羧酰苯胺的制备方法

专利名称：羧酰苯胺的制备方法
羧酰苯胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备某些邻-环丙基-羧酰苯胺
(o~cyclopropyl-carboxani 1 ides )的新方法，它们可以有效地用作 杀微生物剂，尤其是杀真菌剂。
W0 03/074491中描述了多种邻-环丙基-羧酰苯胺，它们的制备方 法以及它们作为杀微生物剂的用途。在一种制备方法中，将如下方案 1中所示的式(C)的邻-环丙基-苯胺，其中R3可以，特别地，是取代 的环丙基，与化学式为Het-C0C1的酰氯反应，其中Het例如是取代的 吡唑基，从而形成式(D)的邻-环丙基-羧酰苯胺
邻-环丙基-苯胺(C)是通过多步方法制备的，其中最后两个步骤 如方案1所示
从方案1中可以看出，该方法涉及式(A)的2-(2-卣代苯基)-环 丙烷通过亚胺(B)转化成邻-环丙基-苯胺(C)，其中Hal是溴或碘 并且如上所述W是取代的环丙基。亚胺(B)是通过将环丙烷(A)与 二苯甲酮亚胺在溶剂例如苯或曱苯中反应数小时而制备的，所述反应
方案1是在其回流温度下在叔丁醇钠，三-二亚千基丙酮-二钯(Pd2dba3)和 外消旋2，2'-双(二苯基膦)-l,l，-联萘(BINAP)的存在下进行的； 然后将其加入(通常作为分离的粗产物)到盐酸羟胺、乙酸钠和溶剂 例如甲醇的混合物中，从而形成苯胺(C)的顺-/反-混合物。
这种由式(A)的2-(2-卣代-苯基)-环丙烷起始制备邻-环丙基-羧酰苯胺的方法，价格昂贵并且不太适于大规模生产。其它的缺点在 于，该方法包括三个单独的步骤，需要使用昂贵的二苯曱酮亚胺，并 且需要分离中间体亚胺(B)。另外，根据W0 03/074491，环丙烷(A) 必须是溴代或碘代苯基环丙烷，而不是相应的更廉价的、但反应活性 较低氯代苯基环丙烷。
现在已经发现，某些邻-环丙基-羧酰苯胺可以直接由2-(2-溴代-或2-氯代苯基)环丙烷在一步方法中制备，该方法更适于商业规模并 且成本更4氐。
因此，根据本发明，提供了一种制备通式(I )化合物的方法
其中R'是H或Cw烷基并且W是二氟甲基或三氟甲基，所述方法 包括将通式(II )化合物
其中^具有以上给出的含义并且X是氯或溴(优选为氯)， 与通式(III)化合物在碱、钯催化剂和Josiphos型二茂铁二膦 配体的存在下进行反应<formula>formula see original document page 6</formula>
其中W具有以上给出的含义，
所述反应在醚溶剂中在至少10 (TC的回流温度下进行。
本文中所提到的术语"烷基"是指含有1到4个碳原子的支化或 未支化的烷基，并且是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁 基、异丁基或^又丁基。
本发明中所使用的碱优选是强碱， 一般是碱金属或碱土金属氢氧 化物、碳酸盐或醇盐，或者碱金属磷酸盐或碳酸氢盐，或者它们的混 合物。特别适宜的是钠、钾、铯、锂、钓和钡的氢氧化物或碳酸盐， 钠和钾的磷酸盐以及钠和钾的C-G醇盐。特别感兴趣的是叔丁醇钾、 叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸铯和磷酸钾。
碱的用量取决于所选的具体碱，但是通常为每摩尔化合物(II) 使用l到3摩尔，方便地为l到2摩尔并且一般地为1.2到1.6摩尔。
本发明方法中所使用的钯催化剂适宜地为二氯化钯，醋酸钯(II )， 三-二亚千基丙酮-二钯(Pd2dba3)或双-二亚千基丙酮钯(Pd (dba) 2)。 已经发现醋酸钯(II )特别便于使用。
所使用的二茂铁二膦配体是Josiphos型的。这样的配体是商购可 获得的并且包括
(R) - (-) + [ (S) -2-(双(4-三氟曱基苯基)膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦；
00 — (-) -1- [ (S) -2- (二 (3， 5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基] 乙基二环己基膦；
