专利名称：制备氟替卡松丙酸酸,尤其是多晶型的晶形1的新方法
技术领域：
本发明涉及制备氟替卡松丙酸酯，特别是作为多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1的新方法。
氟替卡松丙酸酯是雄甾烷族的皮质类固醇，其具有强效抗炎活性，并且被广泛地接受作为治疗炎性和过敏性病症例如鼻炎、哮喘和慢性梗阻性肺疾病(COPD)的有效的治疗剂。氟替卡松丙酸酯的化学式如下面结构式中所示 氟替卡松丙酸酯和其制备方法最先在英国专利2088877(见其实施例14)中被描述。氟替卡松丙酸酯的一种晶形，指定为多晶型的晶形1，可以通过将粗产物(例如按照在GB2088877中的描述获得的)溶解于乙酸乙酯中然后重结晶获得。利用标准喷雾干燥方法也可以得到晶形1的氟替卡松丙酸酯。Phillips等(1994)J Med Chem，37，3717-3729也描述了氟替卡松丙酸酯从丙酮的直接重结晶。国际专利申请WO98/17676公开了氟替卡松丙酸酯的新的多晶型，指定为多晶型2，其可以通过超临界流体技术获得。超临界状况的改变也可以导致多晶型的晶形1的产生。在WO98/17676中描述的制备晶形1的实施例情况包括经由共轴喷嘴向颗粒产生容器中共同引入二氧化碳和氟替卡松丙酸酯的丙酮溶液。多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1和2可以通过它们的XRPD图和晶胞尺寸区分。例如多晶型的晶形1具有带有如下特征的单斜晶体结构
a＝7.722’，b＝14.176’，c＝11.290’，β＝98.458°与之相比，多晶型的晶形2具有带有如下特征的斜方晶体结构a＝23.404’，b＝14.048’，c＝7.695’，所有角＝90°XRPD图中的特征峰在下表中给出
两种多晶型的XRPD图显示在
图1中。
国际专利申请WO00/38811(Glaxo Group)公开了溶解在丙酮中的氟替卡松丙酸酯的结晶，其中所述结晶是通过在超声辐射存在下与水混合而实现的。国际专利申请WO01/32125(Glaxo Group)公开了通过使氟替卡松丙酸酯的丙酮溶液流和作为反溶剂的溶液流成切线地进入具有轴出口孔的圆筒状的混合室而制得的氟替卡松丙酸酯的结晶，这样所述溶液流通过涡流的形成而充分混合。本文提供了制备多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1的新方法。
因此，本发明提供了制备多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1的方法(在下文中称作“主要方法”)，其包括将在非溶剂化有机液体溶剂中的氟替卡松丙酸酯溶液与非溶剂化的有机液体反溶剂混合，由此使多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1晶体从溶液中结晶出来。
优选地，该方法在常压下完成，溶剂和反溶剂在常压下是液体。
非溶剂化有机液体溶剂和非溶剂化有机液体反溶剂将是液体，它们与氟替卡松丙酸酯没有形成晶体溶剂化物的趋势。非溶剂化有机液体溶剂的例子包括乙酸甲酯、乙酸乙酯和戊酮，例如戊-3-酮，特别是乙酸乙酯、更特别是戊-3-酮。非溶剂化有机液体反溶剂的例子包括甲苯、异辛烷或己烷，尤其是己烷，更尤其是甲苯。根据定义，水不是有机液体反溶剂。
本发明的方法优于现有技术的方法，例如它可以在常压下进行而不需要应用精密仪器来例如使得能够应用超临界二氧化碳或应用超声或产生涡流混合状况。本发明一方面也允许直接从氟替卡松丙酸酯的前体制备多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1，而不需要将分离基本上纯的形式的氟替卡松丙酸酯作为方法中的中间步骤。因此，其具有使用经济和其它加工优点，因为在整个合成中步骤的数目可以减少。
制备氟替卡松丙酸酯的一种方法(下文中称作“方法(a)”)包括令式(II)化合物 或其盐与式LCH2F的化合物反应，其中L代表离去基团甲磺酰基、甲苯磺酰基或卤素例如Cl、Br或I。优选地，L代表卤素，尤其是Br。
进行本发明的这一步骤的最佳条件包括任选地在相-转移催化剂的存在下，使式(II)化合物或其盐和与水不相混溶的非溶剂化有机溶剂及水混合。当使用式(II)化合物的游离酸时，之后也应该包含碱来除去-SH质子。合适的碱包括三-n-丙胺、三丁胺、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺等等。
优选地，与水不相混溶的非溶剂化有机溶剂是选自上面所列的非溶剂化有机溶剂。为了发挥方法(a)的优势，在主要方法中使用的非溶剂化有机溶剂优选是相同的溶剂，即它是与水不相混溶的，并且最优选是乙酸乙酯，甚至更优选戊-3-酮。这免除了对分离步骤的需求。
此处所用基本上不相混溶的溶剂是指当溶剂相混合时，产生两相并且一种在另一种中具有低水平的溶解度，例如一种溶剂在另一种溶剂中的溶解度低于10％w/w，特别是5％w/w。可以使用的相转移催化剂的例子包括溴化四丁铵、氯化四丁铵、溴化苄基三丁铵、氯化苄基三丁铵、溴化苄基三乙铵、氯化甲基三丁铵和氯化甲基三辛铵，优选氯化苄基三丁铵、溴化苄基三乙铵，特别是氯化苄基三丁铵。
优选地，以基于式(II)化合物1-15mol％的量使用相转移催化剂，特别是5-12％，尤其是10％左右。
