专利名称：具有在水界面上的集聚性的脱水缩合剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可在水界面使用的脱水缩合剂。更详细地涉及可用于羧酸衍生物的制造的可在水界面集聚的脱水缩合剂。
背景技术：
羧酸衍生物，特别是具有酰胺基(-CONH-)的酰胺化合物是作为药品、农药、染料、高分子化合物等的重要化合物。因此，对其合成方法进行了各种研究。例如，有在含水的溶剂中，通过羧酸和胺化合物的脱水缩合制造酰胺化合物的方法。但是，这种情况下由于在含水的溶剂中的反应收率低，因此通常先在无水溶剂中将羧酸的羧基末端活化后，再与胺进行反应。
近年来，作为可在水性溶剂中使用的缩合剂，开发了碳二亚胺衍生物(Nozaki，Chemistry Letters，1997年，pp.1-2)。这是在含水的溶剂中使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)作为缩合剂，进行肽合成的方法。进而，作为可在水或醇中使用的缩合剂，报告了4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMT-MM)(Kunishima等，Tetrahedron，2001年，57卷，pp.1551-1558)，其被用在酰胺化合物、酯化合物的制造中(国际申请公开WO00/53544号)。但是，EDC和DMT-MM均为水溶性的，是在含水的均匀溶剂体系中使用的缩合剂。因此，对于不溶于水的基质的使用是不适合的。
另一方面有如下报导，在疏水性溶剂和水的反胶束界面处，使用具有长链烷基的碳二亚胺作为缩合剂的肽合成法(Ranganathan等，Journal of the American Chemical Society，1989年，111卷，pp.1144-1145)。作为在胶束界面的脱水缩合反应，另外还报导了使用双亲性向山试剂(N-烷基卤代吡啶盐)的内酯化和内酰胺化(Rico等，Journalof Organic Chemistry，1994年，59卷，pp.415-420)。但是这些方法的收率都不好。或者还报告了在酸性水溶液中形成的疏水场中，热力学上进行利用路易斯酸的酯化反应(Kobayashi等，Journal of theAmerican Chemical Society，2001年，123卷，pp.10101)。该反应由于即使不存在水也同样进行，因而反应场不是界面，所以不能说利用了界面的特性。这样，目前可用于水界面处的羧酸脱水缩合反应的缩合剂除了上述物质以外几乎没有其他物质，可利用的羧酸种类也有所限制。
发明内容
本发明的目的在于提供可容易合成且经济的、具有在水界面的集聚性的脱水缩合剂。
上述Kunishima等、Tetrahedron，2001年，57卷，pp.1551-1558中记载的可在水中使用的脱水缩合剂DMT-MM具有亲水性的季铵结构，因此通过在具有DMT-MM样结构的化合物中导入长链烷基等疏水性基团，能够得到具有在水界面上特异的集聚性的双亲性化合物。
本发明，提供下式I表示的1，3，5-三嗪型化合物 (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状；X-为卤化物离子、三氟甲磺酸盐阴离子、硝酸离子、硫酸离子、硫酸氢根离子、磺酸离子、四氟硼酸离子或高氯酸离子)。
优选的实施方式中，上述R1和R2中的至少一个为甲基或乙基。
更优选的实施方式中，上述n为12～16。
本发明还提供下式I’表示的1，3，5-三嗪型化合物的制造方法 (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状；X-为三氟甲磺酸盐阴离子)，该方法包括以下步骤，即在有机溶剂中使下式II (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基)所表示的化合物与三氟甲磺酸盐酐混合，得到三氟甲磺酸盐的步骤；以及将所得三氟甲磺酸盐与下式III (式中，R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状)表示的叔胺在适当的有机溶剂中混合的步骤。
本发明还提供下式I”表示的1，3，5-三嗪型化合物的制造方法 (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状；X-为卤化物离子)，该方法包括在有机溶剂中使下式IV
(式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；X为卤原子)所表示的化合物与下式III (式中，R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状)所表示的叔胺在适当的有机溶剂中混合的步骤。
