专利名称：膦酸二酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的膦酸二酯衍生物。
背景技术：
本发明膦酸二酯衍生物是至今为止没有在任何文献中公开过的新化合物。
本发明的目的在于提供一种具有药物价值的化合物，该化合物将在下文中描述。发明公开本发明提供了由下式(1)表示的新的衍生物
其中R1表示环烷基；含有1-3个选自低级烷氧基、低级烷基、卤原子、卤代低级烷基、低级烷酰基、硝基、苯甲酰基、氰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N-苯基-低级烷基氨基甲酰基、N-(卤代苯基)氨基甲酰基和N，N-二低级烷基氨基甲酰基的取代基的苯基；含有卤代低级烷基作为取代基的1，3，4-噻二唑-2-基；噻唑基；可被卤原子取代的吡啶基；在苯环上含有1-2个低级烷氧基的苯并噻唑-2-基；或4，5-二氢噻吩并[3，2-e]苯并噻唑-2-基；R2表示氢原子或苯基低级烷基；R3和R4各自表示低级烷基；以及A表示选自哌嗪环、噻吩环和苯基取代的噻唑环的杂环。
上述式(1)中的各个基团包括下述实例。
环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等C3-8环烷基。
低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等C1-6直链或支链烷基。
低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等C1-6直链或支链烷氧基。
卤原子包括氟、氯、溴和碘。
卤代低级烷基包括含有一个或多个卤原子作为取代基的上述低级烷基，如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。
低级烷酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基等C2-7烷酰基。
N-低级烷基氨基甲酰基包括N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等等。
N-苯基-低级烷基氨基甲酰基包括N-苄基氨基甲酰基、N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(3-苯基丙基)氨基甲酰基、N-(4-苯基丁基)氨基甲酰基、N-(5-苯基戊基)氨基甲酰基、N-(6-苯基己基)氨基甲酰基等等。
N-(卤代苯基)氨基甲酰基包括N-(4-氯苯基)氨基甲酰基、N-(3-氯苯基)氨基甲酰基、N-(2-氯苯基)氨基甲酰基、N-(4-氟苯基)氨基甲酰基、N-(4-溴苯基)氨基甲酰基、N-(4-碘苯基)氨基甲酰基等等。
N，N-二低级烷基氨基甲酰基包括N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N，N-二戊基氨基甲酰基、N，N-二己基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基等等。
苯基低级烷基包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基等等。
噻唑基包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基。
含有卤代低级烷基的1，3，4-噻二唑-2-基包括5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-五氟乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-七氟丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-九氟丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-十一氟戊基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-十三氟己基-1，3，4-噻二唑-2-基等等。
可被卤原子取代的吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-碘-2-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、3-溴-4-吡啶基等等。
在苯环上含有1-2个低级烷氧基的苯并噻唑-2-基包括4-甲氧基苯并噻唑-2-基、5-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、7-甲氧基苯并噻唑-2-基、4-乙氧基苯并噻唑-2-基、4-丙氧基苯并噻唑-2-基、4-丁氧基苯并噻唑-2-基、4-戊氧基苯并噻唑-2-基、4-己氧基苯并噻唑-2-基、4，6-二甲氧基苯并噻唑-2-基、4，7-二甲氧基苯并噻唑-2-基、5，7-二甲氧基苯并噻唑-2-基、5，6-二甲氧基苯并噻唑-2-基、4，6-二乙氧基苯并噻唑-2-基、4，6-二丙氧基苯并噻唑-2-基等等。
