所得异构体的混合物分离为单一的异构体，和/或将所得盐转变为式XII的游离化合物，和/或转变为另一种盐，和/或将所得式XII的游离化合物转变为相应于上述定义的盐；
20.化合物，其选自3-[乙氧基(甲基)磷酰基]2-氟丙酸乙酯，(3-氨基-2-氟-3-氧代丙基)(甲基)次膦酸乙酯，3-[乙氧基(甲基)磷酰基]2-氟丁酸乙酯，3-氨基-2-氟-1-甲基-3-氧代丙基(甲基)次膦酸乙酯，(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸，(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-1-丙醇，(2R)-3-氨基-2-氟-1-丙醇，(2R)-2-氟-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯，(2R)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸叔丁基酯，(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸，(2S)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲酯，(2S)-3-(二苄基氨基)-2-氟-1-丙醇，(2S)-3-氨基-2-氟-1-丙醇，(2S)-2-氟-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯，及(2S)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸叔丁基酯。
全文摘要
对一种或多种GABA
文档编号C07C271/16GK1413104SQ0081690
公开日2003年4月23日 申请日期2000年12月4日 优先权日1999年12月9日
发明者K·阿敏, T·埃勒布林, P·古佐, T·奥尔松, M·斯万松, S·冯翁格 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司