本发明提供羧酸衍生物的制造方法，该方法包括在水溶液中在下式I (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状；X-为卤化物离子、三氟甲磺酸盐阴离子、硝酸离子、硫酸离子、硫酸氢根离子、磺酸离子、四氟硼酸离子或高氯酸离子)表示的1，3，5-三嗪型化合物存在下将羧酸和具有亲核性官能团的化合物混合的步骤。
优选的实施方式中，上述羧酸为碳原子数6～20的脂肪酸。
更优选的实施方式中，上述羧酸为碳原子数8～18的脂肪酸。
其它的优选实施方式中，上式I中的R1和R2中的至少一个为甲基或乙基。
更优选的实施方式中，上式I中的n为12～16。
优选的实施方式中，上述具有亲核性官能团的化合物为伯胺化合物或仲胺化合物。
本发明还提供羧酸衍生物的其他制造方法，该方法包括将羧酸、具有亲核性官能团的化合物、下式IV (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；X-为卤原子)表示的化合物、以及下式III (式中，R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状)所表示的叔胺在水溶液中混合的步骤。
优选的实施方式中，上述羧酸为碳原子数6～20的脂肪酸。
更优选的实施方式中，上述羧酸为碳原子数8～18的脂肪酸。
其它的优选实施方式中，上式I的R1和R2中的至少一个为甲基或乙基。
更优选的实施方式中，上式I中的n为12～16。
优选的实施方式中，上述具有亲核性官能团的化合物为伯胺化合物或仲胺化合物。
优选的实施方式中，上述具有亲核性官能团的化合物为醇化合物。
当反应基质为双亲性时，如果混合双亲性的本发明的脱水缩合剂和反应基质，在水溶液中形成胶束，则可使这些反应基质和脱水缩合剂在水界面上集聚。其结果，在水界面上反应基质的浓度局部上升，分子运动(特别是三维并进运动和各向同性的旋转运动)被抑制，由此反应加速，选择性提高。因此，如果将作为反应基质的羧酸、胺、醇等变为双亲性衍生物，则由于其反应点全部集聚在表面上，因此通过本发明的脱水缩合剂，能够非常有效率地进行缩合反应。另外，由于本发明的脱水缩合剂可容易地合成，因此成本上也有利。
具体实施例方式
本发明的脱水缩合剂为下式I所表示的1，3，5-三嗪型化合物
式I中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状；X-为卤化物离子、三氟甲磺酸盐阴离子(CF3SO3-)、硝酸离子(NO3-)、硫酸离子(1/2SO4-)、硫酸氢根离子(HSO4-)、磺酸离子(RSO3-)、四氟硼酸离子(BF4-)或高氯酸离子(ClO4-)。
上式I中，当R1和R2为碳原子数2～5的羟基烷基时，该羟基烷基可为直链状、支链状或环状，对羟基的位置和个数没有特别限制。优选为直链状，并且为末端羟基。作为碳原子数2～5的羟基烷基的例子，可列举例如2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基。
上式I中，当R1和R2为-(CH2CH2O)mR6时，m为1～120的整数，优选为1～50的整数。R6为氢原子、甲基、乙基或丙基。此时，R1和R2部分的平均分子量优选为约45～约5000(m相当于1～120)、更优选为约45～约2000(m相当于1～50)。
上式I中，当R1和R2为-(CH2CH2NR7)mH时，m为1～120的整数，优选为1～50的整数。R7为乙基或N，N-二烷基氨乙基，该烷基的碳原子数为2～5。此时，R1和R2部分的平均分子量优选为约45～约5000(m相当于1～120)、更优选为约45～约2000(m相当于1～50)。
上式I中，当R1和R2为碳原子数6～20的烷基时，该烷基可为直链状、支链状或环状，优选直链状。作为R1和R2的碳原子数6～20的烷基，可举出正己基、正戊基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基等。
对于上式I的R1和R2，考虑到本发明的脱水缩合剂在水界面上的停留容易性，优选R1O-和R2O-部分具有亲水性。根据与以下祥述的R3、R4和R5的组合而有所不同，但优选R1和R2中的至少一个为甲基或乙基，更优选二者均为甲基。R1和R2同时为碳原子数6～20的烷基时，本发明的脱水缩合剂的疏水性变强，难以集聚在水界面，因此不优选。
