被取代的苯乙酰胺及其作为葡糖激酶激活剂的用途的制作方法

专利名称：被取代的苯乙酰胺及其作为葡糖激酶激活剂的用途的制作方法
背景技术：
本发明涉及三(环)取代的酰胺化合物。具体而言，本发明涉及具有以下取代的酰胺化合物i)在羰基碳上被连有苯环和碳环的乙基/乙烯基取代，以及ii)在氨基上被带有氮的杂芳基或不饱和杂环取代，该类化合物是葡糖激酶的调节剂，可用于预防性或治疗性处置高血糖症和糖尿病、尤其是II型糖尿病。
据信葡糖激酶(“GK”)在机体血糖水平的调节中具有重要作用。GK主要发现于肝和胰脏，是催化葡萄糖初期代谢的四种己糖激酶之一。在较高葡萄糖水平，GK途径比其它己糖激酶途径更饱和(参见R.L.Printz等人；Annu.Rev.Nutr.，13463-496(1993))。GK对于维持哺乳动物的葡萄糖平衡是非常关键的。不表达GK的动物在出生后不久即死于糖尿病，而过表达GK的动物具有增加的葡萄糖耐量。激活GK能够引起高胰岛素血症性低血糖(参见例如H.B.T.Christesen等人，Diabetes，511240-1246(2002))。此外，II型年轻人成年型糖尿病(MODY)是由于GK基因的功能突变的缺失引起的，这表明GK在人体中作为葡萄糖感受物起作用(Y.Liang等人，Biochem.J.，309167-173(1995))。因此，激活GK的化合物增加GK感受系统的敏感性，并可用于治疗高血糖症——尤其是与II型糖尿病相关的高血糖症。因此，需要提供激活GK的新化合物以治疗糖尿病。
国际专利公开WO2001/044216和美国专利6,353,111描述了(E)-2，3-二取代-N-杂芳基丙烯酰胺作为GK激活剂。国际专利公开WO2002/014312和美国专利6,369,232、6,388,088和6,441,180描述了四唑基苯乙酰胺GK激活剂。国际专利公开WO2000/058293、欧洲专利申请EP1169312和美国专利6,320,050描述了芳基环烷基丙酰胺GK激活剂。国际专利公开WO2002/008209和美国专利6,486,184描述了α-酰基和α-杂原子取代的苯乙酰胺GK激活剂作为抗糖尿病剂。国际专利公开WO2001/083478描述了含有乙内酰脲的GK激活剂。国际专利公开WO2001/083465和美国专利6,388,071描述了炔基苯基杂芳族GK激活剂。国际专利公开WO2001/085707和美国专利6,489,485描述了对-胺取代的苯基酰胺GK激活剂。国际专利公开WO2002/046173和美国专利6,433,188、6,441,184和6,448,399描述了稠合的杂芳族GK激活剂。国际专利公开WO2002/048106和美国专利6,482,951描述了异二氢吲哚-1-酮GK激活剂。国际专利公开WO2001/085706描述了用于治疗II型糖尿病的被取代的苯乙酰胺GK激活剂。美国专利6,384,220描述了对-芳基或杂芳基取代的苯基GK激活剂。法国专利2,834,295描述了人GK的纯化方法和晶体结构。国际专利公开WO2003/095438描述了N-杂芳基苯乙酰胺和相关化合物作为GK激活剂，用于治疗II型糖尿病。美国专利6,610,846描述了作为GK激活剂的环烷基杂芳基丙酰胺的制备。国际专利公开WO2003/000262描述了乙烯基苯基GK激活剂。国际专利公开WO2003/000267描述了氨基烟酸酯/盐衍生物作为GK调节剂。国际专利公开WO2003/015774描述了作为GK调节剂的化合物。国际专利公开WO2003/047626描述了GK激活剂与胰高血糖素拮抗剂组合治疗II型糖尿病的用途。国际专利公开WO2003/055482描述了酰胺衍生物作为GK激活剂。国际专利公开WO2003/080585描述了具有GK活性的氨基苯甲酰胺衍生物，用于治疗糖尿病和肥胖。国际专利公开WO2003/097824描述了人肝GK晶体及其在基于结构的药物设计中的用途。国际专利公开WO2004/002481披露了芳基羰基衍生物作为GK激活剂。国际专利公开WO2004/072031和WO2004/072066(公开在本申请的优先权日之后)披露了三(环)取代的酰胺化合物作为GK激活剂。
发明概述式(I)所示的化合物或其可药用盐可用于预防性或治疗性处置高血糖症和糖尿病、尤其是II型糖尿病
发明详述本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐， 其中V是(CH2)k，其中一个CH2基团被CH(OH)、C＝O、C＝NOH、C＝NOCH3、CHX、CXX1、CH(OCH3)、CH(OCOCH3)、CH(C1-4烷基)或C(OH)(C1-4烷基)替换；X和X1独立地选自氟和氯；R1为SO2R4；T和其所连接的-N＝C-一起形成杂芳环或其中N＝C键是唯一的不饱和部位的杂环；R2和R3各自独立地为氢、卤素、OCFnH3-n、甲氧基、CO2R5、氰基、硝基、CHO、CONR6R7、CON(OCH3)CH3或C1-2烷基、杂芳基或C3-7环烷基，任选被1-5个独立的卤素、羟基、氰基、甲氧基、-NHCO2CH3或-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或R2和R3一起形成5-8-元芳环、杂芳环、碳环或杂环；条件是T和其所连接的-N＝C-一起形成的环不是5-氟噻唑-2-基；R4是C3-7环烷基；R5是氢或C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或4-7-元杂环基，其中任意基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7环烷基、4-7-元杂环、CFnH3-n、芳基、杂芳基、CO2H、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或4-7-元杂环基，其中任意基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7环烷基、4-7-元杂环、CFnH3-n、芳基、杂芳基、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或R6和R7一起形成6-8-元杂双环体系或4-8-元杂环，其任选被1-2个独立的C1-2烷基、CH2OCH3、COC0-2烷基、羟基或SO2CH3取代基取代。
