制备β-(氟苯基)丙酸酯衍生物的方法

专利名称：制备β-(氟苯基)丙酸酯衍生物的方法
制备P-(氟苯基)-丙酸酯衍生物的方法 本发明涉及制备非对称卩-(氟苯基)-丙酸酯衍生物的方法，该方法为
使氟化的苯基硼酸或酯物类(species )与a，P-不饱和丙烯酸酯在手性铑(I) 催化剂络合物和碱的存在下进行反应。卩-(氟苯基)-丙酸酯衍生物用作制 备药物的中间体。(参见，例如，WO 2004/056773和WO 2005/009959)。 将硼酸和酯(统称为硼物类)经非对称1,4-加成反应加成到a,P-不 饱和酮和a,p-不饱和酸上的方法公开在Synlett. (2002) 1791-4; Org, Lett, (2003) 5 6814; J. Ara. Chem. Soc. (2002) 124 5052-8; J, Org, Chem. (2000)经 595"5; 1 Am, Chrait, Soc, (1998) 5579-80; X Org, Chem. (20(H)纽6852-6; Tetrahedron: Asymmetry (1999) 10 4047-5(5; Jf, Org. CfcsGi. (2001)纽8944-6; WO 2004/056773;和WO 2005/009959中。
在所有这些现有技术中都使用了过量的硼物类(2当量或更多，有 时多达10当量)，这是因为在该方法的条件下，硼物类会发生铑-介导 的初级去硼化反应(protodeboronation)。据推断，该初级去硼化反应 的机理为芳基-铑物类(在所述方法中形成)经水分子或醇分子截断并形 成相应的芳烃。或者，人们推断正常的反应中也发生芳基-铑类络合，然 后该物质氧化性地插入到丙烯酸酯衍生物中。
在上述方法中采用了固体形式的无机碱，因此该方法中的反应混合 物为非均相的。
对氟化硼物类的快速初级去硼化反应问题的研究公开在J.Org. Chem. (2001) ^ 6852-6和Org. Lett. (2003) 2 (5) 681-4中。这是一个很重 要的问题，因为氟化硼物类价格昂贵。本发明通过用最多2当量的醇代 替水来克服该问题，从而在所述合成方法中采用较少量的氟化硼物类， 进而减少该方法所用原料的成本。尽管醇也可参与硼物类的降级反应， 但在醇的存在下，降级反应的速度相对于同样量的水存在下的降级反应
的速度明显降低。
如上所述，上述方法的反应混合物为非均相的。采用醇代替水的另 一个好处是当采用水时，碱块颗粒会因而减少参与到反应中的碱的表面 积，进而产生较小效率的混合体系，这样就明显阻碍了反应进程。当大 规模生产时，这个问题尤为突出。当用醇代替水时，碱会以微细颗粒状态存在(即，不会发生结块)，从而就能保持有效的混合体系。因此， 使用醇会使反应具有可接受的速度，而且使该方法成为反应更剧烈且可 进行大规模操作的反应。
因此，本发明涉及制备通式(I)化合物的方法
其中，R1为N-取代的哌啶-4-基或任选经取代的苯基；R3是d_6烷基: 任选经取代的苯基或任选经取代的苯基(CM烷基)；W为氟；R〒和rS各自 独立地为氩或氟；所述方法包括使通式(II)化合物
其中，R4和R^各自独立地为氢，Cw烷基，苯基或苯基(d-4烷基)；或 114和RS连在一起形成环；
所述反应在如下物质存在下0.8至1.5摩尔当量的醇；
铑(I)预催化剂(pre-catalyst)物类；
与铑(I)预催化剂结合形成催化剂络合物的合适配体；
碱；和，
合适的溶剂；
所迷方法是在温度范围40-ll(TC内进行的。
另一方面，当R1为任选经取代的苯基时，其为如，任选经卤素取 代的苯基、S(0)2(d-4烷基)、S(0)2(d-4卣代烷基)、S(0)2NH2、 S(0)2NH
(CM烷基)、S(0)2N(d-4烷基)2、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、d-4卤代
<formula>formula see original document page 5</formula>
:口 1 -1.5)摩尔当量的通式(in)的氟化硼物类反应:
<formula>formula see original document page 5</formula>烷基、Cm卣代烷氧基、C(0)NH2、 C(0)NH(d—4烷基)、C(0)N(d-4烷基)2、 C02H、 C02(Cm烷基)、NHC(0)(d.4烷基)、NHS(0)2(Cm烷基)、C(0)(d—4 烷基)或C(0)(d.4卣代烷基)。
另一方面，当W为任选经取代的苯基时，其为如，经囟素单取代的
苯基(如在4位)、S(0)2(d-4烷基)、S(0)2(Cm卣代烷基)、C(0)("4烷 基)或C(0)(d-4卣素烷基)。
在另一方面，Ri为4-取代的苯基，其中取代基为S(0)2(Cm烷基) (如S(0)2CH3)。
N-取代的哌啶-4-基为如在环氮上具有d-4烷基、S(0)2(d-4烷基)、
S(0)2(d.4卣代烷基)、C(O)(Cm烷基)或C(O)(Cm卣代烷基)的哌啶画4画 基。在另一方面，N-取代的哌啶-4-基为如，在环氮上具有S(0)2(d-4烷 基)(如S(0)2CH3)的哌啶-4-基。
