专利名称：一种合成常山碱与ru－19110中间体的方法
技术领域：
本发明涉及一种杂环化合物，尤其是含六节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的杂环原子，尤其是一种合成常山碱与RU-19110中间体(2R，3S)-1-苄氧基羧基-2-烯丙基-3-烷氧基派啶的方法。
背景技术：
疟疾是最严重的典型性寄生虫病之一，除了肺结核之外，它是传染病中致死人数最多的一种病例。许多的药物，例如常山、氯喹、喹啉都对疟疾有疗效。常山(Dichroa febrifugelour)是一种常用的中药，主要用于治疗疟疾，其中抗疟疾的有效成分为常山碱和异常山碱。常山碱的抗疟疾活性是奎宁抗药性的100倍以上，异常山碱的抗疟疾活性于奎宁的抗药性相当，虽说常山碱和异常山碱都因为呕吐等副作用未能被推广应用，但是，对其结构改造和类似物的合成一直未停止过。法国Roussel-Uclaf公司研发的治疗硬皮病、防纤维化药RU-19110已经进入II期临床试验。常山碱、异常山碱和RU-19110是哌啶生物碱，也可以归属为喹唑类生物碱，常山碱是我国科学家于1950年首次分离出，其绝对构型于1999年通过不对称合成才最终确定。目前，合成常山碱、异常山碱和Ru-19110的最关键的中间体绝大多为(3S)-9-苄氧基羧基-2-烯丙基-3-羟基派啶，二位取代的烯丙基构型可为R，也可为S，然后分别经过不同的路线合成常山碱和异常山碱。常山碱、异常山碱和RU-19110的结构式为 异常山碱 常山碱 RU-19110目前，有关合成常山碱最成功可行的方法为日本人Takeuchi Y.(Chemical Communication2000，1643-1644)报道，他主要通过生物酶还原得到了(2S，3S)-9(P＝H)关键中间体。主要合成路线为
(2S，3S)-9 异常山碱 常山碱该方法经过11步，总收率为5.88％，但是合成(2S，3S)-9的初始原料价格相对较高，关键步骤要通过酶还原，产率不太理想(40％～60％)。同年，日本人Ogasawara K(OrganicLetter 2000，3193)课题组采用合成方法制得了关键中间体(2R，3S)-9，合成路线如下 此方法虽然对常山碱进行了不对称合成，但是路线要经过二十多步，按照其本人报道的产率，从合成的中间体出发，总收率为11％，但是，总路线很长，部分试剂(诸如RCM，PtO2等)昂贵，而且用到了极易升华的、剧毒的OsO4试剂，操作极为不便，同时给环境带来很大的污染。此路线很难进行工业化生产。
此外，1999年日本人Kobayashi Shu(J.Organic Chemistry 1999 6833；TetrahehedronLetter 1999，2175)课题组也对(2R，3S)-1对映体的等效合成子进行了不对称合成
利用这种方法，路线中的两处关键步骤选择性不理想，总收率也较低。另外KobayashiShu(J.American Chemical，Society，2001，123，12510)等人在合成方法上作了改进。我们课题组于2003年也报道了(Synlett，2003，1663-1667)以L-谷氨酸为手性源，对常山碱进行不对称合成的方法。合成路线如下 上述合成方法虽说路线较短，但是关键步骤的选择性不太理想，总收率较低(3.6％)。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种以廉价易得的天然化合物L-谷氨酸合成六员环酰亚胺为原料，建立了高选择性地合成常山碱与RU-19110中间体(2R，3S)-1-苄氧基羧基-2-烯丙基-3-烷氧基派啶的方法。
本发明的具体合成路线如下，在下文的陈述中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。R或S表示化合物地绝对构型，Cbz表示苄氧羰基，PMB表示对甲氧基苄基，TBS表示叔丁基二甲基硅基，Bn表示苄基(P＝H，TBS，Bn)。
X1＝X2＝H；X1＝Br，X2＝Br本发明的步骤为步骤1化合物4在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经过浓缩、硅胶柱层析后得到化合物5(P＝TBS)。所说的保护剂选自一种有机硅烷和一种碱，或者另一种卤代烃，所说的有机硅烷选自叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷；所说的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃；所说的碱是叔胺，特别是咪唑，吡啶或三乙胺；所说的另一种卤代烃选自卤化苄，特别选自溴化苄或氯化苄。
步骤2化合物5在一种卤代烃或醚类溶剂中与烯丙基镁试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物6。所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。
步骤3化合物6在一种卤代烃溶剂中与一种路易斯酸和一种硅烷反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7。所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的路易斯酸选自四氯化锡或三氟化硼乙醚，所说的硅烷特别选自三乙基硅烷。
步骤4化合物7在一种腈和水的混合溶剂中与硝酸铈铵反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物8。所说的腈选自乙腈。
步骤5化合物8在一种醚类溶剂中与氢化锂铝反应，经过过滤、浓缩后在和氯甲酸苄酯在一种卤代烃溶剂中和一种碱存在的条件下，室温反应，经过萃取、浓缩、硅胶柱纯化得到保护(脱保护)的(2R，3S)-9。所说的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃；所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的碱是叔胺或碳酸盐，特别是吡啶，三乙胺或碳酸钾。