(R) — (_) -l- [ (S) -2- (二 (3, 5-双-三氟曱基苯基)膦基)二茂铁基] 乙基二(3，5-二曱基苯基)膦；
(R) - (-) -1- [ (S) -2- (二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦；(R) - (-) -1- [ (S) -2- (二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦； (S) - (+) -1- [ (R) -2- (二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦； (S) - (+) -1- [ (R) -2- (二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦； (R) - (-) -1- [ (S) -2-(双(3， 5-二曱基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁
基]乙基二环己基膦；
(S) — (+) -1- [ (R) -2- (二-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3， 5-二甲
苯基膦；
(R) - (-) -1- [ (S) -2- (二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-炎T差膦； (S) - (+) -1- [ (R) -2- (二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-炎7"差膦； (R) - (-) -1- [ (S) -2- (二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦； (R) - (+) -1- [ (R) -2- (二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦 (S) - (+) -1- [ (R) -2- (二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦； (R) - (-) -1- [ (S) -2- (二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦； (R) 一 (-) -1- [ (S) -2- (二苯基)膦基)二茂铁基]乙基二 (3， 5-二甲 基苯基)膦；<formula>formula see original document page 7</formula>
及其外消旋混合物，尤其是2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔 丁基膦的外消旋混合物。
可以^吏用的其它Josiphos配体包括
(R) 一 (-) -1- [ (S) -2- (二-叔丁基-膦基)二茂铁基]乙基-二-邻-曱
(R) - (_) -1- [ (S) -2-(双(3， 5-二甲基-4-曱氧基苯基)膦基)二茂铁 基]-乙基-二叔丁基膦
苯基膦<formula>formula see original document page 7</formula>(R) _ (-) -1- [ (S) -2- (二乙基膦基)二茂铁基]-乙基-二叔丁基膦
(R) - (-) -1- [ (S) -2-(户曱基-户异丙基-膦基)二茂铁基]乙基二环 己基膦
(R) - (-) -1- [ (S) -2-(,曱基-,苯基-膦基)二茂铁基]乙基-二-叔 丁基膦
及其外消旋混合物，尤其是2-(二-叔丁差膦基)二茂铁基]乙基-二 -邻-甲苯基膦的外消旋混合物。
一种已经发现是特别有效的 Josiphos 配体是 (R)-(-)-l-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦；其结 构式为
