专利名称：1,3－二氯－6－三氟甲基－9－菲甲醛的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是关于菲甲醇类抗疟药物中间体1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法。
背景技术：
菲甲醇类抗疟药物是一类有效的疟疾治疗药，作为杀裂殖体剂，它们对于无性生殖的红细胞内期疟原虫具有高度的杀灭活性。临床被用于治疗因恶性疟原虫或间日疟原虫感染而引起的单一或混合急性疟疾。其代表药物有卤泛群、脱丁基卤泛群等。菲甲醇类抗疟药物的结构式如下 其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、丁基，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，HX为盐酸、酒石酸、草酸、马来酸。
菲甲醇类抗疟药物的关键中间体是1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，结构式为 1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法最早见于W.T.Colwell，Journal ofMedicinal Chemistry，1972，vol.15，No.7 pp.771-775，是以1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸为原料，经还原得1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇，再经四醋酸铅氧化得到1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，后来美国专利5711966也使用了同样的方法。
以上方法需用到四醋酸铅作为氧化剂，具有许多的缺点1、收率不高，为78-82％，产品纯度差，熔点偏低；2、四醋酸铅废渣及反应废渣均有大量的含铅化合物，污染治理难度大，治理成本高；3、四醋酸铅氧化操作难度大，条件苛刻，无水要求高，副反应多，后处理复杂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种无毒性、副反应少、反应条件温和易控的制备方法，简化操作，方便后处理，提高产品纯度和收率。
本发明的技术方案如下1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是将1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇在有机溶剂及活性二氧化锰存在下进行氧化反应，活性二氧化锰的制备过程如下将硫酸锰溶于热水中，在搅拌下加入高锰酸钾和水，继续搅拌至溶解，然后冷却、过滤，滤饼用蒸馏水洗至滤液无色，将此滤饼于100～120℃干燥，碾细，真空保存，在使用前经活化处理。活性二氧化锰是一种黑色固体粉末，在溶剂中可以将醇氧化成醛，具有良好的选择性，能使反应在温和的条件下进行。本发明的原料1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇可按美国专利5711966方法进行制备，也可购买得到。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，二氧化锰使用前在180～220℃活化处理0.5～1.5小时，改善催化剂二氧化锰表面性能和内部结构，提高催化剂活性。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，氧化反应结束后将生成物过滤，然后用有机溶剂洗涤滤饼。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，有机溶剂为石油醚、己烷、卤代烷、醚类、酮类或芳香烃类溶剂，优选四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇与活性二氧化锰用量的摩尔比为1∶3～20，优选为1∶5～8。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是氧化反应的温度是0～80℃，优选20～30℃。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，氧化反应的时间为2～72小时。
本发明具有以下有益效果该方法反应条件温和，工艺操作简单，无毒性，对环境基本无污染；副反应少，产品纯度高(≥99％)，收率高(≥80％)。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
活性二氧化锰的制备将硫酸锰151克溶于2.87升60℃的热水中，在搅拌下加入105克高锰酸钾与2升水配成的溶液，将此混合物再于60℃搅拌1小时，过滤，滤饼用蒸馏水洗至滤液无色，将此滤饼于100～120℃干燥，碾细，得120克，真空保存。使用前在200℃活化1小时。
实施例1在带有机械搅拌、温度计的500毫升三口瓶中，加入6.9克1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇(0.02摩尔)和300毫升二氯甲烷，搅拌至溶，于20℃投入活性二氧化锰13.9克(0.16摩尔)，于20℃剧烈搅拌24小时，反应完毕，过滤，滤饼用3×200毫升二氯甲烷洗涤，合并二氯甲烷，蒸干得浅黄色固体，烘干得产物6.0克，收率87.5％。熔程185.4～185.9℃，含量99.5％(HPLC)。