另一方面，RS是乙基，异丙基或叔丁基。当114和115连在一起形成环时，它们可以形成例如(CR'R")n，其中n 为2,3,4, 5或6;R'和R"独立地为氢或d_4烷基,R'和R"可以在不同的 碳原子上为不同的取代基。这样，当R4和RS连在一起形成环时，由R4 和R5形成的碳链为如CH2-C(ch3)rCH2(新戊基)或C(CH3)2-C(CH3)2 (频哪醇)。
另一方面，RS是3-氟；R〗和RS独立地为氢或氟(例如，117是5-氟或 氬,尺8为氢)。
另一方面，RA和RS为例如，氢、d-4烷基或连在一起形成(CR'R")n ,
其中n是2,3或4;R'和R"各自独立地为氢或Cw烷基，R'和R"可以在 不同的碳原子上为不同的取代基。例如，114和115各自独立地为氢、曱 基或乙基，或，当R"和RS连在一起形成环时，由114和115形成的碳链为 如CH2-C(CH3)2-CH2(新戊基)或C(CH3)rC(CH3)2 (频哪醇)。 另一方面，本发明涉及一种方法，其中W是F, RS是H。 另一方面，本发明涉及一种方法，其中rS是3-F，I^是5-F, rs是H。 另一方面，本发明涉及一种方法，其中R1是N-(S02CH3)哌啶-4-基或4-(S02CH3)苯基。
醇为例如Cwo脂肪族直链或支链非环状醇(例如，乙醇、丙醇、异 丙醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇)或Cwo环状醇(例如，环己醇、环丁 醇或环戊醇)。碱为例如碱金属或碱土金属的磷酸盐，碳酸盐或碳酸氬盐，例如碳 酸钠，碳酸钾或;岸酸钾。
铑 (I)预催化剂物类为例如，乙酰丙酮双[乙烯]
(acetylacetobis [ethylene]) 铑 (I), [Rh(COD)Cl]2 或BF4 (其中，COD是环辛二烯)。
与铑(I)预催化剂结合形成催化剂络合物的合适配体为例如 (R)-BINAP 、 (R)-tol-BINAP 、 (R)-Digm画BINAP 、 (R)誦u-BINAP 、 (R)-H8-BINAP; {(R)-BINAP为(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-l,r-二萘基; (R)-tol-BINAP是(R)-(+)-2，2'_双(二-对甲苯基膦基)-l,l'-二萘基； (R)-Digm-BINAP是N，N'"- [[2,2'-双(二苯基膦基)-1,1，二萘-6,6'二基]双 (亚甲基)]双胍；(R)-u-BINAP是2-[双-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯基)膦 基]-2'-二苯基膦基-l,l'-二萘基；和(R)-Hg-BINAP是(R)-2,2'-双(二苯基膦 基)-5，6，7,8,5',6'，7',8'-八氬-1 ,l'-二萘基)。
合适的溶剂包括醚类溶剂，其中有才几反应组分可以足量溶解在该溶 剂中，所述溶剂为例如四氢呋喃、2-曱基-四氢呋喃、二噁烷或曱基叔丁 基醚。
进一步，本发明涉及如下通式的化合物
其中，r1是n-(s02ch3)哌啶-4-基，W是氢、乙基、异丙基或叔 丁基。
通式(ii)和(in)的化合物可以利用或采用文献中或本发明所述的 方法进行制备。
本发明通过如下非限定性实施例进行说明，其中除非另有说明，对
本发明解释如下
(i) 温度的单位为摄氏度(。C);操作是在室温下进行的，即温度范围为 18國25。C;
(ii) 溶剂的蒸发是利用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30 mm Hg)、浴温最高60。C的条件下进行的；
(iii) 除非另有说明，否则色谱法是指在硅胶上进行的快速色谱；薄层色 谱(TLC)是在硅胶板上进行的；(iv) 通常，反应过程由LC或GC跟踪，反应时间仅供参考；
(v) 当给出收率时，其仅是举例说明，并不一定指通过那些努力开发出的 步骤才能得到的；例如果需要更多的原料，可以多次制备；
(vi) 当给出^NMR数据时，其是引证且针对主要特征质子的S值给出， 其以相对于作为内部标准的四甲基硅烷(TMS)的每百万单位中所含的 份数(ppm)给出，由在特定氘化溶剂中的特定频率来确定，偶合常量
(J)的单位是Hz;
(vii) 化学符号具有它们通常代表的意思；使用了SI单位和符号；而且；
(viii) 使用了下述简写 THF四氢p夫喃；
DCM 二氯甲烷； DIPE 二异丙基醚； DIBAL 二异丁基氢化铝； DMSO 二曱基亚石风； IPA异丙醇；
R-BINAP (11)-2,2'-双(二苯基膦基)-1, l，-二萘基； TPAP过钌酸四丙基胺； Moleq摩尔当量； Rel vol相对体积； MTBE曱基叔丁基醚。
制备l
1 -曱基磺酰基-4-(乙氧羰基)-哌啶的制备