可为上式I的R3、R4和R5的-CH2COOCnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1中，n为6～20的整数，并且-CnH2n+1为直链状。例如可以举出正辛氧基羰基亚甲基、正癸氧基羰基亚甲基、正十二烷氧基羰基亚甲基、正十六烷氧基羰基亚甲基；正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基；对(正己基)亚苯基、对(正辛基)亚苯基、对(正癸基)亚苯基、对(正十二烷基)亚苯基、对(正十四烷基)亚苯基、对(正十六烷基)亚苯基、对(正十八烷基)亚苯基等。考虑到本发明脱水缩合剂在水界面上的停留容易性，优选n为8～18，更优选为12～16。
关于上式I的R3、R4和R5，考虑到本发明的脱水缩合剂的合成容易性和在水界面上的停留容易性，R3、R4和R5中的至少1个或2个为甲基，并且其余的R3、R4和R5为具有碳原子数6～20的直链烷基的基团。考虑到反应性，更优选R3、R4和R5中的2个为甲基。当R3、R4和R5全部是具有碳原子数6～20的直链烷基的基团时，反应效率不佳，因此不优选。
作为上式I的X-的卤化物离子，可以举出F-、Cl-、Br-、I-。另外，作为上式I的磺酸离子(RSO3-)的R，可以举出甲基、乙基、苯基、对甲苯基等。从本发明的脱水缩合剂的合成容易性方面考虑，X-优选为Cl-或三氟甲磺酸盐阴离子。
上式I表示的本发明脱水缩合剂可利用例如以下的线路1或线路2所记载的方法制造。
首先说明线路1。
线路1在上述线路1中，R1～R5与上式I中的定义相同。
该方法可按照Kunishima等(Tetrahedron Letters，2002年，43卷，pp.3323-3326)所报告的方法进行。即该方法包括将式II表示化合物(2-羟基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪)和三氟甲磺酸盐酐在有机溶剂中混合，得到三氟甲磺酸盐的步骤；以及将所得三氟甲磺酸盐与下式III表示叔胺在适当有机溶剂中混合的步骤。
在得到三氟甲磺酸盐的步骤中，相对于化合物II，优选使用约1～2当量三氟甲磺酸盐酐，更优选使用1～1.5当量的三氟甲磺酸盐酐。作为在该步骤中使用的有机溶剂，可以举出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、戊烷、己烷、石油醚、苯、甲苯等，优选二氯甲烷。从促进反应的观点出发，更优选添加与化合物II大致等量的N，N-二异丙基乙胺。反应可在室温下进行，通常进行30分钟～6小时。更优选在氮氛围气下进行。
接着，混合所得三氟甲磺酸盐和式III的叔胺。相对于起始物质的化合物II，优选使用约1.5～3当量的叔胺。作为该步骤中使用的有机溶剂，优选四氢呋喃(THF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿等。反应可在室温下进行，通常进行15分钟～3小时。
这样，能够高效率地得到上式I表示的本发明的脱水缩合剂中X-为三氟甲磺酸盐阴离子的化合物I’。
接着，对线路2进行说明。
线路2在上述线路2中，R1～R5与上式I中的定义相同，X为卤原子。
该方法包括在适当溶剂中混合式IV表示的化合物和式III表示的叔胺的步骤。相对于起始物质的化合物IV，优选使用约1.5～3当量的叔胺。该步骤中使用的溶剂只要是中性溶剂即没有特别限制。具体而言，可以举出甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)、乙腈和将其适当混合得到的混合溶剂；乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、己烷等，优选四氢呋喃(THF)。应说明的是，该步骤中使用的溶剂可以是水、缓冲液(磷酸缓冲液、Tris盐酸缓冲液、碳酸缓冲液等)以及和可与它们混合的上述溶剂的混合液。反应可在室温下进行，通常进行15分钟～3小时。
这样，能够高效率地得到上式I表示的本发明的脱水缩合剂中X-为卤化物阴离子的化合物I”。
上式I的X-为硝酸离子时，例如，可通过在向上式I”表示的卤化物的水溶液中加入硝酸银并混合所进行的阴离子交换得到。对于其他的硫酸离子、硫酸氢根离子、磺酸离子、四氟硼酸离子或高氯酸离子也可同样制造。作为阴离子交换的方法，可以举出例如使用离子交换树脂的方法、通过与过剩的盐类处理的方法等。
本发明的脱水缩合剂可适用于由羧酸化合物和具有＞NH基、-OH基、-SH基等亲核性官能团的化合物制造羧酸衍生物。特别是由羧酸化合物和胺化合物制造酰胺化合物时，或者由羧酸化合物和醇化合物制造酯化合物时，可适用于水溶液中。