含有1-3个选自低级烷氧基、低级烷基、卤原子、卤代低级烷基、低级烷酰基、硝基、苯甲酰基、氰基、N低级烷基氨基甲酰基、N-苯基低级烷基氨基甲酰基、N-(卤代苯基)氨基甲酰基和N，N-二低级烷基氨基甲酰基的取代基的苯基包括苯基和下述取代苯基4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氟苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、2-丙酰基苯基、2-丁酰基苯基、2-戊酰基苯基、2-异戊酰基苯基、2-己酰基苯基、2-庚酰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-苯甲酰基苯基、3-苯甲酰基苯基、4-苯甲酰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、2-氰基苯基、4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、3-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、2-(N-乙基氨基甲酰基)苯基、2-(N-丙基氨基甲酰基)苯基、2-(N-丁基氨基甲酰基)苯基、2-(N-戊基氨基甲酰基)苯基、2-(N-己基氨基甲酰基)苯基、2-(N-苄基氨基甲酰基)苯基、3-(N-苄基氨基甲酰基)苯基、4-(N-苄基氨基甲酰基)苯基、2-[N-(2-苯乙基)氨基甲酰基]苯基、2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]苯基、2-[N-(2-氯苯基)氨基甲酰基]苯基、3-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]苯基、4-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]苯基、2-[N-(4-溴苯基)氨基甲酰基]苯基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)苯基、2-(N，N-二丙基氨基甲酰基)苯基、2-(N，N-二丁基氨基甲酰基)苯基、2-(N，N-二戊基氨基甲酰基)苯基、2-(N，N-二己基氨基甲酰基)苯基、2-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-溴-2-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-乙酰基-4-氯苯基、2-乙酰基-4-溴苯基、4-乙酰基-2-氯苯基、4-乙酰基-2-溴苯基、2-苯甲酰基-4-氯苯基、2-苯甲酰基-4-溴苯基、4-苯甲酰基-2-氯苯基、4-苯甲酰基-2-溴苯基、2-氯-4-氰基苯基、4-氯-2-氰基苯基、2-溴-4-氰基苯基、4-溴-2-氰基苯基、5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、5-溴-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4-溴-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、4-氯-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，5-二氯苯基、2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-硝基苯基、2-(N-甲基氨基甲酰基)-5-硝基苯基、3-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、3-溴-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、2-(N-苄基氨基甲酰基)-3-氯苯基、2-(N-苄基氨基甲酰基)-3-溴苯基、2-(N-苄基氨基甲酰基)-5-氯苯基、2-(N-苄基氨基甲酰基)-5-溴苯基、3，5-二氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、3，5-二溴-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4，5-二氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、3-氯-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]苯基、5-氯-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]苯基、3-溴-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]苯基、2-[N-(4-溴苯基)氨基甲酰基]-3-氯苯基、2-甲氧基-6-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、2-乙氧基-6-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4-甲氧基-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、2-乙酰基-3，5-二氯苯基、2-乙酰基-3，5-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、2-氰基-3，5-二溴苯基、3，5-二溴-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、2-乙酰基-3-溴-5-氯苯基等等。
