专利名称：一种常山酮衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化学制备方法，尤其是指一种特异性的I型甜胶原表达的抑制剂药物的 制备方法。
据世界卫生组织报道，疟疾是已知的最严重传染病，全世界每年有3到6亿人感染疟疾， 其中死亡约300万人，尤其是在非洲的幼儿和其他脆弱人群中。虽然现有药物如喹啉，氯喹 等对疙疾有一定的疗效，但在治疗过程中人体会迅速产生耐药性。然而早在古代的中国，就 采用虎耳草科中草药常山用于治疗疟疾。并在50年代，我国科学家就从植物中提取常山碱， 发现此类天然生物具有抗疟疾活性。但是其化合物的绝对构型直到1999年才通过手性合成最 终确定。
常山酮衍生物是一个特异性甜胶原表达的抑制剂，对许多纤维细胞均可起作用，在肝、 肺、皮肤、子宫等实验性纤维化模型中均可抑制胶原的表达合成。常山酮衍生物中，最为主 要的是卤夫酮(Halofuginone)、退热碱(Febrifugine)。由于卤夫酮是特异性的在胶原转录 水平发挥作用，因此是一个较有前景抗肝纤维药物。2002年，欧洲批准Collgard Biopharms 公司研发的作为罕见病新药卤夫酮，用于治疗全身性硬化症的治疗。法国Roussel Ucla公司 研发的RU-19110己经进入临床研究。
目甜，有关于常山酮衍生物的合成基本参考Fl本科学家Takeuchi Y(Chemical Communication, 2000， 1643-1644)，采用了生物酶还原得到关键的手性中间体，再经过四歩 反应合成得到溴化物A，然后缩合得到含有苄氧羰基(CBZ)保护的常山酮衍生物 (3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮)(如结 构式II)，在报道中采用氢氧化钯为催化剂氢化脱除保护剂。此法共11步反应，总收率为 5.88%。但是，此工艺中采用氢氧化钯脱除保护剂时会有副反应发生，如喹唑啉酮结构中的 碳氮双键会被加成还原，如副产物C1，如果喹唑啉酮结构中含有溴、氯，就更容易被脱除， 如副产物C2、 C3，所以此工艺不适合卤夫酮的工业化生产。
HaruhisaK等在J.Med. Chem. (2006， 49， 4698)中也报道，部分常山酮衍生物不能采
背景技术：
<formula>formula see original document page 4</formula>用钯碳作为催化加氢工艺。而縮合物(II)也不能采用酸回流的方法去除保护剂。因为縮合 物结构中的羟基很容易被脱除。在US 6420372中，采取先保护缩合物结构中的羟基，才能使 用了强酸回流去除保护剂。
<formula>formula see original document page 5</formula>在Kobayashi S.，在US 6420372和J. Org. Chem.， 1999， 64， 6833中报道，采用手性醛为原 料合成得到羟基保护的哌啶溴化物B，缩合得到羟基保护的縮合物V，然后分别采用钯碳催 化加氢和酸去除保护剂CBZ和R,，此工艺不但采用了昂贵的催化剂合成羟基保护的哌啶溴化 物B，收率低，因此该工艺只适合实验室合成制备常山酮衍生物，无法应用到工业生产中。
<formula>formula see original document page 5</formula>在中国专利ZL200410045471禾盯anigucWT.等(Org.Lett.,2000,2, 3193)报道，以哌蛇结 构的环氧化合物C为关键中间体，与喹啉酮縮合，再经Dess-Martin氧化得到縮合物V，然后 釆用氢化或酸去除保护剂得到常山酮类衍生物。此线路不但需要10歩反应得到环氧化合物3， 而且工艺中使用了稀有金属，总产率11%。而且，使用了RCM反应和稀有金属的使用限制了此路线的工业化生产
，， Febrifugine X=H. Y=I1;
V R， = Me, Et, CH2Wi. &
Halofogi画e X= Br.Y=CI;
所以，开发一种有效而简单的脱除縮合物(II)的保护基CBZ的生产工艺，是解决采用 化学方法合成常山酮的关键。本发明首次采用了一种以Ni-B非晶态合金为催化剂，催化氢化
脱除保护基CBZ的生产工艺。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提出一种效率更高、工艺相对简便的生产方法。
本发明采用的技术方案如K: 一种如式(I )所示的3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制备方法，式(II)所示的缩合物在Ni-B非品态合金催 化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.1 1.0MPa，于10 60'C充分反应，过滤 催化剂，滤液减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9 10，得3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I )粗品，所述粗品经精制得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I )。所述Ni-B非晶态合金催化剂是将 Ni-B非品态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0 20.0%的催化剂，所述Ni-B 非晶态合金催化剂与縮合物(II)所示的质量比为1: 10 40;所述催化加氢溶剂为0.1~0.4N 的酸的含水醇溶液。
本发明是通过下述具体技术方案得以实现的
一种常山酮衍生物的制备方法，其特征是包括下述步骤
(1)式(II )所示的缩合物为原料，在Ni-B非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中， 控制氢气压力为0.1 1.0MPa，于10 60。C条件下反应12 35小时，本发明中所述催化加氢反应 时间可根据液相色谱跟踪，视原料反应完全而定，如下式负载Ni-B催化剂
H2， 0.卜1.0MPa 催化加氢溶液
Y
II
常山酮及衍生物
X= Br,Y= CI;
通过以上工艺，氢化得到粗产品中的双键还原产物C3、脱卤产物CI和C2的含量低， 可以通过精制得到高纯度的产品3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮
衍生物。
所述Ni-B非晶态合金催化剂是将Ni-B非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载 量为l.0-20.0%的催化剂，其中按重量百分比计算；
所述Ni-B非晶态合金催化剂与縮合物(II)所示的重量比为l: 10-40;
所述催化加氢溶剂为0.1 0.4N的酸的含水醇溶液，其中催化加氢溶剂的质量用量为縮合 物(II)物质量的8 20倍；
所述Ni-B非晶态合金催化剂的制备如下在水溶剂中加入镍盐至溶解；再加入氧化铝或