这一方法的优点是在反应混合物中相转移催化剂的存在相对于其不存在时反应速度明显加快。本发明的其它优点是多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1可以从烷基化溶剂直接分离而不需要中间分离步骤。
另外的优点是甲基乙基酮的应用或甲基乙基酮加入乙酸乙酯会加快反应的速度。
在方法(a)后在有机相中存在的氟替卡松丙酸酯产物的纯度优选通过以下步骤得到提高，首先用含水酸例如稀释的HCl洗涤以除去胺化合物例如三乙胺和二异丙乙胺(其可以在下面描述的方法(b)后进行)，然后用含水碱例如碳酸氢钠洗涤以除去任何未反应的式(II)的前体化合物。在用按照上述主要方法用有机反溶剂处理前，洗涤的有机层(其可以通过常规手段与密度更大的水层分离，例如通过萃取)优选通过蒸馏来浓缩(任选地在减压下)。
因此本发明提供制备多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1的方法，其包括(a)任选地，在相转移催化剂、与水不相混溶的非溶剂化有机液体溶剂和水的存在下，令式(II)化合物 或其盐与式LCH2F的化合物反应，其中L代表离去基团；(b)任选地通过进行一个或多个水洗涤步骤来提高在有机层中的氟替卡松丙酸酯的纯度；(c)分离有机层和水层并且任选地浓缩有机层中氟替卡松丙酸酯；(d)令在有机层中存在的与水不相混溶的非溶剂化有机液体溶剂中的氟替卡松丙酸酯溶液与非溶剂化有机液体反溶剂混合，从而使得多晶型的氟替卡松丙酸酯地晶形1从溶液中结晶出来。
按照现有技术的方法，例如，如在G.H.Philips等(1994)J MedChem 37，3717-3729，美国专利4,335,121(Glaxo Group Limited)中描述的，式(II)化合物可以通过令式(III)化合物 与丙酸的活化衍生物例如丙酰氯反应来制备。通常丙酸的活化衍生物的用量是式(III)化合物的至少2倍摩尔量，因为一摩尔的试剂将会与硫代酸部分反应并且通过例如与胺例如二乙胺反应而除去。然而制备式(II)化合物的这一方法具有缺点，即得到的式(II)化合物由于副产物N，N-二乙丙酰胺的污染而不容易纯化。发明人提供了制备式(II)化合物的改进方法。其它制备氟替卡松丙酸酯和相关的化合物的方法在以色列专利申请109656 Chemagis、WO01/62722(Abbott)和Kertesz and Marx(1986)J Org Chem 51，2315-2328中有描述。
因此本发明还提供了制备式(II)化合物或其盐的方法(下文称“方法(b)”)
其包括(a)令式(III)化合物 与丙酸的活化衍生物反应，反应量为每摩尔式(III)化合物至少1.3摩尔活化衍生物，并且；(b)通过将步骤(a)的产物与能够形成水溶性丙酰胺的有机伯胺或仲胺碱反应，而从所形成的任意式(IIA)化合物中除去与硫连接的丙酰基部分，所述水溶性丙酰胺可以通过一个或多个水洗涤步骤除去。
在步骤(a)中，丙酸的活化衍生物的例子包括活性酯或优选地丙酰卤化物例如丙酰氯。常规地，这一反应在非反应性有机碱的存在下进行，例如三C1-4烷基胺，例如三乙胺、三丙胺或三丁胺，特别是三乙胺，更特别是三-n-丙胺。用于这一方法的溶剂包括基本上与水不相混溶的有机液体溶剂例如乙酸乙酯或乙酸甲酯，或与水混溶的有机液体溶剂例如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，特别是丙酮。
在步骤(b)中，能够形成水溶性丙酰胺的有机伯胺或仲胺碱的例子包括极性高于二乙胺的胺例如醇胺、例如二乙醇胺，或二胺例如N-甲基哌嗪。优选地，使用N-甲基哌嗪。可以方便地溶解胺在少量的有机溶剂例如甲醇中。水洗涤步骤可以通过用水或稀释的酸例如稀释的HCl或醋酸进行。在这些步骤中，通过常规技术例如在重力下洗脱可以使有机层与密度更大的水层分离。
优选地，步骤(a)和(b)在低温例如0-5℃下进行。
从方法(b)获得的式(II)化合物可以通过常规技术分离。然而，优选地，为了最大程度发挥发明的优点，在这一方法的步骤(a)中使用的溶剂实质上是与水不相混溶的有机液体溶剂，更优选地是如在步骤(a)中使用的相同的溶剂，并且甚至更优选地也如在主要方法中使用的相同的溶剂。这样在方法(b)后不必以固体形式分离式(II)化合物，虽然通过常规技术例如蒸馏任选地在减压下可以优选地浓缩在有机溶剂中的式(II)化合物。因此，在步骤(a)中使用的溶剂最优选是乙酸乙酯，甚至更优选是戊-3-酮。
关于式(III)化合物转变成式(II)化合物和其盐并且分离最终产物的进一步的一般条件对于本领域技术人员是公知的。
如果意欲分离式(II)化合物(虽然如上指出本发明整体的主要特征是这种分离不是必须的)，可以方便地以固体结晶盐形式被分离而不是以游离式(II)化合物形式被分离。优选的盐是与碱例如二异丙基乙胺、三乙胺、2，6-二甲基吡啶、N-乙基哌啶或与钾，特别是三乙胺形成。式(II)化合物的这种盐形式是更稳定、更容易过滤和干燥的，并且与游离的式(II)化合物相比能以更高的纯度被分离。最优选的盐是与三乙胺形成的盐。钾盐也是感兴趣的。
与现有技术的方法相比，式(II)化合物更利于以较高的纯度被分离。例如，在G.H.Philips等(1994)J Med Chem 37，3717-3729中公开的制备式(II)化合物的方法包括从丙酮/水系统分离产品。这样制备的产品极难过滤。相反，式(II)化合物当按照本发明的方法制备时，极易过滤。而且，本发明的方法也可以提供纯度的改进。
