专利名称：一种含有晶态和非晶态爱德双酯的组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含晶态和非晶态爱德双酯的组合物与应用。
阿里米利M.N.等在CN1251592A中所述的方法制备爱德双酯，以第一结晶化溶剂醚(R1-O-R2)及第二结晶化溶剂，选自甲苯、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷或异丙醇得到晶型1爱德双酯(AD1)。此外AD1与水接触则转化为晶型2的结晶，晶型2的结晶是AD二水合物(即AD2)。
我们的实验已鉴定出一种混合晶型的爱德双酯，即晶态和非晶态爱德双酯。
图2代表晶型1分子沿a方向的晶胞投影图。
图3代表晶型1的X-射线粉末衍射光谱。
图4代表晶型1的DSC图谱。
图5代表晶型1的红外吸收光谱。
图6代表所要求保护混晶的XRD图谱。
图7代表所要求保护混晶的DSC图谱。
图8代表所要求保护混晶的IR光谱。
用MAC DIP-2030K面探测衍射仪收集衍射强度数据，MoKa辐射，石墨单色器，晶体与IP板距离d＝100mm，管压50kV，管流80mA，ω扫描，最大2θ角为50.0°，扫描范围为0-180°，回摆角度为5°，间隔为5°，扫描速度为1.2°/min，每个画面扫描2次，总计摄取36辐图象，独立衍射点为2221个，可观察点(|F|2≥8σ|F|2)为2216个。在微机上用直接法解析晶体结构，从E图上直接获得24个非氢原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法获得其它非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，得到不对称单位化学计量式为C20H32O8N5P，附
图1为晶型1分子立体结构图，附图2为分子沿a方向的晶胞投影图。
晶型1使用Cu-Ka辐射，以2θ表示的X-射线衍射光谱在约7.1、约15.8、约17.50、约20.9有峰，并具有附图3所示的X-射线粉末衍射光谱。
使用差热分析法(DSC)测定晶型1，其吸热转变峰在99-102℃。其DSC图谱如附图4所示。红外吸收光谱(KBr片法)如附图5所示。
晶型2是AD二水合物，除了水之外，它们通常不含可检测出的结晶化溶剂。晶型2的X-射线粉末衍射图(XRD)，通常在约3.24，更典型在约9.5，约18.6，约22.0，约30.8和约32.9有峰，这组数据加上熔点测定数据足以将晶型2的结晶与其它晶型区分开来或者对晶型2自身鉴定。晶型2在约73℃有DSC吸热转变。
按通常的文献所述的方法实际上难以得到纯的无定形。
我们以二氯甲烷/正乙烷为溶剂，在快速冷却下得到一种含晶态及非晶态的爱德双酯，即混晶。该混晶X-射线衍射图谱在约3.24、约7.1、约8.1、约8.7、约12.9、约13.6、约14.3、约14.6、约15.3、约18.4、约15.7、约16.2、约17.3、约17.9、约18.4、约19.6、约20.1、约20.9、约21.3、约21.5、约22.2、约23.2、约24.4、约27.3、约30.1、约33.4和约34.4有峰，同时有无定形峰，具体XRD图谱如附图6所示。
其差热分析(DSC)图谱在约81.3-83.4℃有吸热转变峰，在约85.08℃有放热转变峰，在约95.1℃有吸热转变峰，在约99.6-101.3℃有吸热转变峰，具体DSC图谱如附图7所示。并具有基本如附图8所示的IR光谱(KBr压片法)，样品红外吸收光谱在约3286.7、3174.8、3110.3、2976.7、2936.4、2875.5、1754.1、1658.4、1599.0、1482.1、1416.2、1361.8、1276.9、1254.4、1145.7、1060.8、1026.5、970.5、895.5cm-1有特征性红外吸收光谱。
本发明晶态和非晶态爱德双酯容易制备，只需将含爱德双酯溶液加入适量CH2Cl2/正己烷快速冷却析出即得。而制备晶型1爱德双酯，需使用丙酮/正丁醚系统。正丁醚沸点高(122℃)，易产生残留溶剂。