将六氢异盐酸乙酯(l mol eq)加入到反应容器中，然后加入DCM(l rel vol)。将三乙胺(lmol叫)加到反应容器中，接着再加入DCM(l rel vol)。 向容器中加入DCM (5 rel vol)并将反应混合物冷却至0至5°C。将甲烷 石黄酰氯(l mol eq)的DCM( 2 rel vol )溶液(随后又加入DCM( 1 rel vol)) 加入到容器中，保持温度在1到l(TC之间。在0至l(TC之间充分搅拌 反应混合物，直至反应完全。向反应混合物加入纯水(5 rel vol),在5 至l(TC温度之间搅拌15分钟。所得相进行分离，通过常压蒸馏将有机 相浓缩至大约4.5relvo1。浓缩物为清澈的，然后加入DIPE ( 10 rel vol) 并通过减压蒸馏将反应浓缩物再次浓缩至大致4.5 rel vol。再加入另一份DIPE ( 10 rel vol),并在室温环境下将所得悬浮溶液搅拌至少60分钟。
通过过滤分离出固体，用DIPE (2relvo1)洗涤，然后在室温环境下干
燥得到题述化合物，收率为约93%。
&画R (400 MHz, DMSO-t/6) 4.05 (q, / = 7.1 Hz， 2H), 3.46 (d, / = 12,0 Hz, 2H)， 2.81 (s, 3H), 2.76 (t, / = 11.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), l.卯((!，</ = 13.3 Hz, 2H), 1.56 (dd, >/= 35.4, 3.5 Hz, 2H), 1.16 (t, </= 7.2 Hz, 3H)。
制备2
(1 -曱磺酰基哌啶-4-基)曱醇的制备
将1-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)-哌啶(1 mol叫)加到反应容器中，然后 是THF ( 6 rel vols)直线冲洗(line wash)。将反应混合物冷却至0到 l(TC之间。将氬化铝锂溶液(1M在THF中，0.75mol eq)(随之是THF(l rel vol)直线冲洗)加入到容器中，保持温度在0到2(TC之间，然后将反 应混合物加热到室温并搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至0到2 °C 之间。然后向反应容器加入纯水(1 rel vol)，保持温度在0到10。C之 间。通过加入5M HC1将反应的pH调到<2，将温度保持在0到l(TC之 间。将反应温度加热至室温，搅拌至少15分钟，然后相分离。向水相 中加入DCM(5relvo1)，搅拌至少15分钟，相分离。第一有机相(THF) 经在40。C真空蒸馏浓缩至大约3.5relvo1。将第二有机相(DCM )加入 到浓缩液中，相分离，有机相经常压蒸馏浓缩至大约3.5 rel vol。向40 至45。C蒸馏所得残余物中加入DIPE ( 10 rel vol)。经真空蒸馏浓缩至 大约5 rel vol后再次加入DIPE ( 5 rel vol),然后将所得反应浆液冷却 至室温并搅拌大约60分钟。通过过滤分离出题述化合物，用DIPE(2xl rel vol)洗涤并在室温下干燥，题述化合物的收率大约87%。
& NMR (400 MHz, CDC13) 3.84 (dd, J= 9.6, 2.2 Hz, 2H), 3.54 (d, /= 4.9 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (t, 12.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.36(qd, J= 12.5, 4.2 Hz, 2H)。
制备3
(1 -甲磺酰基哌啶-4-基)甲醛的制备 方法A
在反应容器中，将(l-曱磺酰基哌啶-4-基)曱醇(1 mol eq)溶解在DCM ( 5 rel vol)中，然后DCM ( 1.2 rel vol)直线冲洗。接着加入氯铬 酸吡咬酯(1 mol eq )的DCM ( 10 rel vol)浆液，继而是DCM (5x1.2 rel vol)直线冲洗。室温下将反应混合物搅拌过夜，然后向其中加入水(18.3 rel vol),相分离，DCM相通过一'J、块二氧化硅，用EtOAc洗脱。从滤 出液中将溶剂蒸干，得题述化合物固体，收率大约为40%。
方法B
向装有DCM ( 30 rel vol)的反应容器内加入(l-曱磺酰基哌啶-4-基) 曱醇(lmoleq)、分子筛(2.5重量当量)和TRAP ( 0.05 mol叫)。 在另一个容器中，将N-甲基吗啉N-氧化物(1.5 mol eq)溶解到DCM (5 rel vol)中并加入到第一个容器内，保持温度低于24。C。 一旦反应 结束，用C盐过滤反应混合物，从滤出液中将溶剂真空蒸干，得题述化 合物白色固体，收率大约为40%。
方法C
称取1-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)-哌啶(1 mol叫)并加入到装有DCM (16 rel vol)的反应容器中，冷却至-77。C。向容器中緩慢加入DIBAL (1M在THF中，1.5mol叫)，保持反应温度低于-75。C。三小时后，再 次在低温条件下加入DIBAL溶液(1.5 mol叫)。 一旦反应结束，将反 应混合物用氯化铵溶液(20% w/w， 2 rel vol)淬灭，保持温度4氐于-67。C 。 在该温度下搅拌混合溶液30分钟，然后加入HC1(2M， 2relvo1)，保 持温度低于-68。C。将反应所得混合物加热至室温过夜，得白色浆液。加 入水、HC1(5M)和盐水，直至沉淀物溶解。出现分层，将溶剂在真空 条件下从有机层蒸发除去，得题述化合物(含少量(1-甲磺酰基哌啶-4-基)曱醇)杂质，收率大约为65%。