n是1、2或3；k是2到7的整数；m是0或1；且虚线与实线一起形成任选的双键，Δ表示双键具有(E)-构型。
如果虚线和实线一起形成单键，则将芳环和含有-HC<>V-的侧链与酰胺的羰基碳相连的碳原子，即用“*”标记的碳原子，是手性中心。因此，在该中心，化合物可以以外消旋物或具有(R)-或(S)-构型的单一对映异构体存在。优选(R)-对映异构体。
用“#”标记的碳原子也可以是手性的。因此，在该中心，化合物可以以外消旋物或具有(R)-或(S)-构型的单一对映异构体存在。当虚线和实线一起代表单键时，优选(R)-对映异构体。当虚线和实线一起形成双键时，优选(S)-对映异构体。
在第一方面，本发明涉及式(Ia)所示的化合物或其可药用盐
其中V、T、R1、R2、R3、m和Δ如式(I)所定义。
在第二和优选的方面，本发明涉及式(Ib)所示的化合物或其可药用盐 其中V、T、R1、R2、R3和m如式(I)所定义。
式(I)化合物的分子量优选小于800，更优选小于600，最优选小于500。
在式(I)化合物中，由-HC<和>V形成的基团优选代表氧代环烷基或羟基环烷基，如3-氧代环戊基、4-氧代环己基或3-羟基环戊基，特别是(R)-3-氧代环戊基或4-氧代环己基，更特别是(R)-3-氧代环戊基。
在本发明中，由T和其所连接的-N＝C-一起形成的环优选是5-或6-元单环杂芳基，优选含有一个另外的氮原子。这些杂芳基的实例包括吡唑、吡嗪和哒嗪。
R2和R3优选独立地选自氢、卤素和甲基；更优选R2和R3独立地选自氢和甲基。优选R2和R3中的一个是氢并且另一个为氢或甲基。
可提及的由T和其所连接的-N＝C-一起形成的具体的环为1-甲基吡唑-3-基、吡嗪-2-基和6-甲基哒嗪-3-基。
R4优选是SO2C3-4环烷基，尤其是SO2环丙基。
R5优选是氢或C1-4烷基。
R6和R7优选各自独立地为氢或C1-4烷基。
在本发明中，m优选是0。
在本发明中，k优选是4或5。
可提及的本发明的具体化合物是2(R)-2-(4-环丙基磺酰苯基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；2(R)-2-(4-环丙基磺酰苯基)-N-(吡嗪-2-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；和2(R)-2-(4-环丙基磺酰苯基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；或任意上述化合物的可药用盐。
对于各变量，上文已经分别概括列出了各变量的优选基团，本发明的优选化合物包括其中式(I)中的数个或每个变量选自每个变量作为“优选”、“更优选”、“最优选”、“尤其是”或“特别是”所列出的基团的那些。因此，本发明包括作为“优选”、“更优选”、“最优选”、“尤其是”和“特别是”所列出的基团的所有组合。
除非另有说明，如本文所用的“烷基”和其它相应的英文术语具有“alk”前缀的基团如烷氧基、链烯基、炔基等指可以为直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基等。“链烯基”、“炔基”和其它类似术语包括具有至少一条不饱和碳碳键的碳链。
如本文所用的例如“C0-2烷基”用于表示具有0-2个碳原子的烷基，即具有0、1或2个碳原子的烷基。当烷基是末端基团时，不含碳原子的烷基是氢。
术语“环烷基”和“碳环”表示不含杂原子的碳环，包括单-、双-和三环的饱和碳环，以及稠合和桥连环系。这些稠合环系可以包括一个部分或全部不饱和的环如苯环以形成稠合环系，如苯并稠合的碳环。环烷基包括如螺环的稠合环系。环烷基和碳环的实例包括C3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“芳基”和“芳(香)环”包括例如苯基和萘基，优选的芳基是苯基。
除非另有说明，术语“杂环”包括含有一个或两个杂原子的4-8-元饱和环，所述杂原子选自氧、硫和氮。杂原子不与另一个杂原子直接相连。杂环的实例包括氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、氮杂环辛烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、[1，3]二烷、唑烷、哌嗪等。杂环的其它实例包括含硫环的氧化形式。因此，四氢噻吩1-氧化物、四氢噻吩1，1-二氧化物、四氢噻喃1-氧化物、四氢噻喃1，1-二氧化物都被认为是杂环。
除非另有说明，术语“杂芳基”和“杂芳(香)环”包括含有1-4个杂原子的5-或6-元杂芳环，所述杂原子选自氧、硫和氮。这些杂芳环的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
上述式中并没有显示某一位置确切的立体化学。除非明确画出或者说明，本发明包括所有的立体异构体(如几何异构体、旋光异构体、非对映异构体等等)和它们的可药用盐。进一步而言，除非明确画出或者说明，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物的合成方法的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法中，这些方法的产品可以是立体异构体的混合物。除非明确画出或者说明，当上式中所示的化合物存在互变异构体时，本发明包括任何可能的互变异构体及其可药用盐以及它们的混合物。当上式所示的化合物及其可药用盐以溶剂化物或多晶型物存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型物。形成溶剂化物的溶剂的类型并没有特别的限制，只要溶剂是可药用的。例如，可以采用水、乙醇、丙醇、乙酮等。
