新晶型的加替沙星的制作方法

专利名称：新晶型的加替沙星的制作方法
技术领域：
本发明涉及新晶型的(±)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3喹啉甲酸，通常称为加替沙星。更具体地讲，本发明涉及“O”晶型加替沙星及“V”晶型加替沙星，并涉及制备它们的方法。
背景技术：
许多药用活性有机化合物可以以不同的晶型结晶，也就是说，它们可以以不止一种内在晶格堆积的多种分子形式结晶。其分别产生的晶体结构具有例如不同的晶胞。这种相同化学结构但不同晶型的现象称为多晶现象，而具有不同分子结构的种类称为多晶型物。
许多药理学活性有机化合物也能结晶，致使次要的外源分子，特别是溶剂分子，可有规律地结合到主要的药理学活性化合物的晶体结构中，这种现象称为假多晶型现象并且产生的结构称为假多晶型物。如果所述次要分子是溶剂分子，则所述假多晶型物可称为溶剂合物。
然而，通常不可能预知具体的有机化合物是否会形成多晶型物或假多晶型物，只能预知所述多晶型物或假多晶型物的结构和特性。
发现药用化合物的新晶型(多晶型物或假多晶型物)，提供了改善药物的性能特征的机遇。它扩大了物料的组分，其中制剂科学家可用于设计例如具有靶向释放分布型或其它所需特征的药物剂型。如果通过发现有用化合物的新多晶型或假多晶型扩大这种组分，则明显是有利的。有关多晶型物和多晶型物的药学应用的全面综述参见G.M.Wall，Phare Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，所有所述文献通过引用结合到本文中。
可以通过控制获得固体形式化合物的条件而影响晶型。能使一种晶型不同于任何别的晶型的固态物理性能包括例如粉碎固体的流动性。各种各样的晶型或多或少是吸湿性的。粉状化合物吸收的空气水分能阻止其流动。流动性影响物料在加工成药物过程中的操作容易性。如果粉状化合物的颗粒不能容易地相互流动，则制剂专家在开发片剂或胶囊剂中必须考虑该事实，其中可能有必要使用助流剂例如胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸钙。
另一种能使一种晶型不同于任何别的晶型的药用化合物的重要固态特性是其在水性介质例如胃液中的溶出率。活性组分在患者胃液中的溶出率可能具有治疗效果，因为其影响口服给药的活性组分到达患者血流的速率的上限。溶出率也是配制糖浆剂、酏剂和其它液体药物中需要考虑的。化合物的固态形式也可影响它的压缩性能和它的贮存稳定性。
这些实际的物理性质受到以物质的具体多晶型或假多晶型为特征的晶胞中分子的构象、取向和堆积等的影响。多晶型具有不同于那些无定形物料或另一种多晶型的热力学特性。热力学特性可用于区别各种各样的多晶型物或假多晶型物。在实验室，通过例如毛细管熔点、热重量分析(TGA)、示差扫描量热法(DSC)和示差热分析(DTA)等技术，可以测量可用于区别多晶型物和假多晶型物之间的热力学特性。
具体的晶型也可拥有独特的可以通过例如固态13C NMR光谱学和红外线(IR)光谱学检测的光谱特性。因为存在吸收或由于所述次要外源分子的共振，所以在溶剂合物的情况下尤其如此。
(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，通常称为加替沙星，是用于口服或静脉内给药的合成广谱抗菌药。
美国专利5,880,283公开了加替沙星形成吸湿性半水合物。据报道，所述半水合物(假多晶型物)可在加替沙星从含水有机溶剂中结晶时便利地形成。据报道所述半水合物不利于生产固体口服剂型如片剂。该专利还公开了一种新假多晶型的加替沙星，即倍半水合物，并给出了这种晶型的热分析和X射线衍射数据。据报道，所述倍半水合物更少吸湿并在生产中更稳定。