步骤6化合物9在一种卤代烃或醚类溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物10。所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。
本发明以廉价易得的酰亚胺4(合成方法见中国专利ZL02143833.1)为原料，高产率、高选择性地合成了化合物(2R，3S)-9，并从(2R，3S)-9出发可以合成常山碱和RU-19110，本发明的各步骤操作分离简单，产率较高，所用的试剂均为常用试剂，廉价易得，路线较短(最终药物共9步)，总收率较高(总收率8.43％)。
具体实施例方式
以下实施例对本发明作进一步说明。
实施例1步骤1合成(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮5在氮气保护下，往化合物4(17.61mmol)和咪唑(35.21mmol)二氯甲烷溶液中加入叔溶解叔丁基二甲基氯硅烷(17.61mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。室温搅拌6h，加入水，分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有机层用饱和食盐水(10mL×3)洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品用硅胶柱柱纯化得无色固体5(83％)。
步骤2合成(S)-1-(4-甲氧苄基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-6-羟基-2-哌啶酮6在氮气保护下往溶解化合物5(2.8mmol)的二氯甲烷中，在-78℃时慢慢加入AllyMgBr(8.4mmol)的乙醚溶液，搅拌3h。加入10mL NH4Cl和10mL饱和NaCl淬灭。用无水乙醚萃取(20mL×3)3次。有机相再用饱和NaCl(10mL×3)洗涤3次。无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产品用硅胶(EtOAc/PE)柱柱纯化得白色固体6(82％)，区域选择性为12/88。
步骤3合成(S)-1-(4-甲氧苄基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-2-哌啶酮7在氮气保护下，将化合物6(0.71mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中，降温至-78℃，加入Et3SiH(7.1mmoL)和SnCl4(2.13mmoL)。自然搅拌升至室温反应8h。用饱和NaHCO3淬灭反应，分液，水相用CH2Cl2萃取(10mL×3)3次，有机相用饱和氯化纳洗涤3次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到无色液体7(65％)。
步骤4合成(5S，6R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基哌啶酮8将化合物7(2.06mmol)溶解在乙腈(75mmL)和水(25mL)中，加入硝酸铈铵(8.24mmoL)，室温搅拌30min。用水(20mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)3次，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤3次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到无色晶体8(63％)。
步骤5合成(2R，3S)-1-苄氧羰基-3-羟基-2-烯丙基哌啶酮9在氮气保护下，将溶解化合物8(2.13mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液0℃时慢慢加入到氢化锂铝的四氢呋喃溶液中，升至60℃搅拌5h。用十水硫酸钠淬灭反应，过滤，浓缩后，加入二氯甲烷(15mL)和催化量的DMAP，氮气保护下慢慢加入氯甲酸苄酯(4mmol)和三乙胺(4mmol)，室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠萃灭反应。分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有机相依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤3次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到3-羟基-9。在氮气保护下所得到的3-羟基-9(1.45mmol)和咪唑(3mmol)的DMF溶液中加入叔溶解叔丁基二甲基氯硅烷(1.74mmol)的DMF溶液(3mL)。室温搅拌20h，加入水，萃取，分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗3次，无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产品用硅胶柱柱纯化得3-OTBS-9(59％)。
步骤6合成(2R，3S)-1-苄氧羰基-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-环养丙基哌啶酮10往溶解化合物3-OTBS-9(200mg)的CH2Cl2中在-0℃时加入MCPBA(266mg)，室温搅拌6h。加入20％Na2S2O3溶液用二氯甲烷萃取3次。有机相用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤3次。Na2SO4干燥，浓缩，粗产品用硅胶(EtOAc/PE)柱柱纯化得无色液体10(产率75％)。