由于式(I)化合物意欲用于药物用途，它们优选以纯的形式提供，例如至少60％纯，更适合地至少75％纯，至少95％纯和尤其是至少98％纯(％为重量百分比)。
本发明还包括含有式(I)化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
优选组合物含有可药用载体和无毒且在治疗上有效的量的式(I)化合物或其可药用盐。
此外，在该实施方案中，本发明包括用于通过激活GK来预防或治疗高血糖症和糖尿病、尤其是II型糖尿病的药物组合物，其含有可药用载体和无毒且在治疗上有效的量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐作为药物的用途。
本发明的化合物和组合物对于治疗哺乳动物如人的高血糖症和糖尿病、尤其是II型糖尿病是有效的。
本发明还提供了预防性或治疗性处置期望激活GK的病症的方法，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其可药用盐的步骤。
本发明还提供了预防性或治疗性处置高血糖症或糖尿病、尤其是II型糖尿病的方法，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其可药用盐的步骤。
本发明还提供了在表现出糖尿病前高血糖症或葡萄糖耐量降低的人中防止糖尿病、尤其是II型糖尿病的方法，该方法包括给予预防有效量的式(I)化合物或其可药用盐的步骤。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐作为GK激活剂的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐用于预防性或治疗性处置高血糖症或糖尿病、尤其是II型糖尿病的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐用于在表现出糖尿病前高血糖症或葡萄糖耐量降低的人中防止糖尿病、尤其是II型糖尿病的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于GK激活的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于预防性或治疗性处置高血糖症或糖尿病、尤其是II型糖尿病的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在表现出糖尿病前高血糖症或葡萄糖耐量降低的人中防止糖尿病、尤其是II型糖尿病的药物中的用途。
本发明的化合物和组合物任选与一种或多种其它抗糖尿病剂或抗高血糖药组合使用，这些抗糖尿病剂或抗高血糖药包括例如磺脲类(如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、格列哌酮、醋磺己脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲等)，双胍类(如二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍等)，胰高血糖素拮抗剂(如肽或非肽胰高血糖素拮抗剂)，葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇等)，胰岛素secetagogues，胰岛素致敏剂(如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等)等；或抗肥胖剂(如西布曲明、奥利司他等)等。本发明的化合物和组合物和其它抗糖尿病剂或抗高血糖药可以同时、依次或分别给药。
术语“可药用盐”指由可药用的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，它们相应的盐可由可药用的无毒碱、包括无机碱和有机碱来方便地制备。衍生自无机碱的盐包括铝盐、氨盐、钙盐、铜盐、亚铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。尤其优选的是氨盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自可药用的无毒有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺和取代的胺如天然或合成胺的盐。其它能够形成盐的可药用的无毒有机碱包括例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N’N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，它们相应的盐可由可药用的无毒酸。包括无机酸和有机酸来方便地制备。这些酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双氢萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸、甲磺酸和酒石酸。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的式(I)化合物或其可药用盐、可药用载体和任选的其它治疗成分或佐剂。该组合物包括适于经口、直肠、局部和胃肠道外(包括皮下、肌内和静脉内)给药以及通过吸入给药的组合物，尽管在任意给定情况下最适宜的给药途径取决于特定的宿主、施用活性成分以处置的病症的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂量的形式提供和通过制药领域已知的任意方法制备。