方法D
将DCM ( 5 rel vol)和草酰氯(3moleq)的溶液冷却至低于-70。C 。 在另一个容器中，在通过注射器将草酰氯溶液加入之前将DCM (2 rel vol)和DMSO (6mol叫)混合，在加入过程中温度保持低于^4。C。搅 拌10分钟后，加入(l-甲磺酰基哌啶-4-基)曱醇(1 mol eq)在DCM(5rel vol)和DMSO ( 0.5 rel vol)中的溶液，加入过程中保持温度低于-60。C 。在将三乙胺(7.5 mol eq )通过注射器緩慢加入之前将反应混合物在-70。C 保持40分钟。将反应混合物加热至室温，过夜。加入HCl( 2M， 5 rel vol), 并在水水中将反应冷却。在分离前加入DCM (5 rel vol)并依次用HC1 (2M, 5 rel vol);之后用碳酸氢钠(饱和，5 rel vol)和最后用盐水(5 rel vol)洗涤DCM层。真空条件下将有机溶剂从有机相中分离出，得题 述化合物，收率大约为75%。
力NMR (400 MHz, CDC13) 9.69 (s, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 2.96 (ddd, J= 12.3， 9.7, 2.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.43 (dquintet, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m， 2H), 1.81 (dtd, /= 13.8, 9.8, 3.9 Hz, 2H)。
异丙基丙二酸的制备
向反应容器中加入麦德鲁姆酸(1 mol eq),然后加入甲苯(5rel vol) 和IPA ( 0.59 rel vol)。将反应混合物加热到85至9(TC之间，直至反应 完全。将反应混合物冷却至室温，然后转移至合适的储存容器中，用甲 苯(1 rel vol)洗涤反应容器，将洗涤物加入到题述化合物的溶液中。
向反应容器中加入(l-曱磺酰基哌啶-4-基)曱醛(1 mol叫)，然后加 入曱苯(11 rel vol)。向反应容器中加入哌啶(0.1 moleq)后再加入甲 苯(0.5 rel vol)，将反应混合物加热至85-95°C。经6至8小时，将异 丙基丙二酸(1.25 mol eq)的曱苯溶液(前述方法制备)大致分成10 等份加入反应容器中，在85至95。C之间搅拌反应混合物直至反应完全。 然后将反应混合物冷却至40至50。C之间，向反应中加入HCl (0.5M, 3 rel vol)，保持温度在40至5(TC之间。搅拌至少15分钟后，反应溶液
制备4
制备5
3 -(1 -曱磺酰基咪啶-4-基)丙烯酸异丙酯的制备相分离。向有机相中加入碳酸氬钠(0.5M, 3 rd vol)，仍保持温度在 40至50。C之间。将两相混合物搅拌至少15分钟，然后相分离并用水(3 rel vol)洗涤有机相。在40至50。C之间通过真空蒸馏将有机相浓缩至大 约16relvo1。加入曱苯(3.5 rel vol),该溶液在40至50。C之间时为澄 清的，通过真空蒸馏将溶液浓缩至大约7rel vol。然后将混合物冷却至0 至10。C,并在该温度下搅拌至少60分钟，然后通过过滤分离出题述化 合物并在0至1(TC之间用甲苯(2relvol)洗涤残余物。干燥所得固体，得 题述化合物，收率大约为59%。
力画R (400 MHz, CDC13) 6.87 (dd, / = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 5.81 (dd,J- 15.8, 0.9 Hz, 1H), 5.07 (五重峰，《/= 6.2 Hz, 1H), 3.82 (d, /= 12.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2,74 (td, /= 12.0, 2.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.57 (ddd， / = 24.9, 11.7, 4.0 Hz， 2H)， 1.27 (d, /= 6.4 Hz, 6H)。
使用类似的方法，可以制备下述化合物 3- ( l-曱磺酰基派啶-4-基)丙烯酸乙酯
力NMR (400 MHz, CDC13) 1.30 (3H， t, / = 7), 1.57 (2H, qd, / = 12 和4), 1.88 (2H, d, /= 13.5), 2.27 (1H, m), 2.74 (2H, td, J = 11.5和2)， 2.79 (3H, s), 3.82 (2H, m), 4.20 (2H, q, / = 7), 5.83 (2H, d, J = 16), 6.89 (lH，dd, /= 16和6.5)。
3- ( l-曱磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸叔丁酯