实施例2步骤1 合成(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮5化合物5的操作和实施例1中的操作相同，反应的溶剂改为四氢呋喃，室温搅拌12h，收率为89％。
步骤2 合成(S)-1-(4-甲氧苄基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-6-羟基-2-哌啶酮6在氮气保护下往溶解化合物5(300mg)的四氢呋喃中在-78℃时慢慢加入稀丙基溴化镁的乙醚溶液，搅拌5h。用饱和NH4Cl淬灭。用无水乙醚萃取3次。Na2SO4干燥，浓缩，粗产品用硅胶(EtOAc/PE)柱柱纯化制得6产率76％，区域选择性为20/80。
步骤3 合成(S)-1-(4-甲氧苄基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-2-哌啶酮7氮气保护下，将化合物6溶解在CH2Cl2中，降温至-78℃，加入Et3SiH和三氟化硼乙醚。自然搅拌升至室温反应10h。用饱和NaHCO3淬灭反应，分液，水相用CH2Cl2萃取3次，有机相用饱和氯化纳洗涤3次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物7(69％)。
步骤4 合成(5S，6R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基哌啶酮8化合物8的操作和实施例1中的操作相同，0～25℃搅拌4h，收率为38％。
步骤5 合成(2R，3S)-1-苄氧羰基-3-羟基-2-烯丙基哌啶酮9氮气保护下，将溶解化合物8的四氢呋喃溶液慢慢加入到氢化锂铝的四氢呋喃溶液中，升至60℃搅拌2h。用十水流酸钠淬灭反应，过滤，浓缩后，加入二氯甲烷，氮气保护下慢慢加入氯甲酸苄酯和三乙胺，搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠萃灭反应。分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有机相依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤3次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到无色液体，在氮气保护下，往所得到的无色液体和咪唑的四氢呋喃溶液中加入叔溶解叔丁基二甲基氯硅烷。室温搅拌60h，用无水乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产品用硅胶柱柱纯化得无色液体9产率28％。
步骤6 合成(2R，3S)-1-苄氧羰基-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-环养丙基哌啶酮10往溶解化合物9的CH2Cl2中在加入MCPBA，室温搅拌18h。加入20％硫代硫酸钠溶液用二氯甲烷萃取3次。有机相用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤3次。Na2SO4干燥，浓缩，粗产品用硅胶(EtOAc/PE)柱纯化得无色液体10产率53％。
实施例3步骤1 合成(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮5化合物5的操作和实施例1中的操作相同，反应的溶剂改为N’N-二甲基甲酰胺，所用的碱为三乙胺，室温搅拌15h，收率为55％。
步骤2 合成(S)-1-(4-甲氧苄基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-6-羟基-2-哌啶酮6化合物6按照实施例1的步骤2制备。
步骤3 合成(S)-1-(4-甲氧苄基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-2-哌啶酮7氮气保护下，将化合物6溶解在二氯甲烷中，降温至-78℃，加入三乙基硅烷和四氯化锡。自然搅拌升至室温反应16h。用饱和NaHCO3淬灭反应，分液，水相用CH2Cl2萃取3次，有机相用饱和氯化纳洗涤3次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物7(34％)。
步骤4 合成(5S，6R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基哌啶酮8化合物8的操作和实施例1中的操作相同，0℃搅拌1h，收率为44％。
步骤5 合成(2R，3S)-1-苄氧羰基-3-羟基-2-烯丙基哌啶酮9化合物9按照实施例1中的步骤来制备。
步骤6 合成(2R，3S)-1-苄氧羰基-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-环养丙基哌啶酮10往溶解化合物9的CH2Cl2中在加入MCPBA和碳酸氢钠固体，室温搅拌2.5h。加入20％Na2S2O3溶液用二氯甲烷萃取3次。有机相用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤3次。Na2SO4干燥，浓缩，粗产品用硅胶(EtOAc/PE)柱柱纯化得无色液体11产率46％。
实施例4步骤1 合成(S)-3-苄氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮5将化合物4溶解在乙醚溶液中，加入3个当量的氧化银和3个摩尔量的溴化苄，室温反应5天，过滤，浓缩，柱纯化，得到化合物5，收率为51％。