式(1)膦酸二酯衍生物具有低血脂活性、低血糖活性、恶病质改善和治疗活性以及预防和治疗白内障活性。该衍生物可用作高血脂、糖尿病和白内障治疗剂和预防剂，或者用作抗肿瘤剂。特别地，在水中溶解性很高的本发明衍生物可容易地制成适合于给药的溶液。另外，所述衍生物具有较小副作用的特征。
适合于用作上述药物的本发明衍生物实例为(a)其中R2为氢原子的式(1)化合物，(b)其中A为噻吩环的上述化合物(a)，以及(c)化合物(b)，其中R1为具有卤代低级烷基作为取代基的1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑基、在苯环上具有一个低级烷氧基的苯并噻唑-2-基、4，5-二氢噻吩并[3，2-e]苯并噻唑-2-基或具有卤素作为取代基且还可以具有选自低级烷酰基、氰基和N，N-二低级烷基氨基甲酰基的取代基的苯基。
在这些化合物中，5-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯是特别优选的化合物。
下文详细描述了制备本发明膦酸二酯的方法。
本发明衍生物可根据如下文反应流程给出的方法制备。[反应流程]
其中R1、R2、R3和A如上文定义，R4a与R3相同，以及X和Y各自表示卤原子。
在反应流程中，化合物(2)的卤化反应是通过利用卤化剂(如N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺或溴)，在存在催化剂(如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈(AIBN)或叔丁基过氧化氢)下，于惰性溶剂(如苯或四氯化碳)中进行的。卤化剂使用比例通常为每摩尔化合物(2)为1至约1．1摩尔。反应一般可在约50℃至溶剂沸点之间的温度中进行，在约5-20小时时间内完成。
所得化合物(3)与亚磷酸三烷基酯(4)之间的反应优选在不使用溶剂的条件下进行，或者可以在对反应没有副作用的溶剂中进行，该溶剂包括低级烷醇、芳族或脂族烃或二甲基甲酰胺(DMF)。化合物(4)的用量通常为每摩尔化合物(3)1至约5摩尔。反应温度优选为约130至180℃，反应时间一般为约0．5至3小时。
所得化合物(5)的后续卤化反应可通过用于制备酰卤的一般方法进行。对于这种反应，可使用的溶剂包括乙醚、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿、苯等惰性溶剂；可使用的卤化剂包括五氯化磷、氧氯化磷、硫酰氯、草酰氯和亚硫酰氯。优选地，反应在室温至溶剂沸点之间的温度中进行，在约1至5小时时间内完成。
所得化合物(6)与胺(7)反应可得到所需的本发明化合物(1a)。该反应通过利用脱酸剂(如三乙胺、二乙基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或类叔胺)，在室温至溶剂沸点之间的温度下于惰性溶剂中进行约0．5至10小时。惰性溶剂的实例包括苯、甲苯、乙醚、THF、1，2-二甲氧基乙烷和二氯甲烷。各种胺(7)和脱酸剂以相对于化合物(6)等摩尔至过量摩尔比例使用。
由上述反应流程中的方法得到的所需化合物可通过常规分离方法容易地分离和纯化，所述方法的实例包括吸附性色谱纯化、制备性薄层色谱纯化、重结晶和溶剂提取。
包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物可通过利用可药用载体制成常用剂量形式，并且可使用上述药物组合物。可使用的可药用载体包括各种常规稀料或赋型剂，如填料、补充剂、结合剂、致湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。这些稀料或赋型剂可根据药物组合物的单位剂量形式进行选择。
药物组合物可根据所需的药物治疗而制成各种单位剂量形式。典型的实例包括片剂、丸剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳化剂、颗粒剂、胶囊、栓剂和注射液(溶液、悬浮液等)。
作为可药用载体，片剂可使用赋型剂，如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸和磷酸钾；结合剂，如水、乙醇、丙醇、单糖、葡萄糖糖浆、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、无水淀粉、藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉、碳酸氢钠和碳酸钙；表面活性剂，如脂肪酸聚氧乙烯山梨醇酯、月桂基硫酸钠和硬脂酸基单酸甘油酯；崩解抑制剂，如乳糖、硬脂精、可可脂和氢化油；吸收促进剂，如季铵盐碱和月桂基硫酸钠；致湿剂，如甘油和淀粉；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶态硅石；以及润滑剂，如纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。如果必要的话，片剂可被包衣，从而得到糖衣片、明胶衣片、肠溶衣片或薄膜衣片，也可压成双层或多层片剂。