认为使用本发明的脱水缩合剂制造羧酸衍生物时的脱水缩合反应原理如下。由于本发明的脱水缩合剂在季铵结构中具有至少一个中～长链的烷基，因此为双亲性，可在水溶液中形成胶束，或者可被其他表面活性剂形成的胶束优先摄取。此时，例如，由于作为基质的羧酸化合物也具有疏水性部分，因此与脱水缩合剂一起形成胶束，或者被其他表面活性剂形成的胶束优先摄取。因此，在水界面上，本发明的脱水缩合剂的季铵部分和羧酸化合物的羧基的浓度与溶液状态或凝集状态相比变得非常高。因此，通过加成在键合有季铵阳离子的三连氮基上，羧基被活化，与水溶液中的胺化合物或醇化合物的亲核性官能团发生脱水反应，由此生成酰胺化合物或酯化合物。应说明的是，这里所形成的分子聚集相可以是任何形状的胶束，可为球状、层状等。并且即使是像脂质双层样的膜的水界面(表面)、凝胶状的水合固体、添加了不与水混溶的有机溶剂的乳液，也可期待同样的效果。
在本发明的羧酸衍生物制造方法中使用的羧酸化合物只要是具有在水界面集聚的能力的双亲性羧酸即可，没有特别限制。作为这种羧酸，优选具有长链烷基那样的脂溶性基团的羧酸，更优选碳原子数10～20的直链、支链或环状的羧酸。具体而言可以举出羊脂酸(癸酸)、十一烷酸、月桂酸(十二烷酸)、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、岩芹酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十烷酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸等。这些羧酸化合物通常以钠盐、钾盐等形式提供。或者，在使用没有脂溶性或脂溶性不充分(低)的羧酸时，可使用添加不与水混合的有机溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷等芳香族或脂肪族的烃类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤化溶剂；乙酸乙酯等酯类溶剂；乙醚、丁基甲醚等醚类溶剂等)得到的乳液，或者通过任意化学键向该羧酸化合物中导入上述长链烷基，由此可以变成能够在水界面集聚的羧酸化合物。这里，作为任意化学键，可以举出酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、氨酯键等，长链烷基可通过本领域技术人员通常使用的方法导入羧酸化合物中。这样，即使原本没有脂溶性的羧酸化合物也能进入水界面，进行脱水缩合反应。
可在本发明的羧酸衍生物制造方法中使用的胺化合物没有特别限制。更优选为，只要是在水界面上具有集聚能力的双亲性的具有伯或仲胺基的化合物即可，没有特别限制。作为这种胺化合物，可以举出脂肪胺(例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、异丁胺、叔丁胺、正戊胺、正己胺、正辛胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、烯丙胺、二烯丙胺、吡咯烷、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、N-甲基哌嗪等)；芳香胺(例如苯胺、苄胺、α-苯乙胺、β-苯乙胺、2-氨基噻唑、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶、吲哚等)；羧基被保护的氨基酸衍生物等。这些胺化合物通常可以盐酸盐、硝酸盐等铵盐形式提供。或者，也可以使用具有酰胺基的化合物。这种胺化合物优选为具有脂溶性的双亲性胺。或者，对于没有脂溶性的胺化合物，也可与上述羧酸化合物的情况相同，通过任意化学键导入脂溶性基团(例如碳原子数约10～约20的长链烷基)使用。
可用于本发明的羧酸衍生物制造方法中的醇化合物只要是具有伯、仲、叔的羟基的化合物，并且具有在水界面上集聚能力的双亲性化合物即可，没有特别限制。作为这种醇化合物，可以举出正丁醇、1-己醇、1-辛醇、辛醇、癸醇、月桂醇、鲸蜡醇、苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、苄醇、烯丙醇、乙二醇、甘油等。另外，对于没有脂溶性的醇化合物，也可与上述羧酸化合物的情况相同，通过任意化学键导入脂溶性基团(例如碳原子数约10～约20的长链烷基)使用。
本发明的羧酸衍生物制造方法中可以使用的硫醇化合物只要是具有在水界面集聚能力的双亲性的、具有巯基的化合物即可，没有特别限定。作为这种硫醇化合物，可以举出甲硫醇、乙硫醇、苯硫醇、巯基丙氨酸衍生物等。对于没有脂溶性的硫醇化合物，可以与上述羧酸化合物的情况相同，通过任意化学键将脂溶性基团(例如碳原子数约10～约20的长链烷基)导入使用。
对本发明的羧酸衍生物制造方法中使用的羧酸化合物和具有亲核性官能团的化合物的量没有特别限制。由于羧基和亲核性官能团的反应是按照化学计量进行的，因此可根据各化合物中的官能团数量决定。例如，当是分子内各有1个各官能团的化合物之间的反应时，通常相对于1摩尔羧酸化合物以0.8～1.5摩尔、优选0.9～1.2摩尔的比例使用具有亲核性官能团的化合物。