美国专利第6,413,969号公开了至少12种不同的多晶型或假多晶型加替沙星，并且公开了其中至少10种的X射线粉末衍射图。六水合物、五水合物和倍半水合物均从水溶剂中直接结晶。其它的晶型从熔相或通过固-固相转变结晶。根据WO 02/22126 A1的公开内容，所述五水合物形式是最稳定的热力学形态，并且在室温下具有最低的水溶解性。在所述申请中描述了已鉴定的12种晶型间的相互关系。
发明概述一方面，本发明涉及命名为O晶型的新晶型加替沙星，其特征在于在约8.4°、10.8°、20.0°、20.4°和21.2°±0.2°2θ出现X射线反射峰。
另一方面，本发明涉及制备O晶型的加替沙星的方法，所述方法包括下述步骤在回流时提供溶于约1∶1v/v乙腈和乙醇混合物中的加替沙星溶液；使所述溶液冷却至约介于53℃和约56℃之间的温度；任选向所述溶液中加入加替沙星晶种；将所述种晶溶液保持在介于约53℃和约56℃之间的温度，时间为第一保留时间，特别为约2小时；以每小时约4度至约8度的冷却速率使所述溶液冷却至约5℃的温度，从而获得浆料(悬浮液)；任选将所得浆料保持在约5℃或5℃以下，时间为第二保留时间，特别为约2小时；然后从浆料中分离出O晶型加替沙星。
另一方面，本发明涉及制备O晶型加替沙星和现有技术的加替沙星倍半水合物的约1∶1重量比混合物的方法，所述方法包括下述步骤将现有技术的omega(Ω)晶型或TE晶型或C晶型加替沙星暴露在相对湿度至少约60％(C晶型)或至少约80％(TE晶型和Ω晶型)的大气中，时间为暴露时间，特别至少为24小时至2周，最特别为约1周。
另一方面，本发明涉及制备O晶型加替沙星和加替沙星倍半水合物的约80∶20重量比混合物的方法，所述方法包括下述步骤将C晶型加替沙星暴露在相对湿度至少约60％的大气中，时间为暴露时间。
再又一方面，本发明涉及制备O晶型加替沙星和加替沙星倍半水合物的约1∶1重量比混合物的方法，所述方法包括下述步骤将Ω晶型加替沙星暴露在相对湿度至少约60％的大气中，时间为暴露时间。
再又一方面，本发明涉及制备O晶型加替沙星和加替沙星倍半水合物的约1∶1重量比混合物的方法，所述方法包括下述步骤将TE晶型加替沙星暴露在相对湿度至少约80％的大气中，时间为暴露时间。
又一方面，本发明涉及命名为V晶型的晶型加替沙星，其特征在于在约6.0°、14.1°、21.1°和22.5°±0.2°2θ出现X射线反射峰，并且通常含水量为约1％(重量)至约3％(重量)。
在又一个进一步的实施方案中，本发明涉及一种制备V晶型加替沙星的方法，所述方法包括下述步骤在回流时提供溶于乙腈的加替沙星溶液；以每分钟至少约1℃的冷却速率使所述溶液冷却至环境温度，从而获得悬浮液；进一步急速冷却所述悬浮液至约5℃或5℃以下；从悬浮液中分离出固体；然后用潮湿气体，特别是潮湿空气在流化床装置中处理所分离的固体，获得V晶型。
附图简述

图1表示O晶型加替沙星的典型X射线衍射图。
图2表示O晶型加替沙星的典型DSC温谱图。
图3表示V晶型加替沙星的典型X射线衍射图。
图4表示O晶型加替沙星的典型TGA温谱图。
图5表示V晶型加替沙星的典型TGA温谱图。
图6表示O晶型和加替沙星倍半水合物以重量计约1∶1的混合物(50∶50)的典型X射线衍射图。
发明详述本发明提供加替沙星的新晶型物(多晶型物和/或假多晶型物)，即[(±)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3喹啉甲酸]的新晶型物(多晶型物和/或假多晶型物)。所述新晶型分别命名为“O”晶型和“V”晶型。本发明还提供制备所述新晶型物的方法以及新的O晶型与现有技术倍半水合物的混合物的方法。
本文与数量测定值联用的术语约表示预期将会由技术人员测定的数量测定值方面的偏差，所术技术人员即进行测量且运用与测量结果和所用仪器之精度相称的注意标准的技术人员。
本文所用的大气压力是指介于约740mm.Hg和约780mm.Hg之间的主要大气压力。