沸石的负载物；在0 3(TC时，逐滴加入KBH4溶液；反应结束后过滤，把沉淀物用去离子水 洗涤至pH为6.5 7.5，最后保存在无水乙醇中备用；其中的镍盐为Ni(N03)2、NiCb或Ni(S04)2 中的一种；
(2) 过滤催化剂，滤液经后处理得3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑 啉酮衍生物(I )粗品；
(3) 所述粗品经精制得到3-卩-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生 物(I );
精制过程如下将得到的3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹啤啉酮衍
生物粗品加入到重结品溶剂中，进行回流8小时以上，进行活性炭脱色，在0 40"C条件下结 晶3 8小时；即可得精制产品；
重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液，混合溶剂的用量为 3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹啤啉酮衍生物粗品重量的5~15倍；
其中重结晶中所用的混合溶剂的配比是，醇水卤代烃的质量比为1: 0.1 0.3: 0.05~0.2; 其中重结晶中溶剂使用的醇为C1 C4的醇；
其中重结晶中溶剂使用的卤代烃为二氯甲垸、三氯甲垸、二氯乙烷或四氯化碳中的一种。
在本发明的制备方法中，作为优选所述的催化剂是Ni-B非晶态合金催化剂负载于氧化铝 或沸石载体上制成的负载量为1.0~10.0%。
作为优选，本发明的制备方法中所述的Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重
量比为1: 10 20。
作为优选，本发明的制备方法中所述的负载于氧化铝或沸石载体上制成的Ni-B非品态合 金催化剂重复使用的次数为5~10次。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢溶剂的质量用量为縮合物(II)物质量 的8 15倍。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢溶剂中的酸为H2S04、盐酸、甲酸或醋 酸中一种。
作为优选，本发明的制备方法中所述催化加氢溶剂为0.4N的酸的含水醇溶液，其中的醇 为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或戊醇中的一种； 所述含水醇溶液中水质量为醇质量的5~30%。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢时的氢气压力为0.1 0.6Mpa，催化加氢 温度为10~60°C。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢反应吋间为15 25小时。
作为优选，本发明的制备方法中歩骤(2)中所述的Ni-B非晶态合金催化剂的制备过程 中镍盐、载体、KBH4的摩尔比为0.02~1.0: 0.8 1.2: 1.0，还原反应的温度为0 l(TC。
作为优选，本发明的制备方法中歩骤(3)中所述的重结晶过程中选用的重结品溶剂为醇、 水和卤代烃组成的混合溶液，混合溶剂的用量为3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙 基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5~10倍。
作为优选，本发明的制备方法中歩骤(3)中所述重结晶中溶剂使用的醇为甲醇、乙醇、 异丙醇或丙醇中的一种。
作为优选，本发明的制备方法中歩骤(3)中所述的结晶温度为(K15'C;结晶时间为3-5 小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果为
(1) 本发明采用了负载于氧化铝或沸石载体上制成的Ni-B非晶态合金催化剂可重复使用 不失活性，在常低压进行催化加氢，有效的抑制副产物的生成，大大提高了反应的选择性。
(2) 本发明提供了一种简单的精制方法，提高了产品质量，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面是关于Ni-B非晶态合金催化剂的制备 实施例l
在四口烧瓶中加入0.67mol的Ni(NO3)2，加入100g的氧化铝，在0'C，在搅拌下逐滴加入 1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用去 离子水反复洗涤至pH:7，然后用无水乙醇洗涤4次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例2
在四口烧瓶中加入0.33mol的Ni(NO3)2，加入100g的沸石，在10'C ，在搅拌下逐滴加入l.Omol 的KBH4溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用去离子水 反复洗涤至pH-7.2，然后用无水乙醇洗涤6次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例3
在四口烧瓶中加入0.033mol的Ni(NO3)2，加入100g的氧化铝，在10。C，在搅拌下逐滴加入 1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用去 离子水反复洗涤至pH^7.4，然后用无水乙醇洗涤8次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例4
在四口烧瓶中加入0.1mol的Ni(NO3)2，加入100g的沸石，在3(TC，在搅拌下逐滴加入l.Omol 的KBH4溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用去离子水 反复洗涤至pH-6.5，然后用无水乙醇洗涤6次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例5
在四口烧瓶中加入0.5mo1的Ni(N03)2，加入100g的氧化铝，在10°C，在搅拌下逐滴加 入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用 去离子水反复洗涤至pH二6.8，然后用无水乙醇洗涤9次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例6
