专利名称：益母草碱盐及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生物碱及其制剂，具体地说是一种益母草碱无机盐和有机盐及其制剂。
益母草碱是含胍基的生物碱。一当量的益母草碱可以和一当量的酸反应生成可溶性盐，这里所说的酸是一元酸、多元酸或多元酸酸式盐中剩余的羧基或酸性基团。例如一摩尔盐酸和硫酸可以分别与一摩尔的益母草碱和二摩尔益母草碱反应生成相应的盐；枸橼酸含有三个羧基，一摩尔的枸橼酸可以和三摩尔的益母草碱反应生成相应的盐。如果和枸橼酸酸式盐反应，一摩尔的枸橼酸二氢钠可以和二摩尔的益母草碱反应生成相应的盐，一摩尔的枸橼酸一氢钠可以和一摩尔的益母草碱反应生成相应的盐，其它的各种酸可依次类推。这里所说的酸是指医学上允许的各种无机酸或有机酸，无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、硝酸等，有机酸如醋酸、乳酸、甲磺酸、乳糖酸、琥珀酸、枸橼酸、草酸、富马酸、马来酸、谷氨酸、酒石酸、天冬氨酸、C1～12的直链和或支链脂肪酸等。用于反应的酸可以是上述无机酸或有机酸的一种或者两种以上的混合酸，若使用二元以上多元酸的酸式盐(氢盐)可以是酸式钠盐(氢钠盐)、酸式钾盐(氢钾盐)等。
研究表明较佳的无机酸有，盐酸、硫酸、硫酸氢钠、亚硫酸、亚硫酸氢钠、硝酸、磷酸，较佳的有机酸有，醋酸、乳酸、甲磺酸、乳糖酸、琥珀酸、枸橼酸、草酸、马来酸、谷氨酸、天冬氨酸等益母草碱和各种酸成盐后，经高效液相色谱检测，各种益母草碱盐的水溶液的保留时间和益母草碱没有区别，表明益母草碱在成盐后其结构没有发生变化，在水溶液中能释放出益母草碱，在体内能发挥与益母草碱相同的作用。
本发明制备的各种水溶性盐其pH值在4.0～7.0范围，将其加工成注射剂对血管刺激性小，也能很好保证益母草碱的稳定性。
本发明所述的含益母草碱无机盐或有机盐制剂，包括各种可以服用的剂型，如片剂、颗粒剂、分散片、缓释片、控释片、胶囊、软胶囊、滴丸、口服液、糖浆等，可注射给药的剂型，如注射液、输液、粉针等。
益母草碱无机盐和有机盐的口服制剂可以加入适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和或适当的矫味剂。注射剂可以加入注射用水溶解，经活性炭除热源、除菌过滤(0.22μm的微孔滤膜)、无菌分装(灌封)以及其等渗的水溶液经适宜工艺加工而成的各种注射剂型。
本制剂药效和毒理试验结果对子宫的作用本品对家兔子宫均呈兴奋作用，对未孕、早孕、晚期妊娠或产后的子宫均有效，益母草碱盐(按益母草碱计算)对子宫的作用在0.1～0.2mcg/ml的剂量范围内呈剂量依赖性关系，剂量超过0.2mcg/ml时达到最大效应，呈持续兴奋作用。
急性毒性作用灌胃给予小鼠益母草碱盐(按照益母草碱计算)的LD50为2452.8±135.2mg/kg；静脉给予小鼠益母草碱盐(按照益母草碱计算)的LD50为601.2±45.1mg/kg。
具体实施例方式
(一)以益母草碱硫酸盐和醋酸盐为例，非限定实施例叙述如下1.益母草碱硫酸盐取益母草碱精品10g，加水50ml，室温搅拌状态下，缓慢加入0.5N的硫酸溶液，直到益母草碱全部溶解，控制反应溶液pH值在4.5～6.5范围，加入0.1g的活性炭搅拌30分钟，过滤，取滤液，减压浓缩，放置，滤集析出的结晶，得益母草碱硫酸盐。熔点228～230℃。
本品经高效液相色谱仪(色谱仪Shimadzu LC-10AT，检测器Shimadzu SPD-10AVP，色谱柱VP-ODS 150L×4.6，测定波长254nm，流动相0.025mol/L磷酸溶液(pH3.5)∶乙腈＝85∶15，流速1.0ml/min，进样量20μg/ml)分析测定，纯度为99.6％。
益母草碱硫酸盐的析晶实验取益母草碱硫酸盐5g，加水50ml溶解，缓慢加入5％的氢氧化钠溶液适量，至出现白色，继续滴加5％的氢氧化钠溶液使白色沉淀完全析出，过滤，用水洗涤，80℃干燥3小时，得白色固体物，将该白色固体物进行红外吸收光谱测定，所得数据与益母草碱相比较，结果两者完全一致。
以上实验结果表明益母草碱硫酸盐在水中易分解为益母草碱和硫酸根，益母草碱和硫酸成盐后不影响其稳定性。2.益母草碱的醋酸盐取益母草碱精品10g，加水50ml，室温搅拌状态下，缓慢加入1.0N的醋酸溶液，直到益母草碱全部溶解，控制反应溶液pH值在4.5～6.5范围，加入0.1g的活性炭搅拌30分钟，过滤，取滤液，减压浓缩，放置，滤集析出的结晶，得益母草碱硫酸盐。熔点222～224℃。