作为可药用载体，丸剂可使用赋型剂，如乳葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石；结合剂，如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶和乙醇；崩解剂，如海带多糖粉和琼脂，等等。
作为可药用载体，栓剂可使用聚乙二醇、可可脂、高级醇及其酯、明胶、半合成甘油酯，等等。
胶囊可由常规方法制得，将本发明活性成分化合物与上述可药用载体掺混，所得混合物填入硬明胶胶囊壳、软明胶胶囊壳等中去。
当将本发明化合物制成注射液(如溶液、乳液或悬浮液)时，注射液优选进行消毒并使其与血液等渗。用于制备注射液的有用稀料包括水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧化异硬脂基醇、聚氧化异硬脂基醇和脂肪酸聚氧乙烯山梨醇酯。为了获得等渗溶液，可向药物组合物中加入足够量的氯化钠或甘油，也可加入常规的增溶剂、缓冲液、润滑剂等等。
进一步地，可在各种剂量形式的药物组合物中加入着色剂、防腐剂、香料、调料、甜味剂或其它药物活性物质。
上述药物组合物的给药方法没有限制。由此可根据特殊的剂量形式，患者的年龄、性别和其它条件，疾病的严重程度及其它因素选择合适的方法。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊可经口给药，注射液可单独地经静脉内给药或以与葡萄糖、氨基酸等常规输注液的混合物形式静脉内给药；或者如果必要的话，可单独地肌内、真皮内、皮下或腹膜内路径给药。栓剂通过直肠给药。
本发明式(1)活性成分化合物在药物组合物中的比例没有限制，可在很宽的范围内适当地选择。但通常优选活性成分化合物的量为药物组合物的约1至70wt％。
药物组合物的剂量可根据给药方法、患者的年龄、性别和其它条件，疾病的严重程度及其它因素而选择。一般地，优选作为活性成分的本发明化合物的剂量为每天每公斤体重约0．5至20mg，此剂量可分1至4次给用。进行本发明的最佳方案为了进一步详细地说明，下文以实施例形式给出了本发明化合物的制备实例。下文还给出了本发明化合物的药理试验实施例和剂型实施例。实施例1制备5-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯将100g 5-甲基-2-噻吩甲酸、125．2g N-溴琥珀酰亚胺和7g过氧化苯甲酰悬浮于840ml四氯化碳中，在剧烈搅拌条件下将悬浮液加热至90℃。之后启动反应，反应温度升至100℃，在相同温度下持续搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入500ml正己烷。通过过滤收集沉淀晶体，用100ml正己烷洗涤。将所得的粗晶体悬浮于2升水中，悬浮液在室温下搅拌10分钟。通过过滤再次收集悬浮的晶体，利用200ml水洗涤。由乙醇-水重结晶所得的晶体，得到84g所需5-溴甲基-2-噻吩甲酸，为无色晶体。
将189g亚磷酸三乙酯加入到上文得到的84g 5-溴甲基-2-噻吩甲酸中，混合物在160℃温度加热条件下搅拌1小时。将反应混合物溶解在200ml乙醇中，在冰冷且搅拌条件下，慢慢滴加190ml 4N氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌所得混合物12小时之后，加入200ml二氯甲烷，从而分离反应混合物。所得水层与300ml 30％盐酸水溶液混合，利用氯仿进行提取。在无水硫酸镁上干燥氯仿层，然后通过减压蒸馏除去溶剂，得到95g 5-[(二乙氧基磷酰基)甲基]-2-噻吩甲酸，为无色晶体，熔点为77-78℃。
向上述得到的5．6g 5-[(二乙氧基磷酰基)甲基]-2-噻吩甲酸中加入12g硫酰氯，混合物在室温下搅拌4小时。通过减压蒸馏从反应混合物中除去过量的硫酰氯，得到5．8g 5-[(二乙氧基磷酰基)甲基]-2-噻吩碳酰氯，为油状物。
将2．46g 4-甲氧基苯胺和20ml吡啶溶解在20ml无水二氯甲烷中。在冰冷且搅拌条件下，向上述溶液中滴加5．80g 5-[(二乙氧基磷酰基)甲基]-2-噻吩碳酰氯的20ml无水二氯甲烷溶液。所得混合物在室温下搅拌12小时，与50ml 10％盐酸水溶液混合，利用氯仿进行提取。利用50ml水洗涤氯仿层，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液氯仿-乙酸乙酯=1∶1)。由二氯甲烷-正己烷重结晶所得的粗晶体，得到3．0g所需化合物，为无色晶体。
所得化合物被称为化合物1，化合物1的结构和熔点示于表1。实施例2-28根据实施例1的步骤制备所需化合物。所得的化合物将被称为化合物2-28，所得化合物的结构和熔点(或当所得化合物为油状物时，则是NMR数据)示于表1。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