这种方法之一包括用碱处理包含式(II)化合物的有机相，这样来以固体结晶盐形式沉淀式(II)化合物。碱的例子包括三乙胺、2，6-二甲基吡啶、N-乙基哌啶或碱性钾盐例如碳酸氢钾。本发明的另外的方面要求保护以固体结晶盐形式分离式(II)化合物。
此外制备和使用式(III)化合物的咪唑盐是有利的。G.H.Phillips等(1994)J Med Chem 37，3717-3729公开了从式(IV)化合物制备式(III)化合物。然而，这样制备的式(III)化合物的物理化学性质导致产品的过滤速度很低。制备式(III)化合物的咪唑盐的优点包括易于制备且可快速过滤以及式(III)化合物的原料容易处理和贮存，此化合物可以容易地通过酸化从盐获得，例如用盐酸。而且，这样得到的式(III)化合物纯度提高了。式(III)化合物的咪唑盐被制备、分离和储存以便随后应用于制备如此处所描述的式(II)化合物的过程中。可选择地，式(III)化合物的咪唑盐可以被制备并在随后的向式(II)化合物的转变中直接以湿团使用，因此避免了在进一步反应前干燥咪唑盐。
式(III)化合物的咪唑盐是新的并且相应地构成本发明的另外的方面。还进一步提供了制备式(III)化合物的咪唑盐的方法，此方法包括令式(IV)化合物与羰二咪唑和硫化氢反应。
典型地，在合适的溶剂例如包含0-2体积，适宜地0.5体积N，N-二甲基酰胺的乙酸乙酯中，在合适的温度例如18-20℃，搅拌式(IV)化合物和1.1-2.5当量，优选1.8当量的羰二咪唑适宜长的时间例如一小时。将得到的混悬液冷却至适宜的温度，例如-5℃-5℃，适宜地-3-3℃，在搅拌混悬液的同时，在15-60分钟内，适宜地20-30分钟通入硫化氢气体。在-5-5℃进一步搅拌反应混合物约30分钟时间，在约20分钟内升高温度至约10℃，并在6-12℃搅拌90-120分钟。然后在合适的温度下，通过过滤分离产品，适宜地5-25℃，优选地10-15℃，用合适的溶剂洗涤，例如乙酸乙酯，并且在真空中干燥以得到式(III)化合物的咪唑盐。
式(III)化合物是一价酸并且因此被期待来形成咪唑盐，其中咪唑盐部分对式(III)化合物的化学计量是大约1∶1。然而，已经出乎意料地发现咪唑盐部分对式(III)化合物的化学计量可以高至并包括4∶1。因此，为了避免疑问，术语“咪唑盐”包括式(III)化合物的咪唑盐和式(III)化合物和咪唑的相关化合物，其中咪唑部分对式(III)化合物的化学计量高至并且包括4∶1，例如1∶1-4∶1，适宜地1.8∶1-2.5∶1。典型的化学计量的例子是2∶1。可以理解，在化学计量值的上下文中，要被解释的精确数值包括标准偏差。
优选地，在此处描述的方法中使用式(III)化合物的咪唑盐。
已被确定有利的是从式(IV)化合物直接制备氟替卡松丙酸酯，即无需分离任何中间化合物。这种方法的优点是更高的效率、容易的操作和避免处理和储存化学中间体。这一方法包括从式(IV)化合物通过“一勺烩”制备式(III)化合物，然后在原处转化成式(II)化合物，然后式(II)化合物进行反应，无需分离(如前文描述的)来形成氟替卡松丙酸酯。
相应地，提供了从式(IV)化合物并且无需分离中间体化合物来制备氟替卡松丙酸酯的方法，此方法包括从式(IV)化合物制备式(III)化合物或其盐，然后在原处将式(III)化合物转化成式(II)化合物，然后在原处将式(II)化合物转化成氟替卡松丙酸酯。
典型地，将适宜的溶剂例如乙酸乙酯和N，N-二甲基酰胺的混合物顺续地加入式(IV)化合物和N，N’-羰二咪唑(6.3g)的直接的混合物中。在适宜的温度搅拌得到的混悬物，例如在18-20℃搅拌约一小时得到淡黄色溶液。然后将溶液冷却至-5-25℃，适宜地-3-3℃，并且在15-60分钟内适宜地20-30分钟向溶液中通入硫化氢，维持内容物在12±2℃。在12±2℃进一步搅拌得到的混悬液90-120分钟，然后在有缓慢氮流的中等真空下放置并剧烈地搅拌约一小时。然后释放真空并用惰性气体，适宜地用氮气净化容器。然后加入合适的溶剂，例如3-戊酮，并用含水无机酸例如2M盐酸洗涤浆液，然后用水洗涤。将得到的溶液冷却至0-5℃并在2分钟内加入三丙胺，确保反应温度维持在0-5℃。在0-5℃搅拌溶液并在约5分钟内加入丙酰氯，确保反应在0-5℃。然后使溶液升温至约10℃并在这一温度搅拌90-120分钟。然后将溶液冷却至0-5℃并加入1-甲基哌嗪，维持反应在0-5℃。在0-5℃搅拌溶液约20分钟，然后一次性加入溴氟甲烷。使溶液升温至环境温度并搅拌16小时。然后顺序地用稀释的无机酸例如1M HCl、水、含水碱例如1％NaHCO3和水洗涤溶液，然后通过常压蒸馏浓缩至约80ml，然后冷却至90℃。向溶液中加入氟替卡松丙酸酯(晶形1)的晶种，然后加入合适的反溶剂例如甲苯，并维持浆液在约90℃。然后通过常压蒸馏浓缩浆液至约8体积。然后冷却浆液至约90℃。然后经20分钟加入甲苯，保持浆液在约90℃。然后经90分钟冷却浆液至约10℃，在约10℃老化约一小时，然后过滤。用合适的溶剂例如3-戊酮和甲苯(1∶4)的混合物洗涤滤饼并吸干。然后通过常规手段干燥固体。
本发明将用下面的实施例来说明实施例概述在400MHz记录1H-nmr谱，并且以相对于四甲基硅烷的ppm表达化学位移。用下面的缩写来描述信号的多样性s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)，ddd(双重的双二重峰)，dt(双三重峰)和b(宽峰)。