取20g的缩合物(II) ， 3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基〗甲 基]-4(3H)-喹唑啉酮，用160g的0.4N硫酸的甲醇溶解(含水量为5%)，加入2g负载于氧化铝 负载含量为1.0。/。的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例l中所制备的)，在1(TC， O.lMpa的氢气 压力下加氢，反应35小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的甲醇洗涤催化剂，减 压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9 10,室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌 啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率65.2%，高效液相含量，93.2%， Cl:4.2%;
实施例7
取20g縮合物(II) ， 3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲量为10%)溶解，加入lg负载于沸石负 载含量为5.0X的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例2中所制备的)，在6(TC， 0.3MPa的氢气压 力下加氢，反应12小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的乙醇洗涤催化剂，减压 回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9 10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶 基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率52.1%，高效液相含量，71.2%， Cl:3.2%; 实施例8
取20g縮合物(II) ， 7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶 基]甲基]-4(3H)-喹啤啉酮，用400g的0.4N甲酸的异丙醇(含水量为15%)溶解，加入0.8g负载 于氧化铝负载含量为8.0X的Ni-B非品态合金催化剂(实施例3中所制备的)，在30'C， 0.5MPa 的氢气压力下加氢，反应10小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的异丙醇洗涤催 化剂，减压回收溶剂，加入350ml水，调节PH值至9 10，室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯 -3-[3-[(211，38)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3印-喹哔啉酮(I )粗品。收率76.3%,高效液 相含量，92.2%， Cl:0.8%; C2: 3.8%; C3: 1.2%;
实施例9
取20g縮合物(II) ， 3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲 基]-4(3H)-喹唑啉酮，用300g的0.4N醋酸的正丁醇(含水量为30%)溶解，加入0.5g负载于氧 化铝负载含量为10.0X的Ni-B非品态合金催化剂(实施例4中所制备的)，在5(TC， l.OMPa 的氢气压力下加氢，反应25时小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的正丁醇洗涤 催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9 10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(211,33)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率85.2%，高效液相含量，94.2%， Cl:2.9%;
实施例IO
取20g縮合物(II) ， 3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲 基]-4(3H)-喹唑啉酮，用200g的0.1N醋酸的异丁醇(含水量为25%)溶解，加入0.8g负载于沸 石负载含量为20.0X的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例5中所制备的)，在4(TC， 0.8MPa的氢 气压力下加氢，反应15小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的异丁醇洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9 10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率82.5%，高效液相含量，94.2%， Cl: 1.2%;
实施例ll
取20g縮合物(II ) ， 7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃射3,2-b]2-哌啶 基]甲基]-4(3H)-喹哗啉酮，用250g的0.3N &804醋酸的叔丁醇(含水量为20%)溶解，加入1.2g负载于氧化铝负载含量为15.0X的Ni-B非晶态合金催化剂，在4(TC， 0.6MPa的氢气压力下加 氢，反应20小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的叔丁醇洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9 10，室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率78.5%，高效液相含量，93.6%， Cl: 0.6%; C2: 3.1%; C3: 1.5%; 实施例12
取20g縮合物(II) ， 7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌哫 基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用350g的0.4N盐酸的戊醇(含水量为10%)溶解，加入2g负载于沸 石负载含量为5.0X的Ni-B非品态合金催化剂，在5(TC， l.OMPa的氢气压力下加氢，反应20小 时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的戊醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml 水，调节PH值至9 10，室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙 基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率80.5%，高效液相含量，94.6%, Cl:0.6%; C2:2.5%; C3: 1.1%;
实施例13