本文所用的术语环境温度是介于约18℃和约30℃之间的温度。
本文所用与本发明关联的，X射线衍射是指通过粉末衍射技术的X射线衍射。X射线粉末衍射分析是利用带可变测角器的Scintag粉末衍射计、Cu源、固态检波器来完成。可使用含零背景石英板的标准圆形铝质盛样器。以连续扫描模式从2°-40°2θ以每分钟3°扫描样品。以强度对2θ作图的最大峰报告反射峰，并遵从于正常实验误差(不确定度)。“照原样”迅速分析样品。
用Mettler Toledo 821e型仪器以每分钟10℃的加热速率进行示差扫描量热(DSC)。样品重量介于3毫克至5毫克之间并且包含在带3孔盖子的标准坩埚中。
用Mettler TG50热天平进行热解重量分析(TGA)。7-15毫克样品以每分钟10℃的加热速率进行分析。
本文所用的LOD是指干燥时通过TGA测定的损失。
含水量用Karl-Fisher方法测定。
技术人员将会认识到，本文所用的术语浆料和悬浮液同义。
在一个实施方案中，本发明提供一种命名为O晶型的新晶型加替沙星，其特征在于在约8.4°、10.8、20.0°、20.4°和21.2°+/-0.2°2θ出现X射线反射峰。O晶型加替沙星的典型X射线衍射图示于1。
图4表示O晶型加替沙星的典型TGA温谱图。依据TGA分析，至多约120℃温度时，O晶型的重量损失介于约10％和约15％之间(在这个实例中为11.6％)。用Karl-Fisher分析的含水量约为11.8％。该含水量大约符合加替沙星三水合物的计算值。图3表示O晶型加替沙星的典型DSC温谱图。
在另一个实施方案中，本发明提供制备O晶型加替沙星的方法，所述方法包括从含有乙醇(EtOH)和乙腈(ACN)混合溶剂的溶液中结晶加替沙星的步骤。所述优选混合溶剂是由大约等体积的乙醇和乙腈组成。
将加替沙星溶于至少约75℃的温度的混合溶剂中，优选在回流时。在优选的实施方案中，将所述溶液回流，回流时间为约1.5小时。然后搅拌使所述溶液冷却至介于约52℃和57℃之间，优选介于约53℃和约56℃之间的第一保留温度。所述冷却的混合物可以并且优选加入加替沙星晶体晶种。所述混合物可以并且优选保留在介于约52℃和约57℃之间的温度，时间为第二保留时间约1.5至约3小时。优选种晶时间是2小时。
无论是否使用第一保留时间，所述混合物随后以每小时介于约4℃和约8℃间，优选约6℃的冷却速率搅拌冷却至约5℃或5℃以下的温度，从而获得浆料(悬浮液)。所得浆料可以并且优选搅拌保持在约5℃或5℃以下的温度，时间为第二保留时间约1.5小时至3小时。优选保留时间是2小时。
O晶型加替沙星可以用本领域已知的任一种手段从浆料中分离出来，例如刚才提及的两项技术即过滤(重力或吸力)或离心。这样获得的晶型加替沙星通过X射线“照原样”分析确定。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备新的O晶型和现有技术倍半水合物的混合物的方法。其比率尤其取决于处理的条件。所述混合物可通过将现有技术Ω或TE晶型、或C晶型(其特征在于X射线在7.2°、10.8°、15.8°、21.8°和26.2°±0.2°2θ出现X射线反射峰)暴露在相对湿度至少约60％(C晶型)，或至少约80％(TE和Ω晶型)的大气中来制备，时间为暴露时间。所述暴露时间通常是介于约24小时和两周之间。
C晶型是代理公司卷号为1662/604075、于2003年5月12日申请的同时待审的美国专利申请的主题，并且可按下列实施例中所描述的方法制备。
优选Ω晶型、TE晶型或C晶型按薄层颗粒或晶体暴露，以促使气体和蒸气的扩散。优选在环境温度下暴露。
在又一个实施方案中，本发明提供一种命名为V晶型的新晶型加替沙星，其特征在于在约6.0°、14.1°、21.1°和22.5°+/-0.2°2θ出现X射线反射峰。图3表示V晶型的典型X射线衍射图。