在25cm×0.46cm Inertsil ODS-2，5μm柱上进行LCMS，用58％{在3％甲醇(水)中含有0.1％甲酸}(溶剂A)和42％{在3％甲醇(乙腈)中含有0.1％甲酸}(溶剂B)，利用下面的洗脱梯度0-40分钟42％B，40-60分钟53％B，60-75分钟87％B，75-85分钟42％B，以1ml/min的流速洗脱。在HPLC/MSD分光计上利用电喷雾正和负模型(ES+ve和ES-ve)记录质谱。
在填充有5μm Inertsil ODS-2的25cm×0.46cm ID柱上进行液相色谱法(方法A)，用下面的酸化流动相洗脱溶液A酸化乙腈∶酸化甲醇∶酸化水(42∶3∶55)溶液B酸化乙腈∶酸化甲醇∶酸化水(53∶3∶44)
溶液C酸化乙腈∶酸化甲醇∶酸化水(87∶3∶10){其中酸化乙腈在乙腈中包含0.05％v/v磷酸(在1000ml中含0.5ml)，酸化甲醇在甲醇中包含0.05％v/v磷酸(在1000ml中含0.5ml)，酸化水在水中包含0.05％v/v磷酸(在1000ml中含0.5ml)}。
以1.0ml/分钟的流速，在40℃的恒温温度，按下面的洗脱梯度洗脱0-40分钟溶液A(100％)，40-60分钟溶液B(100％)，60-75分钟溶液C(100％)和75-90分钟溶液A(100％)。
在不锈钢5μm辛基20cm×0.46cm id柱上进行液相色谱(方法B)，用下面的酸化流动相洗脱溶液A乙腈∶0.05M含水磷酸二氢铵(35∶65)按体积计溶液B乙腈∶0.05M含水磷酸二氢铵(70∶30)按体积计以1.5ml/分钟的流速，在30℃的恒温温度，按下面的洗脱梯度洗脱0-15分钟溶液A(100％)，15-40分钟溶液B(100％)，40-45分钟溶液B(100％)和45-60分钟溶液A(100％)。
利用Mettler Toledo FP62熔点仪器获得熔点。利用PhilipsX′pert MPD粉末衍射仪获得XRPD图。
中间体中间体16α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸在-5℃--6℃用三乙胺(10.9ml)在大约15分钟内处理含有6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸(按照在GB2088877B中描述的步骤制备)(7g)的丙酮(73.6ml)溶液。在添加期间在-5℃-0℃搅拌溶液，然后用丙酮(2.8ml)洗涤。将得到的混悬液进一步冷却至-3℃--7℃，并用丙酰氯(6.2ml)处理大约30分钟，维持反应温度在-5℃-+2℃。成线滴加丙酮(2.8ml)并在-5℃-+2℃进一步搅拌溶液2小时。将得到的混悬液进一步冷却至-3℃--7℃，并用含有二乙醇胺(23.8ml)的甲醇(20ml)处理大约30分钟，维持温度在-5℃-+2℃。成线滴加丙酮(2.8ml)并在-5℃-+2℃进一步搅拌溶液30分钟。令混合物在水(135ml)中骤冷，维持温度在-5℃-+5℃。成线滴加丙酮(5.6ml)，并将混合物冷却至0℃-5℃。经一至两小时加入浓盐酸(65ml)，维持温度在0℃-5℃，然后加入水(125ml)，维持温度在＜5℃。在0℃-5℃搅拌混合物15分钟，过滤产物，用水洗涤并在大约45℃在真空下干燥18小时，得到白色至灰白色固体标题化合物(7.91g，99.5％)。
HPLC保留时间27.225分钟，m/z 469.2(正分子离子)和m/z 467.2(负分子离子)。
NMR(DMSOd6)7.27(1H，d，10Hz)，6.34(1H，d，10Hz)，6.14(1H，s)，5.31(1H，d)，5.17(1H，ddd)，4.27(1H，m)2.40(2H，q，7Hz)，2.00-2.14(5H，m)，1.85(1H，m)，1.65(1H，m)，1.51(3H，s)，1.14(3H，s)，1.05(3H，t，7Hz)，0.88(3H，d，7Hz)。
实施例16α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(利用乙酸乙酯作为溶剂和己烷作为反溶剂)通过真空蒸馏将6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(5.5g)(按照Philips等(1994)在J Med Chem，37，3717-3729中描述的过程制备)的乙酸乙酯溶液(300ml)的体积减少至大约32ml，并用己烷(63ml)处理至少30分钟，维持温度在大约20℃。在20℃将混合物老化1小时并通过过滤收集得到的沉淀物，用1∶4乙酸乙酯/己烷(3×5ml)洗涤，并在大约50℃干燥12小时，得到标题化合物，为白色固体(5.06g，92％)。
NMR分析显示此产品没有溶剂化，并且XRPD分析证实产物为多晶型的晶形1。
HPLC保留时间在35.2分钟。
NMR(DMSOd6)7.29(1H，d，10Hz)，6.34(1H，d，10Hz)，6.17(1H，s)，6.00(2H，d)，5.68(1H，ddd)，4.26(1H，m)，3.40(3H，s)，2.40(2H，q，7Hz)，1.80-2.30(5H，m)，1.52(3H，s)，1.14(3H，s)，1.07(3H，t，7Hz)，1.05(3H，s)，0.94(3H，d，7Hz)。