本发明的羧酸衍生物制造方法包括在本发明的脱水缩合剂存在下，在水溶液中混合上述羧酸化合物和具有亲核性官能团的化合物的步骤。在该步骤中，水溶液中可以含有其它表面活性剂。对混合各化合物的顺序没有特别限定。
作为可用于该方法的水溶液，可以举出水、盐溶液(例如氯化钠水溶液、氯化钾水溶液等)、缓冲液(例如磷酸缓冲液、Tris盐酸缓冲液等)。水溶液的pH随反应使用的化合物不同而不同，通常为pH6～11、优选为pH7～8.5。为盐溶液和缓冲液的情况下，溶液中的盐浓度只要不阻碍反应即可，没有特别限定。
作为可用于本方法的其它表面活性剂，可以举出阴离子表面活性剂(例如月桂基硫酸钠(SDS)等硫酸酯、十二烷基磺酸钠这样的磺酸盐、磷酸酯；阳离子表面活性剂(例如十二烷基三甲基氯化铵等季铵盐等)；中性表面活性剂(例如烷基聚氧乙烯醚等非离子表面活性剂、磷脂酰胆碱等两性离子表面活性剂等)等。或者，也可使用可形成脂质双层的磷脂、人工合成脂。
本发明的羧酸衍生物的制造方法中，本发明的脱水缩合剂的种类和使用量只要是可在水溶液中形成胶束的量、或者可被由其它表面活性剂所形成的胶束优选摄取的量即可，没有特别限定。可形成胶束的量可参考脱水缩合剂、脂肪酸盐或其它表面活性剂所具有的临界胶束浓度适当决定。形成乳液时，只要是可形成乳液的量，则对表面活性剂的量、有机溶剂的量没有特别限定。
上述步骤可根据所用化合物适当决定，但优选在室温、更优选在20℃～30℃下进行。另外反应时间也没有特别限制，优选30分钟～24小时，更优选1～6小时。
或者，使用式I″的化合物作为脱水缩合剂时，可向作为目标羧酸衍生物的原料的羧酸化合物和具有亲核性官能团的化合物的反应体系中，同时加入作为本发明脱水缩合剂的式I”化合物原料的式VI的化合物和式III的化合物。
如此得到的羧酸衍生物可通过本领域技术人员常用的方法进行分离和纯化。例如，可在反应结束后向反应液中加入有机溶剂，将所得羧酸衍生物萃取到有机层中，利用色谱法进行纯化。
实施例(实施例1含有十二烷基链的缩合剂的合成)
在室温下向2-羟基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.29g，1.84mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三氟甲磺酸盐酐(0.57g，2.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.24g，1.84mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液移至分液漏斗，用水洗涤有机层3次，在硫酸镁上使其干燥后，减压浓缩。将浓缩物溶解在四氢呋喃(THF)(4mL)中，接着加入N，N-二甲基甘氨酸十二烷基酯(0.2g，0.74mmol)的THF(6mL)溶液，在室温下搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩，通过使用己烷和乙醚的倾析，纯化所得残渣，从而得到含有十二烷基链的缩合剂(收量0.26g；收率63％)。
2-(N-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-N，N-二甲基铵基)醋酸1-十二烷基酯三氟甲磺酸盐无色结晶，熔点52～54℃、NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝6.9，3H)，1.23-1.34(m，18H)，1.63(quint，J＝6.8，2H)，3.80(s，6H)，4.14(t，J＝6.8，2H)，4.17(s，6H)，5.11(s，2H)、元素分析C22H39F3N4O7S计算值H，7.01；C，47.13；N，9.99.实测值H，7.08；C，46.97；N，10.04。
(实施例2含有辛基链的缩合剂的合成)
使用N，N-二甲基甘氨酸辛酯代替N，N-二甲基甘氨酸十二烷基酯，除此之外与实施例1同样操作，得到含有辛基链的缩合剂，收率为75％。
2-(N-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-N，N-二甲基铵基)醋酸1-辛酯三氟甲磺酸盐无色结晶，熔点51～53℃、NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝6.9，3H)，1.23-1.33(m，10H)，1.63(quint，J＝6.8，2H)，3.79(s，6H)，4.14(t，J＝6.8，2H)，4.17(s，6H)，5.10(s，2H)、元素分析C18H31F3N4O7S计算值H，6.19；C，42.85；N，11.10.实测值H，5.93；C，42.67；N，11.16。