V晶型加替沙星的含水量介于约1％(重量)和约3％(重量)之间。V晶型加替沙星的TGA显示重量损失介于约4％和约5％之间。V晶型的典型TGA温谱图示于5。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备V晶型加替沙星的改进结晶方法，所述溶液从回流迅速地冷却，并且在随后的干燥步骤中完成V晶型的形成，其中结晶的产物用潮湿气体，优选潮湿空气在适当的装置中，例如流化床装置中处理。冷却步骤应该以约每分钟1℃进行。
结晶的产物，可以是多种晶型的混合物，可以以至少约每分钟1℃的冷却速率通过从回流搅拌冷却加替沙星的乙腈溶液至环境温度制备。然后，产生的混合物搅拌骤冷至约5℃或5℃以下的温度。通过骤冷是指在含有所述混合物的容器外部通过应用静态或动态的冷却介质尽可能快地冷却所述混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供包括O晶型加替沙星和至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
在又一个实施方案中，本发明提供包括V晶型加替沙星和至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
所述药用组合物可以是固体口服剂型的形式(例如压制片剂或胶囊剂)，或者可以是液体口服剂型的形式，例如溶液剂或口服混悬剂。
压制片可通过本领域已知的干法或湿法制粒方法来制备。除药用活性剂或药物外，压制片剂还含有许多药用惰性成分，称之为赋形剂。一些赋形剂允许或促进药物加工成片剂剂型。其它的赋形剂促使药物适当递送，例如通过促进崩解作用。
赋形剂根据它们的预期功能可进行大致分类。然而，必须紧记具体的赋形剂可行使多方面功能。
稀释剂可增加固体药用组合物的体积，且可成为含有所述组合物的、患者和护理员较易操作的药物剂型的组成成分。固体组合物用稀释剂包括例如微晶纤维素(例如AVICEL，微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精合剂、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如EUDRAGIT)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
压制成片剂等剂型中的固体药用组合物可以包括赋形剂，所述赋形剂的作用包括在压制后有助于使有效成分和其它赋形剂结合在一起。固体药用组合物用粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙纤维素(例如KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(例如METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精合剂、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如KOLLIDON、PLASDONE)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。通过在所述组合物中加入崩解剂，可以增加压缩固体药用组合物在患者胃中的溶出率。
崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如AC-DI-SOL、PRIMELLOSE)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(例如KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如EXPLOTAB)和淀粉。