除了实施例中所阐明的化合物之外，下述化合物也是本发明化合物的典型实例5-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二甲酯5-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二异丙酯5-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸乙酯，甲酯5-[N-(2-乙酰基-4-溴苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯5-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-4-苯基-2-噻唑基甲基膦酸二乙酯5-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-哌嗪基甲基膦酸二乙酯5-(N-环己基氨基甲酰基)-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯5-[N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯5-[N-(4-氯-4-甲基苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯5-[N-(4-溴-2-氰基苯基)氨基甲酰基]-2-哌嗪基甲基膦酸二乙酯5-[N-(4-溴-2-氰基苯基)氨基甲酰基]-4-苯基-2-噻唑基甲基膦酸二乙酯5-[N-[4-溴-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酰基]-2-哌嗪基甲基膦酸二乙酯5-[N-[4-溴-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酰基]-4-苯基-2-噻唑基甲基膦酸二乙酯5-[N-(4，5-二氢噻吩并[3，2-e]苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-哌嗪基甲基膦酸二乙酯5-[N-(4，5-二氢噻吩并[3，2-e]苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-苯基-2-噻唑基甲基膦酸二乙酯4-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯5-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基甲基膦酸二乙酯
4-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基甲基膦酸二乙酯4-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-5-苯基-2-噻唑基甲基膦酸二乙酯6-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-哌嗪基甲基膦酸二乙酯5-[N-(4-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-哌嗪基甲基膦酸二乙酯5-[N-(4-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-苯基-2-噻唑基甲基膦酸二乙酯5-[N-(4-乙酰基-2-氯苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯5-[N-(2-乙酰基-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯5-[N-(2-乙酰基-4-碘苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯5-[N-苄基-N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-哌嗪基甲基膦酸二乙酯5-[N-苄基-N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]-4-苯基-2-噻唑基甲基膦酸二乙酯5-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)-N-苄基氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯5-[N-苄基-N-(4-溴-2-氰基苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯药理试验实施例1利用患有三硝基甲苯诱导的高血脂的大鼠，根据下文Kuroda等人的方法[Biochem．Biophys．Acta．，489，119(1977)]，确定本发明化合物对高血脂治疗和预防的作用。
将300mg／kg三硝基甲苯(Triton WR 1339)的生理盐水溶液通过尾巴静脉对5只试验组的6至7周龄雌性Wistar大鼠进行给药，与此同时，经口服用100mg／kg悬浮于0．5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液中的试验化合物。