丄H丽R (400 MHz， CDC13) 1.45-1.62 (2H, m)， 1.49 (9H, s), 1.87 (2H: m), 2.24 (1H, m)， 2.74 (2H, td, ■/= 12和2.5), 2.79 (3H, s)， 3.81 (2H, m):7.75 (1H, dd乂二 15.5, 1.5), 6.79 (1H, (!(!,■/= 15.5和6.5)。
制备6
3- ( l-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸的制备
将(l-甲磺酰基哌啶-4-基)甲醛(1 mol eq)加入到装有曱苯(0.35 rel vol)、嘧啶(1.2rel vol)和哌啶(0.014 mol叫)的反应容器中。加入 丙二酸(1.12 mol eq)固体，将反应混合物加热至87°C ,保持1小时， 然后加热到106°C，保持45分钟。再次加入p底p定(0.014 mol eq)和丙 二酸(0Jmol叫)，并进一步在106。C温度下搅拌之后，反应完全。将 反应混合物冷却至50。C并加入MTBE(3.3relvo1),产生题述化合物的 沉淀，其通过抽滤而分离。残余物在过滤器上经MTBE (2x3.3 rel vol) 洗涤并在真空条件下干燥过夜，得题述化合物，收率大约为92%。
^丽R (400 MHz, DMSO國力 6.78 (dd， / = 15.7, 6.5 Hz， 1H), 5.75 (dd， / = 15.7, 1.2 Hz, 1H), 3.54 (d, / = 12.0 Hz, 2H), 2.82 (s， 3H)， 2.72 (td, /= 11.9, 2.3 Hz, 2H), 2.26 (dt, /= 7.2, 3.6 Hz, 1H), 1.78 (d, /= 11.0 Hz, 2H)， 1.37 (qd, /= 12.2,3.6 Hz, 2H)。
制备7
2-(3,5-二氟苯基)-5,5-二曱基-l，3,2-二氧杂环己硼烷(dioxaborinane )的
制备
(该化合物是名为3,5-二氟苯硼酸新戊二醇环酯的市售品)
将甲苯(17relvo1) 、 3，5-二氟苯基硼酸(1 mol eq)及新戊二醇(1.25 eq)加入到反应容器中，并在迪安斯塔克条件下加热回流(118。C)两 小时。反应物的体积减少至4 rel vol,然后冷却至50。C。加入水(3 rel vol),相分离。加入盐水(3relvo1),相分离。真空条件下蒸馏从有机层 除去溶剂，得题述化合物，收率大约为87%。
工H NMR (400 MHz, CDC13) 7.27 (td, /= 4.0, 2.1 Hz, 2H), 6.83 (dd, ■/= 11.4, 6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 1.02 (s, 6H)。
制备8
1^-(1-{(311)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺的制备向反应容器中加入(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[l-(曱磺酰基)哌啶-4-基]丙酸异丙酯(1 mol叫)，然后加入THF (5 rel vol),将所得混合物 冷却至-10。C。中加入DIBAL (在THF中1M, 3.4moleq),在加入过 程中保持温度在-5至-l(TC之间。反应完全后，通过将反应混合物加入 到HC1 ( 5M， 6.2 mol叫)和NaCl的35°C混合溶液(10%w/v, 3.7 rel vol) 中，淬灭反应。将所得混合物冷却至20°C，相分离，用NaCl溶液 (10%w/v, 3.6 rel vol)洗涤有机相。通过常压蒸馏使有机相的体积减少至4 rel vol,然后加入乙腈(8 rel vol)。重复该过程三次。然后将溶液冷却至 0°C,加入甲苯磺酰氯(1.25moleq)和三甲胺盐酸盐(0.095 moleq),然后 加入乙腈(2.1 rel vol)。在另外一个容器中制备三乙胺(1.8 mol eq)在乙腈 (0.75 rel vol)中的混合物，并加入到所述反应容器中，在加入过程中保持 温度在0至5。C。反应完全后，加入水(0.14rel vol),然后加入HC1(5M, 0.5mol叫)和KC1溶液(10% w/v, 4 rel vol)。相分离，用KC1溶液 (10% w/v, 3rel vol)洗涤有机相。向反应混合物中加入碳酸钾(3.5 mol eq) 和N-乙基-2-[4-(曱磺酰基)苯基]-N-哌啶-4-基乙酰胺(0,95moleq)，然后 加入乙腈(9.7 rel vol)。将反应混合物加热至75。C并保持20小时，然后 加入水(7.5relvo1),将混合物保持在50。C,直至所有固体都溶解。然后 将反应混合物冷却至室温，相分离，保留有机相。加入乙腈，使得反应 混合物的体积重新为大约13.8relvo1。加入KOH(0.5。/q在10%w/vKCl 溶液中，8.4rel vol)，相分离，然后再次加入乙腈以保持有机相在大约14 relvol。第二次KOH洗涤(8.4relvo1)后，有机相的体积经常压蒸馏减 少至4 rel vol。加入乙腈使体积为7 rel vol,然后再次蒸馏至4 rel vol。 用乙腈稀释至大约8 rel vol后，将反应物加热至75。C并加入琥珀酸(0.86 moleq)，然后加入乙腈(3 rel vol)。在加入晶种(其是通过取出反应物的 一小部分并冷却以得到固体，在将该固体加入到反应物之前而得到的) 之前将反应物过滤至干净容器中并冷却至60°C。将反应物在60。C条件下保持4小时，然后冷却至15。C。抽滤分离出产物，用乙腈洗涤产物， 在真空箱中干燥得题述化合物，收率大约在75%。