实施例26α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(利用乙酸乙酯作为溶剂，甲苯作为反溶剂)通过真空蒸馏将6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(5.5g)(按照Philips等(1994)在J Med Chem，37，3717-3729中描述的过程制备)的乙酸乙酯溶液(300ml)的体积减少至32ml。用甲苯(80ml)处理反应混合物，并进一步蒸馏至总反应体积为32ml。在60℃加入另外一份甲苯(40ml)并将混合物冷却至大约10℃。在这一温度老化混合物大约1小时并通过过滤收集得到的沉淀物，用甲苯和乙酸乙酯的混合物(比例为5∶1)洗涤，并在大约50℃干燥12小时，得到标题化合物，为白色固体(4.70g，85.4％)。
NMR分析显示此产品没有溶剂化，并且XRPD分析证实产物为多晶型的晶形1。
实施例36α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(利用乙酸乙酯作为溶剂和异辛烷作为反溶剂)将6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯5.5g(按照Philips等(1994)在J Med Chem，37，3717-3729中描述的过程制备)的乙酸乙酯溶液(300ml)蒸馏至32ml，并用异辛烷(80ml)处理至少30分钟，维持温度为大约20℃。进一步蒸馏混合物至总反应体积为大约32ml。在60℃加入另外一份异辛烷(40ml)并将混合物冷却至大约10℃，在这一温度将混合物老化大约60分钟。通过过滤收集得到的沉淀物，用乙酸乙酯和异辛烷的混合物(比例为5∶1)洗涤，并在大约50℃干燥12小时，得到标题化合物，为白色固体(5.07g，92.2％th)。
NMR分析显示此产品没有溶剂化，并且XRPD分析证实产物为多晶型的晶形1。
实施例46α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(利用乙酸甲酯作为溶剂和甲苯作为反溶剂)
将6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(5.5g)(按照Philips等(1994)在J Med Chem，37，3717-3729中描述的过程制备)的乙酸乙酯溶液(300ml)的体积蒸馏至32ml，并用异辛烷(80ml)处理至少30分钟，维持温度为大约20℃。将混合物进一步蒸馏至总反应体积为大约32ml。在60℃加入另外一份甲苯(40ml)并将混合物冷却至大约10℃，并在这一温度将混合物老化大约60分钟。通过过滤收集得到的沉淀物，用乙酸甲酯和甲苯的混合物(1∶5比例)(32ml)洗涤，并在大约50℃干燥1 2小时，得到标题化合物，为白色固体(5.06gm，92％th)。
NMR分析显示此产品没有溶剂化，并且XRPD分析证实产物为多晶型的晶形1。
实施例56α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(利用乙酸乙酯作为溶剂和己烷作为反溶剂)将6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸(中间体1)(3.7g)的乙酸乙酯(167ml)和水(13.5ml)溶液用氯化苄基三丁铵(0.37g)和三乙胺(1.3ml)处理，并将混合物冷却至5℃。加入溴氟甲烷(0.5ml)，维持反应温度在大约5℃。经2-3小时将混合物升温至20℃，并顺序地用0.5M盐酸(23ml)、1％w/w碳酸氢钠水溶液(3×23ml)和水(2×23ml)洗涤得到的混悬液。分离有机层，并任选地用乙酸乙酯(30ml)反萃取水层。将合并的有机层蒸馏至体积大约为22ml并进一步加入乙酸乙酯(7ml)。将混合物冷却至大约20℃，经至少30分钟加入己烷(42ml)并将混合物在20℃老化15分钟。通过过滤收集得到的沉淀物，用1∶4乙酸乙酯/己烷(3×5ml)洗涤并在大约50℃干燥18小时，得到标题化合物，为白色固体(3.54g，95.7％w/w)。
NMR分析显示此产品没有溶剂化，并且XRPD分析证实产物为多晶型的晶形1。
这一实施例证明了当重复应用溴化苄基三丁铵作为相转移催化剂或用二异丙基乙胺或碳酸氢钠代替碱时，标题化合物合成的等效性。
实施例66α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(利用乙酸乙酯作为溶剂和甲苯作为反溶剂)将6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸(中间体1)(3.7g)的乙酸乙酯(167ml)和水(13.5ml)溶液用氯化苄基三丁铵(0.37g)和三乙胺(1.3ml)处理，并将混合物冷却至5℃。加入溴氟甲烷(0.5ml)，维持反应温度在大约5℃。经2-3小时将混合物升温至20℃，并顺序地用0.5M盐酸(23ml)、1％w/w碳酸氢钠水溶液(3×23ml)和水(2×23ml)洗涤得到的混悬液。分离有机层，并任选地用乙酸乙酯(30ml)反萃取水层。将合并的有机层蒸馏至体积大约为22ml并进一步加入甲苯(54ml)。将反应混合物进一步蒸馏至总反应体积为大约22ml。在大约60℃加入另一份甲苯(27ml)并将混合物冷却至大约10℃，并在这一温度老化大约1小时。通过过滤收集得到的沉淀物，用甲苯和乙酸乙酯的混合物(比例为5∶1)洗涤并在大约50℃干燥12小时，得到标题化合物，为白色固体(3.1g，83.7％)。
NMR分析显示此产品没有溶剂化，并且XRPD分析证实产物为多晶型的晶形1。