(实施例3含有十六烷基链的缩合剂的合成) 使用N，N-二甲基甘氨酸十六烷基酯代替N，N-二甲基甘氨酸十二烷基酯，除此之外与实施例1同样操作，得到含有十六烷基链的缩合剂，收率为73％。
2-(N-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-N，N-二甲基铵基)醋酸1-十六烷基酯三氟甲磺酸盐无色结晶，熔点59～61℃、NMR(CDCl3)δ
0.88(t，J＝6.9，3H)，1.23-1.33(m，26H)，1.63(m，2H)，3.79(s，6H)，4.14(t，J＝6.8，2H)，4.17(s，6H)，5.10(s，2H)、元素分析C26H47F3N4O7S·H2O计算值H，7.78；C，49.20；N，8.83.实测值H，7.61；C，49.50；N，9.38。
(比较例1含有乙基链的缩合剂的合成) 使用N，N-二甲基甘氨酸乙酯代替N，N-二甲基甘氨酸十二烷基酯，除此之外与实施例1同样操作，得到含有乙基链的缩合剂，收率为79％。
2-(N-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-N，N-二甲基铵基)醋酸乙酯三氟甲磺酸盐白色粉末，熔点52～56℃、NMR(CDCl3)δ1.29(t，J＝7.1，3H)，3.79(s，6H)，4.17(s，6H)，4.21(q，J＝7.1，2H)，5.10(s，2H)。
(实施例4使用含有辛基链的缩合剂的月桂酸钠与正丁胺的脱水缩合反应)
使15mM月桂酸钠、20mM正丁胺盐酸盐和1.5mM上述实施例2中得到的含有辛基链的缩合剂在20mM磷酸缓冲液(pH8)中总容积达到2mL，在25℃下搅拌0.5分钟、0.75分钟或1分钟。观察到反应液形成了胶束。经过规定时间后加入0.3mL 1M盐酸使反应停止，放置10分钟。接着，加入20mL乙酸乙酯，搅拌后回收乙酸乙酯层，使用蒸发仪浓缩。向所得残渣加入少量的乙酸乙酯，使其完全溶解，向其中加入内标物(正二十六烷)利用气相色谱(GC)定量。同样操作重复2次以上。GC的分析条件如下所示装置岛津GC-14B色谱柱担体硅胶Silicone OV-17(GL Sciences公司生产)长2m，内径3.2mm柱温200℃进样温度230℃检测温度230℃所得N-丁基十二烷酰胺的各时间的平均收率为0.5分钟时为41.4％、0.75分钟时为64.8％、1分钟时为74.5％。由各时间的产物收率计算残存的原料化合物的浓度，由下式通过线性最小2乘法求出准一级速度常数(k)ln[S]/ln[S]0＝-kt这里，t为反应时间(分钟)、[S]为t分钟时的缩合剂浓度、[S]0为0分钟时缩合剂的浓度(初始浓度)。本实施例中，k＝1.39min-1。
另一个方面，作为未见胶束形成的单分散体系的比较试验，在上述脱水缩合反应中，使用丁酸钠代替月桂酸钠，使用上述比较例1中得到的含有乙基链的缩合剂作为缩合剂，在同样的反应体系进行。应说明的是，反应时间为15分钟、30分钟和60分钟。所得N-丁基乙酰胺的各时间的平均收率为15分钟时为2.9％、30分钟时为4.3％和60分钟时为7.4％，k＝1.2×10-3min-1。因此，可见胶束形成的前者的反应速度为单分散体系的后者的1160倍。
(实施例5各种脂肪酸和胺的脱水缩合反应-1)
使15mM下表1所记载的各种脂肪酸钠、20mM正丁胺盐酸盐和1.5mM下表1所记载的各种缩合剂在20mM磷酸缓冲液(pH8)中总容积达到2mL，在25℃下搅拌任意时间。反应终止后，与上述实施例4同样，利用气相色谱定量产物。将各产物的化学计量反应的相对速度比示于表1。应说明的是，仅在硬脂酸钠的情况下，在正丁胺盐酸盐的浓度为5mM的浓度下进行。
表1 *准一级速度常数k＝1.0×10-3(min-1)
缩合剂的烷基链短时，化学计量反应的相对速度慢。另外可知，羧酸化合物也是烃链较长的相对速度快。特别是在形成胶束时的反应与在单分散体系(含有乙基链的缩合剂和丁酸钠时)中的反应相比，相对速度为1000倍以上。由此可知，通过形成胶束反应速度明显上升。
(实施例6各种脂肪酸和胺的脱水缩合反应-2) 使15mM下表2所记载的各种脂肪酸钠、20mM正丁胺盐酸盐和15mM 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和1.5mM下表2所记载的叔胺在20mM磷酸缓冲液(pH8)中总容积达到2mL，在25℃下搅拌任意时间。反应终止后，与上述实施例4同样，利用气相色谱定量产物。将各产物的化学计量论反应的相对速度比示于表2。
表2 *准一级速度常数k＝8.1×10-5(min-1)