& NMR (400 MHz, DMSO画^) 7.83 (d,= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, / =8.1, 4.0 Hz， 2H)， 7.02 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.93 (d， 6.7 Hz， 2H)， 4.13 -3.97 (m, 0.5H), 3.81 (d, /= 15.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 0.5H), 3.55 ((!， / = 11.8 Hz， 1H), 3.43 (d, /= 37.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 5H)， 2.94画2.67 (m, 7H), 2.61 (t, 11.3 Hz, 1H), 2.56國2.42 m, 2H), 2.38 (s， 3H), 2.20 - 2,03 (m, 1H), 2.02 - 1.78 (m， 5H), 1.76 - 1.23 (m， 6H), 1.20 -0.93 (m， 4H)。
实施例1
(3R)國3-(3,5-二氟苯基)誦3-[l-(曱磺酰基)哌啶-4-基]丙酸异丙酯的制备 (使用3,5-二氟苯基硼酸)
通过将R-BINAP(0.045 mol eq)和双(l,S-环辛二烯氯化铑)(0.02 moleq)加入到容器中，然后加入THF(2.8 rel. vol)制得催化剂溶液。搅拌 混合物，直至完全溶解。
向较大的反应容器中加入3-(l-曱磺酰哌啶-4-基)丙烯异丙酯(1 mol eq)、 3,5-二氟苯基硼酸(1.35mo1 eq)和碳酸钾(1.35 mol eq)。然后加入THF (7.8 rel vol)和IPA (1 mol eq)，将混合物加热至60 。C。向混合物中加入 催化剂溶液，使用THF(1.4relvol)以帮助该转移。然后将所得混合物在 60 。C温度下保持2小时。将反应混合物冷却至室温，加入L-半胱氨酸(0.9 relwt)的水(12relvo1)溶液。在室温下搅拌所得混合物过夜。然后进行 相分离，并将有机部分浓缩直至体积为3.5 rel vol。然后加入IPA (10.5 rel vol)，然后再次将该批物料浓缩至体积为3.5 rel vol。进一步加入IPA (10.5 rel vol)，再次将该批物料浓缩至体积为3.5 rel vol。最后，再次加 入10.5 rel vol IPA,将所得混合物保持在30-35。C温度下15-30分钟，然后加热至70。C。然后将混合物过滤至结晶容器中。使用IPA(1.5relvo1) 以帮助该转移。
移出大约1%的结晶溶液，以得到晶种样品。 一旦静置就开始结晶。 将结晶溶液冷却至50 °C，然后以12。C/小时将溶液冷却至20 °C。
当结晶溶液的温度为40 。C时，加入晶种。将结晶溶液在室温下保持过夜。
通过抽滤分离出结晶产物。所得滤饼用IPA(3.5relvol)洗涤。洗涤 过的滤饼在50 t:温度的真空箱中干燥直至质量恒定，得到题述化合物， 收率为75 %。
& NMR (400 MHz, DMSO力0.96 (3H, (!， /= 6), 1.02 (3H, d， 《/ = 6), 1,10(1H, qd, /= 12.5和4)， 1.18 (1H, qd, J= 12.5和4), 1.33 (1H, d， = 12.5), 1.60 (1H， m), 1.88 (1H, d, /=12.5)， 2.49-2.66 (3H, m)， 2.80 (1H， dd, </ =15和5), 2.81 (3H,s)， 2.91 (lH,m), 3.46 (lH,d，J= 12), 3.57 (lH，d, / = 12), 4'71(1H，七重峰，《/=6), 6.98 (2H, (!<!, /= 8和1.5), 7.05 (1H, tt, J = 9.5和1.5)。
使用相似的方法制备下述化合物 1. (3R) -3-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酸异丙酯
<formula>formula see original document page 16</formula>