实施例76α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(利用乙酸乙酯作为溶剂和异辛烷作为反溶剂)将6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸(中间体1)(3.7g)的乙酸乙酯(167ml)和水(13.5ml)溶液用氯化苄基三丁铵(0.37g)和三乙胺(1.3ml)处理，并将混合物冷却至5℃。加入溴氟甲烷(0.5ml)，维持反应温度在大约5℃。经2-3小时将混合物升温至20℃，并顺序地用0.5M盐酸(23ml)、1％w/w碳酸氢钠水溶液(3×23ml)和水(2×23ml)洗涤得到的混悬液。分离有机层，并任选地用乙酸乙酯(30ml)反萃取水层。将合并的有机层蒸馏至体积大约为22ml并用异辛烷(54ml)处理至少30分钟，维持温度为大约20℃。将反应混合物进一步蒸馏至总反应体积为大约22ml，冷却至大约10℃，并在这一温度老化至少30分钟。通过过滤收集得到的沉淀物，用乙酸乙酯和异辛烷的混合物(比例为1∶5)洗涤并在大约50℃干燥12小时，得到标题化合物，为白色固体(3.4g，92.3％)。NMR分析显示此产品没有溶剂化，并且XRPD分析证实产物为多晶型的晶形1。
实施例86α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(利用单一溶剂以免除分离中间体6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸)在20-25℃搅拌6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸(按照GB2088877B中描述的步骤制备)(7g)的乙酸乙酯溶液(350ml)，并在0-5℃用三乙胺(10.9ml)处理大约20分钟，成线滴加乙酸乙酯(5ml)。将得到的混悬液进一步冷却至-3℃--7℃，并用丙酰氯(6.2ml)处理大约30分钟，维持温度在-5℃-+2℃。成线滴加乙酸乙酯(5ml)并在-5℃-+2℃进一步搅拌溶液2小时。将得到的混悬液进一步冷却至-3℃--7℃，并用含有二乙醇胺(23.8ml)的甲醇溶液(20ml)处理大约30分钟，维持温度在-5℃-+2℃。成线滴加乙酸乙酯(5ml)并在-5℃-+2℃进一步搅拌溶液30分钟。加入醋酸(25ml)，维持温度在-5℃-+2℃范围大约10分钟，并在-5℃-+5℃老化得到的混悬液至少10分钟。经大约10分钟加入水(30ml)，维持温度在-5℃-+2℃范围，并分离有机相，并用水(3×50ml)洗涤。任选地在-5℃-+2℃用乙酸乙酯(120ml)反萃取水相，并通过真空蒸馏(低于10℃)将合并的有机相浓缩至大约45体积。将大约一半得到的溶液用水(13.5ml)、苄基三丁铵氯化物(0.37g)和三乙胺(1.3ml)处理，并将混合物冷却至5℃。加入溴氟甲烷(0.5ml)，维持温度在大约5℃。经2-3小时将混合物升温至20℃，并顺序地用0.5M盐酸(23ml)、1％w/w碳酸氢钠水溶液(3×23ml)和水(2×23ml)洗涤得到的混悬液。分离有机层，并任选地用乙酸乙酯(30ml)反萃取水层。将合并的有机层蒸馏至大约体积为22ml并进一步加入乙酸乙酯(7ml)。将混合物冷却至大约20℃，在至少30分钟内加入己烷(42ml)，并在20℃老化混合物15分钟。通过过滤收集得到的沉淀物，用1∶4乙酸乙酯/己烷(3×5ml)洗涤并在大约50℃干燥18小时，得到标题化合物，为白色固体(3.54g，95.7％)。
当使用戊-3-酮作为溶剂代替乙酸乙酯时，成功的重复了此过程。
实施例96α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-基S-(1-氧丙氧基)硫代酸酐将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸(10g)的丙酮溶液(125ml)冷却至大约-5℃并在0--5℃用三乙胺(16ml)处理大约15分钟。将混悬液用丙酰氯(8.5ml)处理大约90分钟，维持温度在-5℃-0℃，并在-5℃-0℃进一步搅拌溶液2小时。在10分钟内将反应混合物倒入2M盐酸(470ml)，并在5℃老化得到的混悬液30分钟。过滤产物，用水(3×125ml)洗涤，并在真空下在大约40℃干燥15小时，得到标题化合物，为白色至灰白色固体(12.78g，100.6％)。
HPLC保留时间40.7分钟(99.5％面积％纯度)CHN实测值C，61.8％；H，6.7％；S，6.1％；C27H34F2O6S计算值C，61.8％；H，6.5％；S，5.7％。
NMR(DMSOd6)7.27(1H，d，10Hz)，6.32(1H，d，10Hz)，6.12(1H，s)，5.81(1H，d)，5.65(1H，ddd)，4.37(1H，m)，2.40(2H，q，7Hz)，2.00-2.45(4H，m)，1.85(1H，m)，1.87(1H，m)，1.51(3H，s)，1.27(1H，m)，1.11-1.22(4H，m)，0.90-1.05(6H，m)，0.88(3H，d，7Hz)。