本品经高效液相色谱仪(色谱仪Shimadzu LC-10AT，检测器Shimadzu SPD-10AVP，色谱柱VP-ODS 150L×4.6，测定波长254nm，流动相0.025mol/L磷酸溶液(pH3.5)∶乙腈＝85∶15，流速1.0ml/min，进样量20μg/ml)分析测定，纯度为99.7％。
益母草碱醋酸盐的析晶实验取益母草碱醋酸盐5g，加水50ml溶解，缓慢加入5％的氢氧化钠溶液适量，至出现白色，继续滴加5％的氢氧化钠溶液使白色沉淀完全析出，过滤，用水洗涤，80℃干燥3小时，得白色固体物，将该白色固体物进行红外吸收光谱测定，所得数据与益母草碱相比较，结果两者完全一致。
以上实验结果表明益母草碱醋酸盐在水中易分解为益母草碱和醋酸根，益母草碱和醋酸成盐后不影响其稳定性。(二)、制剂实施例1.片剂规格为(以益母草碱含量计算)1.25、2.5、5、10、20、50、100、200mg/片，以下是以规格10mg/片为例阐述益母草碱硫酸盐的制备过程。各原辅料配比以10mg/片为例益母草碱硫酸盐(按益母草碱计算) 10g可压性淀粉 50g羧甲基淀粉钠40g硬脂酸镁5g70％乙醇溶液适量制成1000片按处方称取益母草碱硫酸盐、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠，粉碎，分别过80目筛，混合均匀，以70％乙醇做润湿剂制软材，18目筛制粒，60℃干燥3～4小时，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即可。
在以水为溶出介质时得溶出度(45分钟)大于75％。2.胶囊(规格同片剂)各原辅料配比以10mg/片为例益母草碱硫酸盐(按益母草碱计算) 10g可压性淀粉 80g羧甲基淀粉钠 20g70％乙醇溶液 适量制成1000粒按处方量称取益母草碱硫酸盐、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠，粉碎，分别过80目筛，混合均匀，以7％乙醇溶液作为湿润剂制软材，过24目筛制粒，60℃干燥3～4小时，20目整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，按照含量调整装量，装入空胶囊中即得。
在以水为溶出介质时得溶出度(45分钟)大于75％。3.颗粒剂(剂量同片剂)各原辅料配比以10mg/片为例益母草碱硫酸盐(按益母草碱计算) 10g蔗糖粉 540g羧甲基淀粉钠 100g微晶体纤维素 100g柠檬酸 50g3％PVP溶液 适量桔子香精 适量制成1000袋按照处方量称取益母草碱硫酸盐、蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、柠檬酸，粉碎，过80 筛，混合均匀，以3％PVP溶液作为湿润剂制成软材，过20目筛制粒，60℃干燥3～4小时，18目整粒，分装，即得。4.分散片各原辅料配比以10mg/片为例益母草碱硫酸盐(按益母草碱计算) 10g
微晶纤维素 80g低取代纤维素20g羧甲基淀粉钠20g可压性淀粉 5g硬脂酸镁5g3％PVP(70％醇溶液) 适量制成1000片按处方称取益母草碱硫酸盐、微晶纤维素、低取代纤维素、羧甲基淀粉钠、可压性淀粉，粉碎，分别过80目筛，混合均匀，以3％PVP溶液作润湿剂制软材，18目筛制粒，60℃干燥3～4小时，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即可。
本品在3分钟崩解，在以水为介质的溶出度(3分钟)大于75％，样品分散后分散均匀性符合中国药典2000年版的有关规定。5.缓释片剂量10、30、60、90、120、150mg/片各原辅料配比以10mg/片为例益母草碱硫酸盐(按益母草碱计算) 10g羧甲基纤维素钠 7.5g羟丙基甲基纤维素15g硬脂酸镁0.5g共制成1000片分别取益母草碱硫酸盐、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，粉碎，过60目筛。分别按处方量称取，按照“等量递加”的原则，将益母草碱硫酸盐与羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等辅料的粉末混合均匀，加入处方量的水，搅拌均匀，必要时补加适量水制软材，以14目筛制粒，于55～60℃通风干燥，控制含水量＜3％，以十二目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，控制片剂的硬度在5.5～6.5kg之间，调节片重，使每片含主药量在标示量的100％左右。