(实施例7羧酸的竞争实验)在含有15mM月桂酸钠、15mM丁酸钠和20mM正丁胺盐酸盐的20mM磷酸缓冲液(pH8)中，在25℃下添加上述实施例2中得到的含有辛基链的缩合剂3mM，使得总容量达到2mL，在25℃下搅拌1小时。反应终止后，与上述实施例4同样，利用气相色谱定量产物。
作为月桂酸的酰胺的N-丁基十二烷酰胺的收率为87.3％，作为丁酸的酰胺的N-丁基丁酰胺的收率为0.4％。另外，总收率为87.7％。这样，反映选择性为月桂酸∶丁酸＝99.6∶0.4，反应速度比由收率反映。
(实施例8各种脂肪酸与醇的脱水缩合反应) 调制在6mL月桂酸钠溶液(50mM)中添加有12.1mL水的溶液，向1.81mL该溶液中加入0.04mL十二烷醇的丙酮溶液(0.75M)，在30℃超声5分钟。接着，加入0.15mL上述实施例2中得到的含有辛基链的缩合剂的40％丙酮溶液(20mM)，在25℃下搅拌。在反应开始15分钟、30分钟、1小时、10小时和24小时后，向反应液中分别加入5M的盐酸(0.3mL)，使反应停止。将反应液移至エキストレル一ト(Extrelut)(2g)上，用水(0.2mL)洗涤后，静置10分钟。用乙酸乙酯(20mL)冲洗エキストレル一ト，减压蒸馏洗脱液，向残渣内加入内标物(正二十烷)的乙酸乙酯溶液，充分搅拌后，用GC定量。GC的分析条件如下所示装置岛津GC-17A色谱柱DB-5(内径0.53mm、长度30m；Agilent Technologies公司生产)柱温开始温度260℃下保持1分钟后，以升温速度20℃/分升温至290℃(1.5分钟)、在290℃下保持3.5分钟进样温度300℃检测温度300℃所得酯在各时间的平均收率为15分钟时为72％、30分钟时为62％、1小时时为65％、10小时时为38％和24小时时为39％。由此结果可知，在25℃下反应在15分钟内结束。
使用DMT-MM在甲醇溶剂中进行脱水缩合反应的酯化，尽管将约25M的高浓度甲醇作为亲核剂使其作用，但脱水缩合反应在室温下还是需要3小时(Kunishima等，Tetrahedron，1999年，55卷，pp.13159-13170)。与此相对，本实施例中，尽管醇浓度是不超过其的1/1600的15mM，但酯化反应剧烈地加速。其原因认为是由于基质被局部浓缩、反应的基质良好地取向等界面效果所导致的。因此，该结果强烈说明一系列的反应是在胶束水界面上进行的。
进而，由于酯的生成量随时间而减少，因此说明反应速度理论上在短时间内进行，之后进行在界面的水解。
(实施例9乳液中的羧酸的竞争实验)在含有丁酸钠(10μmol、5mM)、苯甲酸钠(10μmol、5mM)、丁胺盐酸盐(40μmol、20mM)、聚乙二醇单-4-辛基苯基醚(3μmol、1.5mM)和pH调到8的磷酸缓冲液(40μmol、20mM)的水溶液中，加入1％甲苯(20μl)搅拌，成为乳液(白浊)。为了比较，还调制了不含甲苯的胶束溶液、以及不含表面活性剂和甲苯的溶液。在各溶液(1.85mL)中，一边在25℃下以900rpm搅拌，一边加入0.15ml上述实施例2中得到的含有辛基链的缩合剂的3％甲醇溶液(3μmol、1.5mM)。在反应开始12小时后，加入5.0M盐酸(0.3ml)使反应终止。将各反应液移至エキストレル一ト(2g)上，用水(0.2mL)洗涤后，静置10分钟。用乙酸乙酯(20mL)冲洗エキストレル一ト，减压蒸馏洗脱液，向残渣加入内标物(正二十烷)的乙酸溶液，充分搅拌后，用GC定量。GC的分析条件与实施例4相同。结果示于表3。
表3
可知，就链长短的羧酸和胺的缩合反应而言，乳液类与胶束类相比，收率和选择性都提高了。
产业实用性本发明的脱水缩合剂由于提高了作为基质的羧酸在水界面上的浓度，因此能够非常有效率地进行脱水缩合反应。并且，由于本发明的脱水缩合剂能够容易地合成，因此在成本上也有利。这样制造的羧酸衍生物作为药品、农药、染料、高分子化合物等具有广泛用途。在具有各种官能团或者为水溶性的各种药品、合成品类中，可以用于具有酰胺基、酯基的化合物的合成。
权利要求
1.1，3，5-三嗪型化合物，该化合物由下式I表示 (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状；X-为卤化物离子、三氟甲磺酸盐阴离子、硝酸离子、硫酸离子、硫酸氢根离子、磺酸离子、四氟硼酸离子或高氯酸离子)。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述R1和R2中的至少一个为甲基或乙基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述n为12～16。