作为对照组，服用上述三硝基甲苯溶液的一组5只大鼠经口只给用0．5％CMC-Na水溶液。
服用Triton 24小时后，从试验组和对照组的大鼠中取出血液，利用甘油三酯G-试验Wako(Wako Pure Chemical Industries，Ltd．产品)，确定血浆甘油三酯(TG)水平。
根据下列方程计算试验组血浆TG水平的下降率(％)。在给用Triton之前至完成取出血样，试验大鼠禁食，但可自由地饮水。
血浆TG水平的下降率(％)=[1-(试验组数值)／(对照组数值)]×100结果示于表2。
表2
从表2可清楚地看出，本发明试验化合物具有TG下降活性，可有效地预防和治疗高血脂。药理试验实施例2利用常规的大鼠，通过下述方法确定本发明化合物对高血脂的预防和治疗作用。
在试验的第一天上午9点钟和第二天上午9点钟，对5个试验组的6至7周龄雌性Wistar大鼠经口服用100mg／kg悬浮于5％阿拉伯胶溶液中的试验化合物。
作为对照组，一组5只大鼠经口给用5％阿拉伯胶溶液。
最后一次给药4小时后，从试验组和对照组的大鼠中取出血液，利用甘油三酯G-试验Wako(Wako Pure Chemical Industries，Ltd．产品)确定血浆甘油三酯(TG)水平。
根据下列方程计算试验组血浆TG水平的下降率(％)。在给用试验化合物之前至完成取出血样，试验大鼠禁食，但可自由地饮水。
血浆TG水平的下降率(％)=[1-(试验组数值)／(对照组数值)]×100结果示于表3。
表3
从表3可清楚地看出，本发明试验化合物具有TG下降活性，可有效地预防和治疗高血脂。剂型实施例1制备片剂利用实施例8中得到的化合物作为活性成分，根据下列配方制备各含250mg活性成分的2000片药片。
实施例8化合物500g乳糖(Japanese pharmacopeia产品JP) 67g玉米淀粉(JP) 33g羧甲基纤维素钙(JP)25g甲基纤维素(JP)12g硬脂酸镁(JP) 3g合计 640g将实施例8化合物、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纤维素钙充分掺混，利用甲基纤维素水溶液研磨上述混合物。将研细的混合物过24-目筛，筛下的颗粒与硬脂酸镁混合，模压成所需的片剂。剂型实施例2制备胶囊利用实施例8中得到的化合物作为活性成分，根据下列配方制备各含250mg活性成分的2000只明胶胶囊。
实施例8化合物 500g结晶纤维素(JP) 60g玉米淀粉(JP) 34g滑石(JP)4g硬脂酸镁(JP)2g合计 600g将上述成分研细，掺混所得的粉末，得到均质混合物。将混合物填入适当尺寸的口服明胶胶囊壳中，得到所需的胶囊。
权利要求
1．下式膦酸二酯衍生物，
其中R1表示环烷基；含有1-3个选自低级烷氧基、低级烷基、卤原子、卤代低级烷基、低级烷酰基、硝基、苯甲酰基、氰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N-苯基-低级烷基氨基甲酰基、N-(卤代苯基)氨基甲酰基和N，N-二低级烷基氨基甲酰基的取代基的苯基；含有卤代低级烷基作为取代基的1，3，4-噻二唑-2-基；噻唑基；可被卤原子取代的吡啶基；在苯环上含有1-2个低级烷氧基的苯并噻唑-2-基；或4，5-二氢噻吩并[3，2-e]苯并噻唑-2-基；R2表示氢原子或苯基低级烷基；R3和R4各自表示低级烷基；以及A表示选自哌嗪环、噻吩环和苯基取代的噻唑环的杂环。
2．根据权利要求1的膦酸二酯衍生物，其中R2为氢原子。
3．根据权利要求2的膦酸二酯衍生物，其中A为噻吩环。
4．根据权利要求3的膦酸二酯衍生物，其中R1为具有卤代低级烷基作为取代基的1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑基、在苯环上具有一个低级烷氧基的苯并噻唑-2-基、4，5-二氢噻吩并[3，2-e]苯并噻唑-2-基或具有卤素作为取代基且还可以具有选自低级烷酰基、氰基和N，N-二低级烷基氨基甲酰基的取代基的苯基。
5．根据权利要求4的膦酸二酯衍生物，该衍生物为5-[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基甲基膦酸二乙酯。
6．一种用于治疗和预防高血脂的药物，该药物包含有效量的权利要求1膦酸二酯衍生物和可药用载体。
7．一种用于治疗和预防高血脂的药物，该药物包含有效量的权利要求4膦酸二酯衍生物和可药用载体。
8．一种用于治疗和预防高血脂的药物，该药物包含有效量的权利要求5膦酸二酯衍生物和可药用载体。
9．一种治疗和预防高血脂的方法，该方法包括服用有效量的权利要求1膦酸二酯衍生物。
10．权利要求1的膦酸二酯衍生物用于治疗和预防高血脂的用途。
11．权利要求1的膦酸二酯衍生物用于制备治疗和预防高血脂的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及由下述式(1)表示的膦酸二酯衍生物,其中R
文档编号C07F9/6509GK1206419SQ9619943
公开日1999年1月27日 申请日期1996年12月24日 优先权日1995年12月27日
发明者宫田一义, 堺恭大, 小路恭生, 津田可彦, 井上泰秀, 佐藤圭吾, 三木新也 申请人:大塚制药株式会社