释放特征1小时、4小时与8小时的释放量应分别相应为标示量的15％～45％、40％～75％和75％以上。6.口服液(剂量同片剂)各原辅料配比以10mg/片为例益母草碱硫酸盐(按益母草碱计算)10g蔗糖 100g柠檬酸20g香精 适量蒸馏水 加至 5000ml制成1000支取蒸馏水适量，将处方量的原辅料加入水中搅拌溶解，过滤，续滤液加蒸馏水至5000ml，加入香精，搅拌均匀，分装，每支5ml，压盖，100℃消毒1小时，检查合格即得。7.糖浆剂(同片剂)各原辅料配比以10mg/片为例益母草碱硫酸盐(按益母草碱计算) 10g蔗糖 600g柠檬酸 10g香精 适量蒸馏水 加至 5000ml制成1000支取蒸馏水适量，将处方量的原辅料加入水中搅拌溶解，过滤，续滤液加蒸馏水至5000ml，加入香精，搅拌均匀，分装，每支5ml，压盖，100℃消毒1小时，检查合格即得。8.注射液(1.25、2.5、5、10、20、50、100、200mg/支)以下是以规格10mg为例说明制备方法。各原辅料配比以10mg/片为例益母草碱硫酸盐(按益母草碱计算) 10g注射用水 加至 5000ml制成1000支将处方量得益母草碱硫酸盐溶于注射用水中，加0.3％的针用活性炭，搅拌30分钟，脱碳，除菌过滤(0.22μm微孔滤膜)，在无菌条件下分装，熔封，每支5ml，100℃灭菌1小时，检查，即得。9.输液(规格同注射液)各原辅料配比以10mg/片为例益母草碱硫酸盐(按益母草碱计算) 10g氯化钠 850g注射用水 加至100000ml制成1000瓶将处方量得益母草碱硫酸盐、氯化钠溶于注射用水中，加0.3％的针用活性炭，搅拌30分钟，脱碳，除菌过滤(0.22μm微孔滤膜)，在无菌条件下分装，每瓶100ml，100℃灭菌1小时，检查，即得。10.冻干粉针(规格同注射液)各原辅料配比以10mg/片为例益母草碱硫酸盐(按益母草碱计算) 10g甘露醇 90g冻干制成1000支取处方量的益母草碱硫酸盐和甘露醇，加注射水适量溶解，控制pH值在4.0～6.5之间，加注射用水至1000ml，混匀，加0.3％的针用活性炭搅拌30分钟，脱碳，除菌过滤(0.22μm微孔滤膜)，在无菌状态下分装，每支1ml，冷冻干燥成白色块状或粉末，即得。
权利要求
1.一种益母草碱盐，由益母草碱和无机酸或者有机酸或者多元酸的酸式盐反应制备得到的一种盐，其特征在于所述的益母草碱盐pH为4～7。
2.由权利要求1所述的益母草碱盐加工成的制剂，其特征在于益母草碱盐与辅料一起加工成的片剂。
3.由权利要求1所述的益母草碱盐加工成的制剂，其特征在于益母草碱盐与辅料一起加工成的胶囊。
4.由权利要求1所述的益母草碱盐加工成的制剂，其特征在于益母草碱盐与辅料一起加工成的颗粒剂。
5.由权利要求1所述的益母草碱盐加工成的制剂，其特征在于益母草碱盐与辅料一起加工成的分散片。
6.由权利要求1所述的益母草碱盐加工成的制剂，其特征在于益母草碱盐与辅料一起加工成的缓释片。
7.由权利要求1所述的益母草碱盐加工成的制剂，其特征在于益母草碱盐与辅料一起加工成的口服液。
8.由权利要求1所述的益母草碱盐加工成的制剂，其特征在于益母草碱盐与辅料一起加工成的糖浆剂。
9.由权利要求1所述的益母草碱盐加工成的制剂，其特征在于益母草碱盐与辅料一起加工成的注射液。
10.由权利要求1所述的益母草碱盐加工成的制剂，其特征在于益母草碱盐与辅料一起加工成的输液。
11.由权利要求1所述的益母草碱盐加工成的制剂，其特征在于益母草碱盐与辅料一起加工成的冻干粉针。
全文摘要
一种益母草碱盐及其制剂，由提取的或合成的益母草碱同无机酸或者有机酸或者多元酸的酸式盐反应生成的可溶性的盐，其pH为4～7，益母草碱盐可加工成多种制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、颗粒剂、控释片、分散片、缓释片、口服液、注射液、糖浆、粉针、输液等。益母草碱盐水溶性好，利于人体吸收。发挥疗效。经高效液相色谱检测，各种益母草碱盐的水溶液保留时间和益母草碱没有区别，表明成盐后结构没有变化，在水溶液中释放出益母草碱，在人体内发挥与益母草碱相同的作用。
文档编号C07C279/10GK1415603SQ02138220
公开日2003年5月7日 申请日期2002年9月2日 优先权日2002年9月2日
发明者李晓祥, 李德刚 申请人:李晓祥