4.1，3，5-三嗪型化合物的制备方法，其中1，3，5-三嗪型化合物用下式I’表示 (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状；X-为三氟甲磺酸盐阴离子)，该方法包括以下步骤，即在有机溶剂中使下式(II)表示的化合物与三氟甲磺酸盐酐混合，得到三氟甲磺酸盐的步骤； (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基)以及将所得三氟甲磺酸盐与下式III表示的叔胺在适当的有机溶剂中混合的步骤， (式中，R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状)。
5.1，3，5-三嗪型化合物的制造方法，其中1，3，5-三嗪型化合物用下式I”表示 (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状；X-为卤化物离子)，该方法包括使下式(IV)表示的化合物和下式III表示的叔胺在适当的有机溶剂中混合的步骤 (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；X为卤原子) (式中，R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状)。
6.羧酸衍生物的制造方法，该方法包括在水溶液中在下式I所示的1，3，5-三嗪型化合物存在下将羧酸和具有亲核性官能团的化合物混合的步骤 (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状；X-为卤化物离子、三氟甲磺酸盐阴离子、硝酸离子、硫酸离子、硫酸氢根离子、磺酸离子、四氟硼酸离子或高氯酸离子)。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述羧酸为碳原子数6～20的脂肪酸。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述羧酸为碳原子数8～18的脂肪酸。
9.如权利要求6～8任意一项所述的方法，其中上式I中的R1和R2中的至少一个为甲基或乙基。
10.如权利要求6～9任意一项所述的方法，其中上式I中的n为12～16。
11.如权利要求6～10任意一项所述的方法，其中所述具有亲核性官能团的化合物为伯胺化合物或仲胺化合物。
12.羧酸衍生物的制造方法，该方法包括将羧酸、具有亲核性官能团的化合物、下式IV表示的化合物以及以式III表示的叔胺在水溶液中混合的步骤 (式中，R1和R2各自独立，为甲基、乙基、碳原子数2～5的羟基烷基、-(CH2CH2O)mR6(这里，m为1～120的整数，R6为氢原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(这里，m为1～120的整数，R7为碳原子数2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子数6～20的烷基，但R1和R2不同时为碳原子数6～20的烷基；X-为卤原子) (式中，R3、R4和R5中的1个或2个为甲基，其余的R3、R4和R5各自独立，为-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-对-CnH2n+1，这里n为6～20的整数，-CnH2n+1为直链状)。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述羧酸为碳原子数6～20的脂肪酸。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述羧酸为碳原子数8～18的脂肪酸。
15.如权利要求12～14任意一项所述的方法，其中上式I的R1和R2中的至少一个为甲基或乙基。
16.如权利要求12～15任意一项所述的方法，其中上式III中的n为12～16。
17.如权利要求12～16任意一项所述的方法，其中所述具有亲核性官能团的化合物为伯胺化合物或仲胺化合物。
18.如权利要求12～16任意一项所述的方法，其中所述具有亲核性官能团的化合物为醇化合物。
全文摘要
本发明提供右式I表示的1，3，5－三嗪型化合物。该化合物能够容易且经济地合成，可以作为在水界面具有集聚性的脱水缩合剂使用。作为反应基质的羧酸、胺、醇等为双亲性时，如果将双亲性的本发明的脱水缩合剂和反应基质混合，在水溶液中形成以胶束为代表的各种分子聚集相，则能够使这些反应基质和脱水缩合剂集聚在水界面上。其结果，反应基质的浓度在水界面上局部上升，从而能够非常有效率地进行缩合反应。
文档编号C07C67/08GK1918136SQ20058000437
公开日2007年2月21日 申请日期2005年1月31日 优先权日2004年2月10日
发明者国岛崇隆 申请人:独立行政法人科学技术振兴机构