专利名称：抗菌消炎药黄藤素的合成制备方法
技术领域：
本发明属药物技术领域，具体的说，涉及一种抗菌消炎药黄藤素的合成制备方法。
背景技术：
黄藤，又名土黄连，大黄藤，为防己科植物黄藤的根和茎。性寒，味甘、苦，有毒，入心、肝二经。《本草纲目》记载“黄藤，生岭南。状若防己，土人常服此藤，纵饮食有毒，亦自然不发。”《陆川本草》云“泻热解毒，通便，去水毒，消肿。治热郁便秘，痢疾，石水，疮痈，天泡疮，赤眼。”《广西中草药》称“清心火，利小便。治痢疾，急性胃肠炎，急性扁桃体炎，咽喉炎，结膜炎，肺结核，疮疖，汤火伤；可预防流脑。”现代《中药大辞典》称其“清热，解毒，利尿，通便。治饮食中毒，热郁便秘，痢疾，传染性肝炎，疮痈，赤眼，咽喉肿痛。”历代医家取其泻热解毒之功，用于治疗疮痈肿痛，肠胃系统炎症，均取得较好的疗效。
黄藤素是从黄藤中提取的一种生物碱(棕榈碱)，具有清热解毒、消炎抑菌等作用。广泛用于妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染、眼结膜炎等。由于疗效确切，早于1977年就已被中国药典收载。以黄藤素为原料制成的制剂有黄藤素片、黄藤素注射液等，从上市至今，经过大量的临床运用，取得了较好的治疗效果。目前，黄藤素制剂在临床上应用较为广泛，但其产量却远达不到市场需求，主要原因在于原药材黄藤生长周期较长，在长期采阀过程中，已经面临枯竭的地步，要从天然黄藤中提取黄藤素，已变得日益困难。所以，研究合成黄藤素的制备方法，代替天然黄藤素，缓解日益萎缩的药材资源，是当前较好的解决办法。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成黄藤素原料的制备方法。
本发明是通过下面的技术方案来实现的
1、邻二甲氧基苯的制备(甲基化反应) 愈创木酚 邻二甲氧基苯操作将愈创木酚、硫酸二甲酯投入反应罐中，搅拌下，在45～50℃滴加液碱。控制45～50℃保温1小时。升温回流1小时，反应结束。降温至40℃加水，搅拌，出料，水洗至中性，加热减压脱水，得邻二甲氧基苯，备用。
2、3，4-二甲氧基苯乙腈的制备(氯甲基化，氰化反应) 邻二甲氧基苯 3，4-二甲氧基乙腈操作将盐酸、多聚甲醛投入反应罐中，室温搅拌约1小时，溶解后，冷至25℃以下，加入邻二甲氧基苯、氯仿，控制在约30℃反应5小时(在反应2小时后滴加三氯氧甲磷)，反应完毕，出料，水洗至PH3～4，加入30％无水硫酸钠脱水，回收氯仿，得氯化物备用。
将氰化钠、水、TBEA和氢氧化钠投入反应罐中，搅拌溶解，溶解后投入氯化物，在35～40℃保温反应2小时，放料，水洗至无氰化钠，加入1/4体积的乙醇，冷结晶，过滤，用少量乙醇洗，滤过，风干，得3，4-二甲氧基苯乙腈。
3、3，4-二甲氧基苯乙胺的制备(加氢胺化反应) 3，4-二甲氧基苯乙腈 3，4-二甲氧基苯乙胺操作将氨气通入冷却的乙醇中，测含量达9％，得氯乙醇；将氨乙醇、3，4-二甲氧基苯乙腈、活性镍投入高压釜中，用氢气换空气三次，通氢气至高压釜内，开动搅拌，升温至90～110℃，反应2小时，降温至40℃，排气，放料，过滤，滤液回收乙醇，得3，4-二甲氧基苯乙胺，备用。
4、N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-B-(3，4-二甲氧基苯基)-乙胺硫酸盐的制备(缩合反应) 缩合物硫酸盐操作将3，4-二甲氧基苯乙胺与2，3-二甲氧基苯甲醛搅拌混合，加热到105～110℃减压1小时。经浓缩后的缩合物冷至室温投入高压釜，加入乙醇，活性镍，加盖密封后用氢气置换空气三次，充氢所，搅拌，升温至65～70℃，保温反应2小时，冷至40℃，排气后将物料压出，过滤，回收乙醇，浓缩液冷至室温。用60％硫酸调PH为2，冷结晶，过滤，用少量乙醇洗，抽干，80℃干燥，得缩合物硫酸盐，备用。
5、氯化巴马汀的制备(环合反应)
操作将冰乙酸、无水硫酸铜、氯化钠、乙二醛投入干燥的反应罐中，搅拌，控制内温50～60℃，加热30分钟，然后加入缩合物硫酸盐，维持内温90～95℃，反应8小时，冷却至60℃放料。反应物继续冷到15℃以下，过滤除去母液，滤饼加2～3倍80～90℃热水，搅拌均匀，溶解，冷至20℃，滤去水，洗滤2～3次，滤干。滤饼加入相当于缩合硫酸盐4～6倍的热水，加热控制内温80～90℃，在搅拌下，加入碳酸钠调节PH为8.5～9，趁热过滤，滤饼加适量水，加热调节PH为8.5，洗滤2～3次，合并滤液。滤液加热至60℃，搅拌下滴加HCl至PH为土，冷却至15℃以下，滤取结晶，70～80℃烘干，得氯化巴马汀。
6、黄藤素的制备(加氢还原反应) 操作将氯化巴马汀、乙酸钠、乙醇、活性镍投入高压釜中，密封，通氢气换气3次，充入氢气，开动搅拌，控制内温85～90℃，反应4小时，降温至60℃，排气后，压出釜内物料，滤除活性镍，回收一半体积乙醇，再加热回流溶解后，冲入一倍量热蒸馏水，放置结果，抽滤，得黄藤素粗品。将粗品及粗品3倍量的乙醇投入反应罐中，加热回流完全溶解，趁热过滤，冲入80～90℃热水3倍，自然冷却结晶，过滤，用50％乙醇洗涤，抽干，70℃干燥，即得黄藤素成品。
权利要求
1.一种抗菌消炎药黄藤素的合成制备方法，其特征在于其合成是通过下述步骤来实现的
全文摘要
本发明涉及一种黄藤素的新的合成制备方法，现有技术记载的黄藤素都是从原植物中直接提取获得，成本较高，且受到资源限制，本发明是用已知化合物通过一定的化学反应合成的，具有好操作节约成本等优点。
文档编号C07D455/03GK1687064SQ20051006448
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月18日 优先权日2005年4月18日
发明者蓝桂华, 陈蓬, 方松, 兰锋 申请人:昆明圣火制药有限责任公司