实施例10制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸咪唑盐(1∶2)在20±2℃在乙酸乙酯(350ml)和N，N-二甲基酰胺(17.5ml)中搅拌6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-羧酸(35g，0.089摩尔)和羰二咪唑(25.75g，0.16摩尔)。将混悬液冷却至0℃，并在0±5℃搅拌，同时通过烧结玻璃滴管在32分钟内滴加硫化氢(7.7g，0.23摩尔)。在0±3℃搅拌30分钟，在20分钟内升温至9℃，并在9±3℃搅拌，总共100分钟。通过过滤收集产物(Whatman 54滤纸)并用乙酸乙酯(2×105ml)洗涤滤饼。在大约20℃真空下干燥产物20小时，得到标题化合物，为白色至淡紫色固体(47.7g，98.5％th)。
NMR(MeOHd4)0.86(3H)d，J＝7.4Hz；1.11(3H)s；1.20(1H)m；1.61(3H)s；1.62-1.82(3H)m；2.14-2.25(2H)m；2.33(1H)m；2.54(1H)m；3.19(1H)m；4.26(1H)ddd，J＝11.2，4.0，1.8Hz；5.57(1H)dddd，J＝49.0，11.6，6.8，1.9Hz；6.32(1H)m；6.35(1H)dd，J＝10.0，2.0Hz；7.35(4H)，d，J＝1.0Hz(咪唑)；7.41(1H)dd，J＝10.0，1.4Hz；8.30(2H)t，J＝1.0Hz(咪唑)。
MP 120℃(分解)实施例11从6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸咪唑盐(1∶2)制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氢-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸溶液在乙酸乙酯(811ml)中搅拌6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸咪唑盐(47.7g)，并将混悬液冷却至15±3℃。加入2M(含水)盐酸(286ml)并将混合物搅拌大约五分钟，得到透明两相的混合物。分离层，并用另外的2M盐酸(190ml)洗涤游离硫代羟酸的有机溶液。
选择性的过程在戊-3-酮(954ml)中搅拌6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸咪唑盐(47.7g)，并将混悬液冷却至15±3℃。加入2M盐酸(286ml)并将混合物搅拌大约五分钟，得到透明的两相混合物。分离层，并用水(190ml)洗涤游离硫代羟酸的有机溶液。
在两种情况下，6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸咪唑盐的含溶剂湿饼(而不是干燥的固体)可以被用作上面酸化过程的原料。
实施例126α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯将6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸咪唑盐(1∶2)(13.3g)混悬在3-戊酮(200ml)中，并用2M盐酸(60ml)洗涤，然后用水(60ml)洗涤。将得到的溶液冷却至3℃，并在2分钟内加入三丙胺(14.0ml)，确保反应维持在3±2℃。在3±2℃搅拌溶液，并在5分钟内加入丙酰氯(5.3ml)，保持反应在3±2℃。然后使溶液升温至12℃，并在12±2℃搅拌90分钟。然后将溶液冷却至3℃，并加入1-甲基哌嗪(5.1ml)，保持反应在3±2℃。在3±2℃搅拌溶液20分钟，然后一次性加入溴氟甲烷(1.4ml)。使溶液升温至18℃，并在18±2℃搅拌16小时。顺序地用1M HCl(60ml)、水(60ml)、1％NaHCO3(60ml)和水(60ml)洗涤溶液，然后通过常压蒸馏浓缩至约80ml，然后冷却至90℃。向溶液中加入化合物(0.05g)作为晶种，然后在20分钟内加入甲苯(120ml)，保持浆液在87±3℃。然后通过常压蒸馏浓缩浆液至约80ml，然后冷却至90℃。然后在20分钟内加入甲苯(120ml)，保持浆液在87±3℃。然后经90分钟将浆液冷却至10℃，在10±3℃老化60分钟，然后过滤。用3-戊酮∶甲苯(1∶4，2×20ml)洗涤滤饼，并吸干。在50℃在真空烘箱中干燥固体16小时，得到标题化合物，为白色针状固体(8.7g，69％th)。
实施例136α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯将乙酸乙酯(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)顺序地加入6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-雄甾烷-1，4-二烯-17β-羧酸(10.0g)和N，N’-羰二咪唑(6.3g)的混合物中。将得到的混悬液在18-20℃搅拌50分钟，得到淡黄色溶液。将此溶液冷却至10℃，并在25分钟内向溶液中加入硫化氢(2.2g)，维持内容物在12±2℃。将得到的混悬液在12±2℃再搅拌90分钟，然后放置在有缓慢氮流的中度真空下(300-350mbar)，并剧烈搅拌50分钟。然后释放真空，并用氮净化容器。然后加入3-戊酮(150ml)，并用2M盐酸(60ml)洗涤浆液，然后用水(60ml)洗涤。将得到的溶液冷却至3℃，并在2分钟内加入三丙胺(14.0ml)，确保反应维持在3±2℃。