步骤2 合成(S)-1-(4-甲氧苄基)-5-(苄氧基)-6-烯丙基-6-羟基-2-哌啶酮6氮气保护下往溶解化合物5的二氯甲烷中在-78℃时慢慢加入稀丙基溴化镁的乙醚溶液，搅拌4h。用饱和NH4Cl淬灭。用无水乙醚萃取3次。Na2SO4干燥，浓缩，粗产品用硅胶柱柱纯化制得6产率48％，区域选择性为11/89。
步骤3 合成(S)-1-(4-甲氧苄基)-5-(苄氧基)-6-烯丙基-2-哌啶酮7氮气保护下，将化合物6溶解在CH2Cl2中，降温至-78℃，加入Et3SiH和三氟化硼乙醚。自然搅拌升至室温反应14h。用饱和NaHCO3淬灭反应，分液，水相用CH2Cl2萃取3次，有机相用饱和氯化纳洗涤3次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物7(84％)。
步骤4 合成(5S，6R)-3-(苄氧基)-6-烯丙基哌啶酮8化合物8的操作和实施例1中的操作相同，0～25℃搅拌4h，收率为26％。
步骤5 合成(2R，3S)-1-苄氧羰基-3-苄氧基-2-烯丙基哌啶酮9氮气保护下，将溶解化合物8的四氢呋喃溶液慢慢加入到氢化锂铝的四氢呋喃溶液中，升至60℃搅拌7h。用十水流酸钠淬灭反应，过滤，浓缩后，加入二氯甲烷，氮气保护下慢慢加入氯甲酸苄酯和三乙胺，搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠萃灭反应。分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有机相依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤3次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到无色液体9，产率71％。
权利要求
1.一种合成常山碱与RU-19110中间体的方法，其特征在于合成路线如下 X1＝X2＝H；X1＝Br，X2＝Br
2.如权利要求1所述的一种合成常山碱与RU-19110中间体的方法，其特征在于其步骤为步骤1化合物4在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经过浓缩、硅胶柱层析后得到化合物5(P＝TBS)；所说的保护剂选自一种有机硅烷和一种碱，或者另一种卤代烃；步骤2化合物5在一种卤代烃或醚类溶剂中与烯丙基镁试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物6；步骤3化合物6在一种卤代烃溶剂中与一种路易斯酸和一种硅烷反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7；步骤4化合物7在一种腈和水的混合溶剂中与硝酸铈铵反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物8；步骤5化合物8在一种醚类溶剂中与氢化锂铝反应，经过过滤、浓缩后在和氯甲酸苄酯在一种卤代烃溶剂中和一种碱存在的条件下，室温反应，经过萃取、浓缩、硅胶柱纯化得到保护的(2R，3S)-9；步骤6化合物9在一种卤代烃或醚类溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物10。
3.如权利要求1所述的一种合成常山碱与RU-19110中间体的方法，其特征在于在步骤1中所说的有机硅烷选自叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷。
4.如权利要求1所述的一种合成常山碱与RU-19110中间体的方法，其特征在于在步骤1中所说的另一种卤代烃选自卤化苄，特别选自溴化苄或氯化苄。
5.如权利要求1所述的一种合成常山碱与RU-19110中间体的方法，其特征在于在步骤1、步骤2、步骤3、步骤5和步骤6中所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。
6.如权利要求1所述的一种合成常山碱与RU-19110中间体的方法，其特征在于在步骤1、步骤2、步骤5和步骤6中所说的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的一种合成常山碱与RU-19110中间体的方法，其特征在于在步骤1中所说的碱是叔胺，特别是咪唑，吡啶或三乙胺。
8.如权利要求1所述的一种合成常山碱与RU-19110中间体的方法，其特征在于在步骤3中所说的路易斯酸选自四氯化锡或三氟化硼乙醚，所说的硅烷选自三乙基硅烷。
9.如权利要求1所述的一种合成常山碱与RU-19110中间体的方法，其特征在于在步骤4中所说的腈选自乙腈。
10.如权利要求1所述的一种合成常山碱与RU-19110中间体的方法，其特征在于步骤5所说的碱是叔胺或碳酸盐，特别是吡啶，三乙胺或碳酸钾。
全文摘要
一种合成常山碱与RU－19110中间体的方法，涉及一种合成常山碱与RU－19110中间体(2R，3S)－1－苄氧基羧基－2－烯丙基－3－烷氧基派啶的方法。其步骤为化合物4在一种卤代烃或醚类溶剂中与保护剂反应后得化合物5；在一种卤代烃或醚类溶剂中与烯丙基镁试剂反应后得化合物6；在一种卤代烃溶剂中与一种路易斯酸和一种硅烷反应后得化合物7；在一种腈和水的混合溶剂中与硝酸铈铵反应后得化合物8；在一种醚类溶剂中与氢化锂铝反应得保护的(2R，3S)－9；在一种卤代烃或醚类溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应后得化合物10。以廉价易得的酰亚胺4为原料，高产率、高选择性地合成了化合物(2R，3S)－9，并从(2R，3S)－9出发合成常山碱和RU－19110，步骤简单，产率高，所用试剂廉价易得，路线短，总收率高。
文档编号C07D211/00GK1583729SQ20041004547
公开日2005年2月23日 申请日期2004年5月21日 优先权日2004年5月21日
发明者黄培强, 魏邦国 申请人:厦门大学