可加入助流剂来改善非压缩固体组合物的流动性并且改善给药的准确性。能作为助流剂起作用的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。
当用压缩粉状组合物制备诸例如片剂的剂型时，使该组合物受到来自冲头和冲模的压力。某些赋形剂和活性成分往往粘附于冲头和冲模表面，使得制品有蚀损斑和其它表面凸凹不平。可以将润滑剂加入到所述组合物中，以减少粘附，且容易从冲模中释放出制品。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
矫味剂和增味剂使剂型对患者更适口。通常包含在本发明组合物中的药剂矫味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸乙基麦芽酚和酒石酸。
组合物也可用任何药学上可接受的着色剂着色，以改善它们的外观和/或便于患者辨认制品和单位剂量水平。
当然，湿的或干的颗粒也可用于充填胶囊，例如明胶胶囊。如果预计的剂型是胶囊剂时，为制粒所选的赋形剂可以与那些预期是压制片剂型时使用的赋形剂相同或不同。
可由配方科学家凭经验并考虑本领域的标准方法及参考书，容易地确定选择的赋形剂及用量。
本发明可进一步用下列非限制性实施例举例说明。在下列实施例中，多晶型或假多晶型的加替沙星通过X射线衍射确定。
实施例1O晶型加替沙星在配备有机械搅拌器、冷凝器和温度计的0.5升反应器中，装入粗制干燥的GTF(50g)，CAN(187.5mL)和EtOH(187.5mL)。然后将浆料加热至回流(75℃)并以400rpm的速率搅拌。继续加热0.5小时直到获得澄清溶液。然后使得澄清溶液冷却至53-56℃并加入0.1gGTF晶种。加入结束时，在53-56℃保持搅拌2小时。然后在8小时内冷却至5℃并在此温度下保持搅拌2小时。
所得浆料真空过滤并用75mL的ACN∶EtOH1∶1混合物洗涤，得到59.5g的湿物料。用XRD“照原样”分析所述湿溶剂样品，发现是O晶型实施例2V晶型加替沙星在配备有机械搅拌器、冷凝器和温度计的250mL烧瓶中，装入粗制干燥的GTF(15g)和ACN(144mL)。将所得溶液加热至回流并在此温度下搅拌30分钟。然后通过从油浴中取出烧瓶，使得所述澄清溶液在50分钟内突然冷却至环境温度，然后立即用冰浴冷却至5℃。
所得浆料在此温度下保持1小时。将所得浆料真空过滤并用25mL ACN洗涤。用XRD分析所得湿样品，发现是V晶型和E1晶型的混合物。
所得湿物料的一部分在流化床干燥器中用潮湿大气在50℃处理45分钟，得到加替沙星结晶。用XRD分析经处理的样品，发现是V晶型加替沙星。
实施例3O晶型和倍半水合物Ω晶型加替沙星(200mg粉末)在短垂直壁的容器中展开为薄层。所述容器置于可控湿度室，在100％RH下放置1周。发现该粉末是大约等重量(1∶1)的O晶型和倍半水合物混合物。
实施例4O晶型和倍半水合物Ω晶型加替沙星(200mg粉末)在短垂直壁的容器中展开为薄层。所述容器置于可控湿度室，在80％RH下放置1周。发现该粉末是大约等重量(1∶1)的O晶型和Ω晶型混合物。
实施例5C晶型加替沙星(200mg粉末)在短垂直端的容器中展开为薄层。所述容器置于可控湿度室，在100％RH下放置2周。发现该粉末是？？？？？？O晶型和倍半水合物混合物。
实施例6O晶型和倍半水合物C晶型加替沙星(200mg粉末)在短垂直端的容器中展开为薄层。所述容器置于可控湿度室，在80％RH下放置2周。发现该粉末是以重量计大约30∶70的O晶型和倍半水合物混合物。
实施例7C晶型和倍半水合物C晶型加替沙星(200mg粉末)在短垂直端的容器中展开为薄层。所述容器置于可控湿度室，在60％RH下放置2周。发现该粉末是以重量计大约80∶20的C晶型和O晶型混合物。
实施例8O晶型和倍半水合物TE晶型加替沙星(200mg粉末)在短垂直端的容器中展开为薄层。所述容器置于可控湿度室，在100％RH下放置2周。发现该粉末是大约等重量(1∶1)的O晶型和倍半水合物混合物。