在3±2℃搅拌溶液，并经5分钟加入丙酰氯(5.3ml)，保持反应在3±2℃。然后使溶液升温至10℃，并在12±2℃搅拌90分钟。然后将溶液冷却至3℃，并加入1-甲基哌嗪(5.1ml)，保持反应在3±2℃。在3±2℃搅拌溶液20分钟，然后一次性加入溴氟甲烷(1.4ml)。使溶液升温至18℃，并在18±2℃搅拌16小时。然后顺序地用1M HCl(60ml)、水(60ml)、1％NaHCO3(60ml)和水(60ml)洗涤溶液，然后通过常压蒸馏浓缩至约80ml，然后冷却至90℃。向溶液中加入化合物(0.05g)作为晶种，然后在20分钟内加入甲苯(120ml)，保持浆液在87±3℃。然后通过常压蒸馏浓缩浆液至约80ml，然后冷却至90℃。然后在20分钟内加入甲苯(120ml)，保持浆液在87±3℃。然后经90分钟将浆液冷却至10℃，在10±3℃老化60分钟，然后过滤。用3-戊酮∶甲苯(1∶4，2×20ml)洗涤滤饼，并吸干。在50℃在真空烘箱中干燥固体16小时，得到标题化合物，为白色针状固体(9.5g，75％th)。
实施例146α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯(利用戊-3-酮作为溶剂，甲苯作为反溶剂)将搅拌的6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧雄甾烷-1，4-二烯-17β-羧酸(9.1g)的戊-3-酮(250ml)溶液加热回流以得到溶液，然后将此溶液通过常压蒸馏浓缩至约65ml。将溶液冷却至85℃，然后在20分钟内加入甲苯(120ml)，维持混合物在85±3℃。通过常压蒸馏浓缩得到的混悬液至约90ml，冷却至85℃，然后在20分钟内加入甲苯(95ml)，维持混合物在85±3℃。然后在85±3℃老化浆液15分钟，然后经90分钟冷却至10℃。在12±3℃老化浆液30分钟，然后过滤。用戊-3-酮∶甲苯(1∶3，2×20ml)洗涤滤饼并吸干。在50℃在真空中干燥固体4小时，得到标题化合物，为白色针状固体(9.02g，98％th)。NMR分析显示产品没有溶剂化，并且XRPD分析确证了产物为多晶型的晶形1。
贯穿本说明书以及其后的权利要求书中，除非上下文另外指明，否则词语“含有(包括)”以及变体应被理解为意指一定整体或步骤的、或者整体或步骤之集合的内含部分，但是并不排除任何其他的整体或步骤、或者整体或步骤的集合。
权利要求
1.制备多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1的方法，其包括将在非溶剂化有机液体溶剂中的氟替卡松丙酸酯溶液与非溶剂化有机液体反溶剂混合，从而使得多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1从溶液结晶出来。
2.根据权利要求1的方法，其中非溶剂化有机液体溶剂是戊-3-酮。
3.根据权利要求1或2的方法，其中非溶剂化有机液体反溶剂是甲苯。
4.制备多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1的方法，其包括(a)任选地，在相转移催化剂、与水不相混溶的非溶剂化有机液体溶剂和水的存在下，令式(II)化合物 或其盐与式LCH2F的化合物反应，其中L代表离去基团；(b)任选地通过进行一个或多个水洗涤步骤来提高在有机层中的氟替卡松丙酸酯的纯度；(c)分离有机层和水层并且任选地浓缩有机层中氟替卡松丙酸酯；(d)令在有机层中存在的与水不相混溶的非溶剂化有机液体溶剂中的氟替卡松丙酸酯溶液与非溶剂化有机液体反溶剂混合，从而使得多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1从溶液中结晶出来。
5.根据权利要求4的方法，其中L代表卤素。
6.根据权利要求4或5的方法，其中与水不相混溶的有机液体溶剂是戊-3-酮。
7.根据权利要求4-6中任一项的方法，其中式(II)化合物或其盐通过下述方法制备，此方法包括(a)令式(III)化合物 与丙酸的活化衍生物反应，反应量为每摩尔式(III)化合物至少1.3摩尔活化衍生物，并且；(b)通过将步骤(a)的产物与能够形成水溶性丙酰胺的有机伯胺或仲胺碱反应，而从所形成的任意式(IIA)化合物中除去与硫连接的丙酰基部分，所述水溶性丙酰胺可以通过一个或多个水洗涤步骤除去
8.根据权利要求7的方法，其中步骤(a)在基本上与水不相混溶的有机液体溶剂的存在下进行。
9.根据权利要求8的方法，其中溶剂是戊-3-酮。
10.根据权利要求7-9中任一项的方法，其中使用式(III)化合物的咪唑盐。
11.根据权利要求7-10中任一项的方法，其中式(II)化合物不以固体形式分离。
12.式(IIA)的化合物
13.从式(IV)化合物不分离中间体制备氟替卡松丙酸酯的方法， 此方法包括从式(IV)化合物制备式(III)化合物，随后在原处将式(III)化合物转化成式(II)化合物， 接着在原处将式(II)化合物转化成氟替卡松丙酸酯
全文摘要
本发明描述了制备多晶型的氟替卡松丙酸酯的晶形1的方法，其包括任选地在相转移催化剂与水不相混溶的非溶剂化有机液体溶剂和水的存在下，令式(II)化合物或其盐与式LCH
文档编号C07J75/00GK1642969SQ03807437
公开日2005年7月20日 申请日期2003年2月3日 优先权日2002年2月4日
发明者S·J·库特, R·K·奈斯, M·D·维佩尔曼 申请人:葛兰素集团有限公司