力NMR (400 MHz, CDC13) 1.11 (3H, d, /= 6), 1.12 (3H， d, /= 6), 3.01-3.05 (5H, m), 4.62 (1H， t, J= 8), 4.93 (1H,七重峰，J= 6), 6.68 (1H, tt: 7=8.2和2), 6.75誦6.80(2H, m), 7.45(2H, d，/二8), 7'90(2H, d,/二8)。2. (3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(曱基硫代)苯基]丙酸异丙酉i
八
力N魔(400 MHz, CDC13) 1.10 (6H， d, J = 6)， 2.45 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 8), 4.46 (1H, t, / = 8), 4.92 (1H,七重峰， / = 6), 6.63 (1H, tt， / = 9 和2), 6.72-6.77 (2H， m), 7.12 (2H, d, /= 8), 7.19 (2H, d, 8)。
3. (3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[4-硝基苯基]丙酸异丙酯
!HNM'H NMR (400 MHz, CDC13) 1.12 (3H, d, /= 6), 1.13 (3H, d, / =6), 3.01 (1H, (!， /= 8)， 4.62 (1H， t, /= 8)， 4.92 (1H,七重峰， /= 6), 6.68 (lH,tt, /=9和2.5)，6.72國6.77(2H, m)， 7.39 (2H, (!， /= 8.5), 8.18 (2H，d, /= 8.5)。
4. (3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-苯基丙酸异丙酯力NMR (400 MHz, CDC13) 1.09 (3H, d, /= 6.5), 1.10 (3H, d, /= 6.5), 2.97 (2H, d, /= 8), 4.50 (1H, t, /= 8), 4.92 (1H,六重峰， / = 6.5), 6.62 (1H: tt,J=9和2.5), 6.73-6.80 (2H,m), 7.18-7,32 (5H,m)。
;.(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸异丙酯
八
力NMR (400 MHz, CDC13) 1.10 (6H, d, /= 6.5), 2.94 (2H, d， 《/= 8), 3.77 (3H, s), 4.92 (1H,七重峰，《/ = 6.5), 6.62 (1H, tt, / = 9.5和2.5), 6.72-6.77 (2H, m), 6.83 (2H, (!， /= 8.5), 7.12 (2H, d力8.5)。
实施例2
(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[l-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酸异丙酯的制备(使 用2-(3,5-二氟苯基)-5,5-二曱基-l ,3,2-二氧杂环己硼烷)
将R-BINAP(0.035 mol叫)和双(l,5-环辛二烯氯化铑)(0.015 mol eq) 加入到容器中，然后加入THF(2.0re1. vol)。搅拌混合物，直至完全溶解。 向较大的反应容器中加入3-(l-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸异丙酯(1 mol eq)、 2-(3,5-二氟苯基)-5,5-二甲基-l,3,2-二氧杂环己硼烷(1.5mol 叫)和碳酸钾(0.2 mol eq)。然后加入THF (10 rel vol)和IPA (1.1 mol eq), 将混合物加热至60 °C。向该混合物中加入催化剂溶液，并将反应混合 物在60-66 。C温度下保持2小时。真空浓缩粗制反应混合物。将残余物 大量溶解到MTBE中，该溶液通过二氧化硅过滤。所得溶液在真空中浓 缩，用异己烷和MTBE研磨。过滤收集所得固体，在40。C温度下的真 空箱中干燥过夜。得到题述化合物，收率为67%。
使用相似的方法制备下述化合物 1. (3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[l-(曱磺酰基)哌啶-4-基]丙酸乙酯
力丽R(400 MHz, CDC13) 1,12 (3H, t, /=7)， 1.24 (1H, qd,J= 12.5 和4.5), 1.39 (1H, qd,J= 12.5和4.5), 1.50 (1H, dt, J= 14和1.5), 1.59 (lH,m), 1.89 (lH,dt,J^ 12.5和2.5), 2.49-2.58 (2H, m), 2.63 (1H， td,/ = 9.5和2.5), 2.75 (3H， s), 2.76 (1H, dd, J = 15和5), 2.96 (1H, td, J = 9 和5), 3.74 (1H, m), 3.85 (1H， m), 4.02 (2H， q, /= 7), 6,65-6.72 (3H, m)。