实施例2重复实施例1的操作，仅将实施例1中的活性二氧化锰量改为8.7克(0.1摩尔)，反应时间40小时，得产物收率85.1％。
实施例3重复实施例1的操作，将实施例1中的反应温度提高到30℃，反应时间8小时，得产物收率83.5％。
实施例4在带有机械搅拌、温度计的500毫升三口瓶中，加入13.8克1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇(0.04摩尔)和400毫升丙酮，搅拌至全溶，于25℃投入活性二氧化锰27.8克(0.32摩尔)，于25℃剧烈搅拌8小时，反应完毕，过滤，滤饼用3×150毫升丙酮洗涤，合并丙酮，减压蒸干得浅黄色固体，烘干得产物12.2克，收率88.9％。熔程185.2～185.7℃，含量99％(HPLC)。
实施例5重复实施例4的操作，仅将实施例4中的活性二氧化锰量改为20.9克(0.24摩尔)，反应时间36小时，得产物收率85.2％。
实施例6重复实施例4的操作，将实施例4中的反应温度提高到35℃，反应时间4小时，得产物收率83.6％。
实施例7在带有机械搅拌、温度计的1000毫升三口瓶中，加入27.6克1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇(0.08摩尔)和600毫升四氢呋喃，搅拌至全溶，于20℃投入活性二氧化锰55.7克(0.64摩尔)，于20℃剧烈搅拌12小时，反应完毕，过滤，滤饼用3×200毫升四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃，减压蒸干得浅黄色固体，烘干得产物24.4克，收率88.9％。熔程185.3～185.8℃，含量99.2％(HPLC)。
实施例8重复实施例7的操作，仅将实施例7中的活性二氧化锰量改为104.4克(1.2摩尔)，反应时间3小时，得产物收率86.2％。
实施例9重复实施例7的操作，将实施例7中的反应温度提高到50℃，反应时间2.5小时，得产物收率82.2％。
比较实施例(现有方法)将无水处理过的480毫升吡啶用干燥的氩气饱和，然后将18.5克(0.0536摩尔)1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇溶于此吡啶中，冷却至0～5℃，加入48.7克(1.1摩尔)四醋酸铅，室温下搅拌5小时，反应完毕，用560毫升水稀释，过滤，收集固体，干燥，然后用四氢呋喃4×200毫升萃取。合并萃取液，减压浓缩得固体17.2克，以乙酸乙酯为洗提剂经硅胶柱层析，得产品14.4克，收率78.6％。
权利要求
1.1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是将1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇在有机溶剂及活性二氧化锰存在下进行氧化反应，活性二氧化锰的制备过程如下将硫酸锰溶于热水中，在搅拌下加入高锰酸钾和水，继续搅拌至溶解，然后冷却、过滤，滤饼用蒸馏水洗至滤液无色，将此滤饼于100～120℃干燥，碾细，真空保存，在使用前经活化处理。
2.根据权利要求1所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是二氧化锰使用前在180～220℃活化处理0.5～1.5小时。
3.根据权利要求1所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是氧化反应结束后将生成物过滤，然后用有机溶剂洗涤滤饼。
4.根据权利要求1所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是有机溶剂为石油醚、己烷、卤代烷、醚类、酮类或芳香烃类溶剂。
5.根据权利要求4所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是有机溶剂优选四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇与活性二氧化锰用量的摩尔比为1∶3～20。
7.根据权利要求1所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇与活性二氧化锰用量的摩尔比优选为1∶5～8。
8.根据权利要求1所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是氧化反应的温度是0～80℃。
9.根据权利要求1所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是氧化反应的温度优选20～30℃。
10.根据权利要求1所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法，其特征是氧化反应的时间为2～72小时。
全文摘要
本发明公开了一种制备菲甲醇类抗疟药物中间体，1，3－二氯－6－三氟甲基－9－菲甲醛的方法。本发明以1，3－二氯－6－三氟甲基－9－菲甲醇在有机溶剂及活性二氧化锰存在下进行氧化反应，该方法工艺操作简单、反应条件温和、无毒性、产品纯度高、收率高。
文档编号C07C45/00GK1765866SQ200410067558
公开日2006年5月3日 申请日期2004年10月28日 优先权日2004年10月28日
发明者商志才, 车来滨, 钱洪胜, 陈云, 盛晓军 申请人:浙江新和成股份有限公司