在本发明方法中，所述钯催化剂通常基于化合物(II)以0.001 至10 mol %的比例使用，优选为0. 01至1并且一般约为0. 02 mol % 。
所述Josiphos配体通常以与钯催化剂等摩尔或者以其附近的量 使用。
用于进行所述方法的溶剂是醚溶剂，其在方法的反应条件下是惰 性的，具有如下的沸点，以致于反应混合物能够在大气压下在至少100 。C的温度下回流。这样的溶剂包括亚烷基和聚亚烷基二醇的二烷基醚，尤其是，具有如下通式的二乙二醇二烷基醚
ROCH2CH2OCH2CH2OR 其中R是CH烷基。最方便地，所述溶剂是二(乙二醇)二甲醚(二 甘醇二曱醚)，其沸点为大约162。C。
本发明的方法是在所使用溶剂的回流温度下进行的，其应当至少 为IO(TC，通常至少为130。C,通常为13(TC到200°C, —般为140到 180°C。
所述方法可以在大气压力下进行。方法所使用的容器可以在引入 反应物之前用氮气清洗，但是这不是必要条件。
本发明方法中所使用的2-氯代-或溴代苯基联环丙基化合物(II) 可以以顺-或反-异构体或它们的混合物的形式存在。本发明的方法包 括使用单一的异构体或者它们任意比例的混合物，因此化合物(I )可 以以一种或其它的异构体或者它们的混合物的形式而获得。
对于所使用的每摩尔联环丙基化合物(II)来说，方法中所使用 的吡唑羧酸酰胺(III )的量方便地为1到5摩尔，例如1到1. 5摩尔 并且一般地为1到1. 2摩尔。
反应时间取决于，尤其是，方法的规模和温度，但是通常需要1 到48小时，例如，6到24小时，并且一般为10到20小时。
所述方法方便地通过将化合物(II )和(III )与碱、催化剂和配 体加入到适宜反应容器中的溶剂中而进行。加入的顺序不是关键。当 判断反应完全时，例如，通过气相色谱对反应混合物的样品进行分析， 粗产物可以通过向反应混合物中加入乙酸乙酯，用水洗涤有^/L相，对
它进行干燥并且蒸除溶剂而分离得到。然后可以通过标准的实验室技 术对其进行纯化，例如，通过柱色谱法。
产物(I)是有效的杀微生物剂，具有特别优秀的杀真菌特性，例 如，如WO 2003/074491中所述。
以下非限定性实施例更加详细地阐明了本发明。
实施例1
9使用叔丁醇钠作为碱，由2-(2-氯苯基)联环丙烷制备 3-二氟甲基-l-甲基-l^吡唑-4-羧酸(2-联环丙-2-基-苯基)酰胺 在磺化烧瓶中，将2-(2-氯苯基)联环丙烷(0. 58 g; 0. 0028 mol; 反/顺混合物约为2:1) 、 3-二氟甲基-1-曱基-吡唑-4-羧酸酰胺 (0.5 g; 0.003 mol) 、 ^又丁醇钠(0.38 g; 0.004 mol )、醋酸4巴 (II) (13mg; 0. 057 mmol)和(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基) 二茂铁基]乙基二叔丁基膦(31 mg; 0.057 mmol )加入到二(乙二醇) 二曱醚(15ml)中。将混合物加热并且在其回流温度下搅拌16小时。 冷却以后，加入乙酸乙酯并且用水洗涤有机相三次。干燥和在水泵真 空(water jet vacuum)下蒸除溶剂以后，得到呈褐色的残余物。该 粗产物通过硅胶上的柱色镨进行纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷1: 1 )。 产率0. 64 g褐色固体形式的3-二氟甲基-1-曱基-1#-吡唑-4-羧酸(2-联环丙-2-基-苯基)酰胺(理论值的68% )(反/顺比例约2.7:1)。
实施例2