2. (3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[1 -(曱磺酰基)哌啶-4-基]丙酸叔丁酯<formula>formula see original document page 19</formula>
力NMR (400 MHz, CDC13) 1.20-1.60 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.88 (1H, m), 2.40-2.75 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.90 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.85 (1H, m), 6.64-6.72 (3H, m)。
3. 4-[(lR)-l-(3,5-二氟苯基)-3-异丙氧基-3-氧代丙基]哌啶小羧酸苯甲基 酯<formula>formula see original document page 20</formula>
经测定，本例中的e.e.为78-80%。
力NMR (400 MHz, CDC13) 1.04 (3H, d, J = 6), 1.10 (3H, d, J = 6), 1.10-1.25 (2H, m), 1.38 (IH, br m), 1.62 (IH, br m), 1.76 (IH, br m), 2.49 (IH, dd, </ = 15和9.5), 2.64 (IH, br m), 2.73 (2H, dd, / = 15和5.5), 2.91 (IH, m)， 4.12-4.32 (2H, br m), 4.86 (IH,七重峰，J= 6), 5.10 (2H, s), 6.62-6.71 (3H, m), 7.26-7.38 (5H, m)。
权利要求
1.一种制备通式(I)化合物的方法其中R1是N-取代的哌啶-4-基或任选经取代的苯基；R3为C1-6烷基，任选经取代的苯基或任选经取代的苯基(C1-4烷基)；R6为氟；R7和R8独立地为氢或氟；该方法包括使通式(II)所示化合物与1至2(例如1至1.5)摩尔当量的通式(III)所示氟化硼物类反应其中R4和R5独立地为氢、C1-6烷基、苯基或苯基(C1-4烷基)；或R4和R5连接起来形成环；该方法在如下物质的存在下进行；0.8至1.5摩尔当量的醇；铑(I)预催化剂物类；与铑(I)预催化剂物类连接以形成催化剂络合物的合适配体；碱；和，合适的溶剂；该方法在40至110℃范围的温度下实施。
2. 根据权利要求1所述的制备通式(I)化合物的方法，其中W为苯基，其任选经下述基团取代卤素、S(0)2(CM烷基)、S(0)2(d-4卤代 烷基)、S(0)2NH2、 S(0)2NH(C"4烷基)、S(0)2N(CM烷基)2、氰基、CM烷基、d—4烷氧基、CM卣代烷基、d-4囟代烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(d-4 烷基)、C(0)N(d—4烷基)2、 C02H、 C02(d-4烷基)、NHC(O)(CM烷基)、 NHS(0)2(d-4烷基)、C(0)(d-4烷基)或C(O)(Cw卣代烷基)。
3. 根据权利要求1所述的制备通式(I)化合物的方法，其中N-取代的哌啶-4-基为环氮上带有CM烷基、S(0)2(CL4烷基)、S(0)2(d-4卤代烷基)、C(0)(d-4烷基)或C(0)(CM卤代烷基)的哌啶-4-基。
4. 根据前述任一权利要求所述的制备通式(I)化合物的方法，其中 W为乙基、异丙基或叔丁基。
5. 根据前述任一权利要求所述的制备通式(I)化合物的方法，其中 116为3-氟；117和118独立地为氬或氟。
6. 根据前述任一权利要求所述的制备通式(I)化合物的方法，其中 醇为Cwo脂肪族直链或支链非环醇或为C3-1()环醇。
7. 根据前述任一权利要求所述的制备通式(I)化合物的方法，其中 所述碱为碱金属或碱土金属的磷酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐。
8. 根据前述任一权利要求所述的制备通式(I)化合物的方法，其中 的铑(I)预催化剂物类为乙酰丙酮双[乙烯基]铑(1)、 [Rh(COD)C1]2 或[Rh(COD)(MeCN)2]BF4 。
9. 通式(II)所示的化合物其中W为N-(S02CH3)哌啶-4-基，W为氢、乙基、异丙基或叔丁基。
全文摘要
本发明涉及制备通式(I)化合物的方法，该方法包括在醇；铑(I)预催化剂；与铑(I)预催化剂结合形成催化剂络合物的合适配体；碱；和在合适的溶剂的存在下使通式(II)化合物与通式(III)的氟化硼类化合物反应；该反应是在温度范围40-110℃内进行。通式(I)化合物可用于制备药物活性化合物。
文档编号C07D211/00GK101309891SQ200680042625
公开日2008年11月19日 申请日期2006年11月13日 优先权日2005年11月16日
发明者A·威廉斯, I·帕特尔, J·奥德菲尔德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司