本发明的制剂包括含有效剂量的爱德双酯和合乎要求的赋形剂的组合物。这些赋形剂包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂(抗粘附剂)和润滑剂。视需要，这些组合物还可含单元药剂，它包括片剂和胶囊。根据需要，这些组合物可以是含约5-120mg爱德双酯的片剂，包括每片含约10mg、30mg、60mg爱德双酯的片剂。视需要，这些片剂可含约1-10％粘合剂、约0.5-10％崩解剂、约50-60％稀释剂或约0.25-5％润滑剂及合乎要求赋形剂，所述合乎要求的赋形剂选自粘合剂、稀释剂、分散剂和崩解剂。
片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分或赋形剂一起压缩或模压而成。片剂一般每片含约5-120mg爱德双酯，通常为晶态和非晶态爱德双酯。晶态爱德双酯含量之和小于70％，通常为30％-50％，非晶态爱德双酯含量大于30％，通常为40-60％。
用7-系列差热分析仪对样品进行了分析，样品在81.29-83.37℃有吸热转变峰，在85℃有放热转变峰，在95.08℃有吸热转变峰，在99.65-101.3℃有吸热转变峰，并具有附图7所示的DSC图谱。
用Bio-Rad FTS-65A，并以聚苯乙烯膜校正，KBr压片测定样品红外吸收光谱，样品的红外吸收光谱在约3286.7、3174.8、3110.3、2976.7、2936.4、2875.5、1754.1、1658.4、1599.0、1482.1、1416.2、1361.8、1276.9、1254.4、1145.7、1060.8、1026.5、970.5、895.5cm-1有特征性红外吸收，如附图8所示。
权利要求
1.一种组合物，含晶态和非晶态爱德双酯。
2.根据权利要求1中所述组合物，其特征在于所述爱德双酯的化学结构为9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤。
3.根据权利要求1所述组合物，其特征在于所述晶态爱德双酯为晶型1爱德双酯和晶型2爱德双酯。
4.根据权利要求1所述组合物，其特征在于所述非晶态爱德双酯为无定形爱德双酯。
5.根据权利要求1所述组合物，其特征在于所述晶态和非晶态爱德双酯系自然形成，而不是将晶态爱德双酯和非晶态爱德双酯按一定比例混合而成。
6.根据权利要求1所述组合物，其特征在于所述晶态爱德双酯和非晶态爱德双酯其DSC在约81.3-83.4℃有吸热转变峰，在约85.1℃有放热转变峰，在约95.1℃有吸热转变峰，在约99.6-101.3℃有吸热转变峰。
7.根据权利要求1所述组合物，其特征在于所述晶态爱德双酯和非晶态爱德双酯的X射线粉末衍射光谱在约3.24、约7.1、约8.7、约12.9、约15.7和约22.2有峰，同时有无定形峰。
8.根据权利要求3所述晶态爱德双酯，其特征在于所述晶型1属单斜晶系，空间群为Cc，晶胞参数a＝13.13，b＝24.69，c＝8.35，β＝100.60，Z＝4。
9.根据权利要求8所述晶型1爱德双酯，其特征在于所述晶型1爱德双酯，使用Cu-Ka辐射，以2θ表示的粉末X射线衍射光谱在约7.1、约15.8、约17.36、约17.5和约20.9处有峰。
10.根据权利要求8所述的晶型1爱德双酯，其特征在于所述晶型1爱德双酯其DSC吸热转变在约100℃。
11.根据权利要求3所述晶型2爱德双酯，其特征在于所述晶型2爱德双酯，使用Cu-Ka辐射，以20表示的粉末X射线衍射光谱在约3.36、约9.6、约18.3、约22.0和约32.8有峰。
12.根据权利要求11所述晶态爱德双酯，其特征在于晶型2爱德双酯，其DSC吸热转变在约72℃。
13.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于晶态爱德双酯含量之和低于70％，无定形爱德双酯高于30％。
14.一种抗病毒药物，含有有效剂量的晶态和非晶态爱德双酯。
全文摘要
本发明提供一种组合物含晶态和非晶态9－[2－[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤(阿德福韦地匹福酯)以及制备该混晶的方法。该组合物可作为抗病毒剂。
文档编号C07F9/6561GK1470517SQ0213442
公开日2004年1月28日 申请日期2002年7月24日 优先权日2002年7月24日
发明者李庶心, 莫惧, 赵砚瑾, 郭金华 申请人:深圳信立泰药业有限公司, 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所