实施例9O晶型和倍半水合物TE晶型加替沙星(200mg粉末)在短端的容器中展开为薄层。所述容器置于可控湿度室，在80％RH下放置2周。发现该粉末是大约等重量(1∶1)的O晶型和倍半水合物混合物。
实施例10C晶型将5g加替沙星悬浮于40mL 1-丁醇中。将所得混合物加热至回流温度，直到物料完全溶解。然后，将该溶液在此温度下搅拌5分钟，冷却至环境温度，然后冷却至5℃。在此温度下保持搅拌1小时，然后真空过滤所得混合物。将所得固体置入60℃常压烘箱中干燥40小时。
用PXRD分析样品，发现是C晶型。
权利要求
1.一种晶型加替沙星，其特征在于在约8.4°、10.8°、20.0°、20.4°和21.2°±0.2°2θ出现X射线反射峰。
2.权利要求1的晶型加替沙星，其X射线衍射图大致如图1所示。
3.权利要求2的晶型加替沙星，其DSC温谱图大致如图2所示。
4.一种制备权利要求1的晶型加替沙星的方法，所述方法包括下述步骤a)在回流时提供溶于约1∶1v/v乙腈和乙醇的混合物中的加替沙星溶液，b)使所述溶液冷却至介于约53℃和约56℃之间的温度，c)将所述溶液保持在温度介于约53℃和约56℃之间，时间为保留时间，d)使所述溶液冷却至约5℃的温度，从而获得浆料，和e)从所得浆料中分离出O晶型的加替沙星。
5.权利要求4的方法，所述方法还包括在冷却步骤b)之后向所述冷却溶液中加入加替沙星晶种的步骤。
6.权利要求5的方法，其中所述保留时间是约2小时。
7.权利要求4的方法，其中在分离步骤(f)之前，将所得浆料在约5℃保持约2小时。
8.权利要求1的晶型加替沙星，所述晶型加替沙星的含水量为约10％重量至约15％重量。
9.一种制备权利要求1的加替沙星和加替沙星倍半水合物的约80∶20重量比混合物的方法，所述方法包括下述步骤使C型加替沙星暴露在至少约60％相对湿度的大气中，时间为暴露时间。
10.权利要求9的方法，其中所述暴露时间是至少约24小时。
11.一种制备权利要求1的加替沙星和加替沙星倍半水合物的约1∶1重量比混合物的方法，所述方法包括下述步骤使Ω晶型加替沙星暴露在至少约60％相对湿度的大气中，时间为暴露时间。
12.权利要求12的方法，其中所述暴露时间是至少约24小时。
13.一种制备权利要求1的加替沙星和加替沙星倍半水合物的约1∶1重量比混合物的方法，所述方法包括下述步骤使TE晶型加替沙星暴露在至少约80％相对湿度的大气中，时间为暴露时间。
14.权利要求15的方法，其中所述暴露时间是至少约24小时。
15.O晶型加替沙星。
16.一种晶型加替沙星，其特征在于在约6.0°、14.1°、21.1°和22.5°±0.2°2θ出现X射线反射峰。
17.权利要求16的晶型加替沙星，其X射线衍射图大致如图3所示。
18.权利要求16的晶型加替沙星，所述晶型加替沙星的含水量约1％重量至约3％重量。
19.一种制备权利要求16的晶型加替沙星的方法，所述方法包括下述步骤a)在回流时提供加替沙星的乙腈溶液，b)以至少约1℃/分钟的冷却速率使所述溶液冷却至环境温度，从而获得悬浮液，c)使所述悬浮液进一步骤冷至约5℃或5℃以下，d)从所述悬浮液中分离出固体，和e)用潮湿的气体处理所分离的固体，获得V型。
20.V晶型加替沙星。
21.一种包含O晶型加替沙星的药用组合物。
22.一种包含V晶型加替沙星的药用组合物。
全文摘要
提供命名为O晶型和V晶型的两种新晶型的加替沙星、它们的制备方法及其药用组合物。
文档编号C07D401/04GK1674902SQ03819309
公开日2005年9月28日 申请日期2003年6月16日 优先权日2002年6月14日
发明者V·尼丹-希尔德谢姆, S·维泽尔, G·斯特林鲍姆, E·阿米尔 申请人:特瓦制药工业有限公司