取20g縮合物(II ) ， 7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶 基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用250g的0.4N醋酸的甲醇(含水量为10%)溶解，加入2g负载于氧 化铝负载含量为8.0X的Ni-B非晶态合金催化剂，在60。C， l.OMPa的氢气压力下加氢，反应25 小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的甲醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml 水，调节PH值至9 10，室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙 基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率83.5%，高效液相含量，95.0%， Cl:0.4%; C2: 1.5%;
C3: 1.0%;;
实施例14
取20g縮合物(II) ， 7-溴-6-氯3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶 基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用250g的0.4N醋酸的乙醇(含水量为10%)溶解，加入1.5g负载于 氧化铝负载含量为10.0X的Ni-B非晶态合金催化剂，在50。C， l.OMPa的氢气压力下加氢，反 应30小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的乙醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加 入300ml水，调节PH值至9 10，室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率84.1%，高效液相含量，95.5%， Cl: 0.5%; C2: 1.6%; C3: 1.1%;;
实施例15
取20g縮合物(II) ， 3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧幾基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹哗啉酮，用300g的0.4N醋酸的异丙醇(含水量为10%)溶解，加入1.5g负载于氧化铝负载含量为10.0X的Ni-B非品态合金催化剂，在60'C， l.OMPa的氢气压力下加氢，反应30小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的异丙醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9 10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹哗啉酮(I )粗品。收率87.2%，高效液相含量，95.4%， Cl:2.1%;实施例16
取20g縮合物(II) ， 3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用250g的0.4N甲酸的乙醇(含水量为10%)溶解，加入2g负载于氧化铝负载含量为10.0X的Ni-B非晶态合金催化剂，在50。C， l.OMPa的氢气压力下加氢，反应25小时，过滤回收Ni-B非品态合金催化剂，用50ml的乙醇洗漆催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9 10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率89.1%，高效液相含量，95.8%， Cl:2线
实施例17
在重结晶反应釜内加入3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品50g，加入250g混合溶剂，混合溶剂为甲醇217g，水22g， 二氯甲烷llg，回流8小时后，加入少量活性炭脱色后，在4(TC下搅拌结晶8小时，即得产品3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹哗啉酮(I)，收率72.7%，高效液相含量，98.2%, Cl:0.2%。
实施例18
在重结晶反应釜内加入3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品50g，加入500g混合溶剂，混合溶剂为乙醇333g，水100g，三氯甲垸76g，回流8小时后，加入少量活性炭脱色后，在3(TC下搅拌结晶8小时，即得产品3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)，收率78.1%，高效液相含量，98.6%， Cl:0.6%。
实施例19
在重结晶反应釜内加入3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品50g，加入750g混合溶剂，混合溶剂为异丙醇577g，水58g，四氯化碳115g，回流5小时后，加入少量活性炭脱色后，在15。C下搅拌结晶8小时，即得产品3-[3-[(211,33)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)，收率73.5%，高效液相含量，97.9%， Cl:0.2%
实施例20
在重结晶反应釜内加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品50g，加入750g混合溶剂，混合溶剂为丙醇555g，水167g， 二氯乙垸28g，回流8小时后，加入少量活性炭脱色后，在15'C下搅拌结晶3小时，即得产品7-溴-6-氯-3-[3-[(211,33)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(311)-喹唑啉酮(I )，收率76.8%，高效液相含量，97.9%， Cl:0.3%; C2:0.9%; C3:0.4%;实施例21
在重结晶反应釜内加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹啤啉酮(I )粗品50g，加入300g混合溶剂，混合溶剂为异丙醇230g，水46g， 二氯乙垸24g，回流8小时后，加入少量活性炭脱色后，在0。C下搅拌结品5小时，即得产品7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )，收率85.8%，高效液相含量，98.9%， Cl:0.2%: C2:0.3%; C3: 0.1%;
实施例22