使用叔丁醇钠作为碱，由2-(2-溴苯基)联环丙烷制备 3-二氟甲基-1-曱基-1^吡唑-4-羧酸(2-联环丙-2-基-苯基)酰胺 在磺化烧瓶中，将2-(2-溴苯基)联环丙烷(0. 71 g; 0. 0028 mol; 反/顺混合物约为2:1) 、 3-二氟曱基-1-甲基-1#-吡唑-4-羧酸酰胺 (0.5 g; 0.003 mol)、叔丁醇钠(0.38 g; 0. 004 mol )、醋酸4巴 (II) (13mg; 0. 057 mmol )和(R)-(-)-l-[(S)-2-(二环己基膦基) 二茂铁基]乙基二叔丁基膦(31 mg; 0. 057 mmol )加入到二 (乙二醇) 二曱醚(15ml)中。将混合物加热并且在其回流温度下搅拌16小时。 冷却以后，加入乙酸乙酯并且用水洗涤有机相三次。干燥和在水泵真 空下蒸除溶剂以后，得到呈褐色的残余物。该粗产物通过硅胶上的柱 色谱进行纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷1: 1 )。产率0.62g褐色固 体形式的3-二氟曱基-1-甲基-1#-吡唑-4-羧酸(2-联环丙-2-基-苯基) 酰胺(理论值的67%)(反/顺比例约2.7:1)。实施例3
使用碳酸铯作为碱，由2-(2-氯苯基)联环丙烷制备 3-二氟甲基-1-曱基-l^吡唑-4-羧酸(2-联环丙-2-基-苯基)酰胺 在磺化烧瓶中，将2-(2-氯苯基)联环丙烷(0. 3 g; 0. 0016moi; 反/顺混合物约为2:1) 、 3-二氟曱基-l-曱基-1#-吡唑-4-羧酸酰胺 (0. 37 g; 0. 0016 mol )、碳酸铯(0. 71 g; 0. 0022 mol )、醋酸4巴 (II) ( 7 mg; 0.031 mmol )和(R) - (-)-1-[ (S) -2-(二环己基膦基) 二茂铁基]乙基二^又丁基膦(18 mg; 0.031 mmol )加入到二(乙二醇) 二甲醚(15ml)中。将混合物加热并且在其回流温度下搅拌16小时。 冷却以后，加入乙酸乙酯并且用水洗涤有机相三次。干燥和在水泵真 空下蒸除溶剂以后，得到呈褐色的残余物。该粗产物通过硅胶上的柱 色谱进行纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷1: 1 )。产率0.27g褐色固 体形式的3-二氟甲基-1 -甲基-l#-吡唑-4-羧酸(2-联环丙-2-基-苯基) 酰胺(理论值的52%)(反/顺比例约2:1)。
权利要求
1、一种制备通式(I)化合物的方法其中R1是H或C1-4烷基并且R2是二氟甲基或三氟甲基，所述方法包括将通式(II)化合物其中R1具有以上给出的含义并且X是氯或溴，与通式(III)化合物在碱、钯催化剂和Josiphos型二茂铁二膦配体的存在下进行反应其中R2具有以上给出的含义，所述反应在醚溶剂中在至少100℃的回流温度下进行。
2、 根据权利要求l的方法，其中X是氯。
3、 根据权利要求1或2的方法，其中所述碱是钠、钾、铯、锂、 4丐或钡的氢氧化物或碳酸盐，钠或钟的磷酸盐或者钠或钾的d-C,醇盐。
4、 根据前述权利要求任意一项的方法，其中所述钯催化剂是二氯 化钯、醋酸钯(II)、三-二亚千基丙酮-二钯或双-二亚节基丙酮钯。
5、 根据前述权利要求任意一项的方法，其中所述配体是(R)-(-)-1-[(S)-2- (二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，其具 有如下结构式
6、 根据前述权利要求任意一项的方法，其中所述是二乙二醇二烷 基醚，其具有如下通式ROCH2CH2OCH2CH2OR其中R是CH烷基。
7、 根据权利要求1-5任意一项的方法，其中所述溶剂是二(乙二醇) 二甲醚(即，二甘醇二曱醚)。
8 、根据前述权利要求任意一项的方法，其中所述反应是在130至200 。C的温度下进行的。
全文摘要
本发明涉及一种制备通式(I)化合物的新方法其中R¹是H或C_1-4烷基并且R²是二氟甲基或三氟甲基，所述方法包括将通式(II)化合物其中R¹具有以上给出的含义并且X是氯或溴，与通式(III)化合物在碱、钯催化剂和Josiphos型二茂铁二膦配体的存在下进行反应其中R²具有以上给出的含义，所述反应在醚溶剂中在至少100℃的回流温度下进行。
文档编号C07D231/14GK101309907SQ200680042474
公开日2008年11月19日 申请日期2006年11月13日 优先权日2005年11月15日
发明者C·科西, H·托布勒, H·沃尔特, J·艾伦弗兰德 申请人:先正达参股股份有限公司