在重结晶反应釜内加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(II)粗品50g，加入500g混合溶剂，混合溶剂为乙醇370g，水lllg， 二氯乙烷19g，回流8小时后，加入少量活性炭脱色后，在(TC下搅拌结晶3小时，即得产品7-溴-6-氯-3-[3-[(211,33)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3印-喹唑啉酮(I )，收率87.9%，高效液相含量，99.0%， Cl:0.1%; C2:0.2%; C3:0.1%。
权利要求
1、一种常山酮衍生物的制备方法，其特征是包括下述步骤(1)式(II)所示的缩合物为原料，在Ni-B非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.1～1.0MPa，于10～60℃条件下反应12～35小时，如下式 常山酮及衍生物 X＝H，Y＝H； X＝Br，Y＝Cl；所述Ni-B非晶态合金催化剂是将Ni-B非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0～20.0％的催化剂，其中按重量百分比计算；所述Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重量比为1∶10～40；所述催化加氢溶剂为0.1～0.6N的酸的含水醇溶液，其中催化加氢溶剂的质量用量为缩合物(II)物质量的8～20倍；所述Ni-B非晶态合金催化剂的制备如下在水溶剂中加入镍盐至溶解；再加入负载物氧化铝或沸石；在0～30℃时，逐滴加入KBH4溶液；反应结束后过滤，把沉淀物用去离子水洗涤至pH为6.5～7.5，最后保存在无水乙醇中备用；其中的镍盐为Ni(NO3)2、NiCl2或Ni(SO4)2中的一种；(2)过滤催化剂，滤液经后处理得3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)粗品；(3)所述粗品经精制得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)；精制过程如下将得到的3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品加入到重结晶溶剂中，进行回流8小时以上，进行活性炭脱色，在0～40℃条件下结晶3～8小时；即可得精制产品；重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液，混合溶剂的用量为3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5～15倍；其中重结晶中所用的混合溶剂的配比是，醇∶水∶卤代烃的质量比为1∶0.1～0.3∶0.05～0.2；其中重结晶中溶剂使用的醇为C1～C4的醇；其中重结晶中溶剂使用的卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳中的一种。
2、 根据权利要求所述的制备方法，其特征在丁所述的催化剂是Ni-B非品态合金催化剂 负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0 10.0% 。
3、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在十所述的Ni-B非品态合金催化剂与縮合 物(II)所示的重量比为1: 10 20。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的负载于氧化铝或沸石载体上制成 的Ni-B非晶态合金催化剂重复使用的次数为5~10次。
5、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢溶剂的质量用量为缩合 物(II)物质量的8 15倍。
6、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢溶剂中的酸为H2S04、 盐酸、甲酸或醋酸中一种。
7、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述催化加氢溶剂为0.1 0.4N的酸的 含水醇溶液，其中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或戊醇中的一种；所述含水醇溶液中水质量为醇质量的5 30% 。
8、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢时的氢气压力为 0.1 0.6Mpa，催化加氧温度为10~60°C。
9、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢反应时问为15 25小时。
10、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于歩骤(2)中所述的Ni-B非晶态合金 催化剂的制备过程中镍盐、载体、KBH4的摩尔比为0.02 1.0: 0.8 1.2: 1.0，还原反应的温 度为0 10'C。
11、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的重结晶过程中选用 的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液，混合溶剂的用量为3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹哗啉酮衍生物粗品重量的5~10倍。
12、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于歩骤(3)中所述重结品中溶剂使用的 醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇中的一种。
13、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的结晶温度为0 15'C; 结品时间为3~5小时。
全文摘要
本发明涉及一种常山酮衍生物的制备方法。本发明公开了一种化学制备方法，尤其是指一种特异性的I型前胶原表达的抑制剂药物的制备方法。本发明是通过式(II)所示的缩合物在Ni-B非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.1～1.0MPa，于10～60℃条件下反应12～35小时，然后过滤催化剂，滤液减压回收溶剂，进行调节pH值，可得式(I)粗品，所述(I)粗品经精制式(I)的精制品。本发明的优点是有效的抑制副产物的生成，大大提高了反应的选择性。本发明提供了一种简单的精制方法，提高了产品质量，适合大规模工业化生产。
文档编号C07D401/06GK101648942SQ20091015269
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月21日 优先权日2009年9月21日
发明者王孝麒 申请人:王孝麒