本发明的药物组合物优选适于口服给药。
因此，在实践中，式(I)化合物或其可药用盐可作为活性成分按照常规的制药技术与药用载体密切混合。载体可采用广泛的多种形式，其取决于给药所需的制剂形式，如口服或胃肠道外(包括静脉内)。因此，本发明的药物组合物可以是适于口服给药的不连续单位，如胶囊、扁囊剂或片剂，其中每个单位含有预定量的活性成分。进一步而言，组合物可以是粉末、颗粒、溶液、在水性液体中的混悬剂、非水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂。除了上文给出的普通剂量形式之外，式(I)化合物或其可药用盐也可以通过控制释放方式和/或递送装置给药。组合物可以通过任意制药方法制备。通常，这些方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体合并的步骤。通常，组合物通过均匀密切地将活性成分与液态载体或良好分散的固体载体或二者混合来制备。然后产品可以方便地成型为需要的形式。
因此，本发明的药物组合物可以包括可药用载体和式(I)化合物或其可药用盐。式(I)化合物或其可药用盐也可以与一种或多种其它治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。
本发明的药物组合物包括含有式(I)化合物或其可药用盐的可药用脂质体制剂。
所用药用载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用任意方便的药用介质。例如，水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，如混悬剂、酏剂和溶液；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服固体制剂，如散剂、胶囊和片剂。由于片剂和胶囊易于给药，因而是优选的口服剂量单位，由此使用固体药用载体。任选片剂可由标准水性或非水性技术进行包衣。
含有本发明组合物的片剂可通过压制或模制、任选用一种或多种辅助成分或助剂进行制备。压制片剂可以通过在适宜机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备，其中活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂或其它赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以用已知技术包衣以延缓在胃肠道的崩解和吸收并由此在较长的时间内提供持续作用。例如，可以使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在硬明胶胶囊中，活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。在软明胶胶囊中，活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。模制片剂可通过在适宜机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。每片片剂优选含有约0.05mg到约5g的活性成分，每粒扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg到约5g的活性成分。
例如，用于口服施用于人的制剂可以含有约0.5mg到约5g的活性成分，用适宜且方便量的载体材料配制，该载体材料在总组合物中可占约5％到约95％。单位剂量形式通常含有约1mg到约2g的活性成分，通常是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1000mg。
适于胃肠道外给药的本发明的药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或混悬液形式。适宜的表面活性剂可以包括例如羟丙基纤维素。分散液可以在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。进一步而言，可以含有防腐剂以防止有害的微生物生长。
适于注射使用的本发明的药物组合物包括无菌含水溶液或分散液。此外，组合物可以是无菌粉末形式，其可即时制备成无菌注射溶液或分散液。总之，最终的注射形式必须是无菌的并且必须是有效流动的以易于经注射器注射。药物组合物必须在制备和储藏条件下稳定，因此，优选应当被防腐以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油和它们的适宜混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，如气溶胶、霜剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。进一步而言，组合物可以是适于在经皮装置中使用的形式。这些制剂可以使用式(I)化合物或其可药用盐通过常规的加工方法来制备。例如，霜剂或软膏剂通过将亲水材料和水以及约5wt％到约10wt％的式(I)化合物混合来制备，以生产具有所需稠度的霜剂或软膏剂。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固态的。优选混合物形成单位剂量的栓剂。适宜的载体包括可可脂和本领域惯常使用的其它材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合、然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
本发明的药物组合物可以是适于吸入施用的形式。该施用可以是例如采用下述文献所述的载体的形式1)Particulate Interactions in Dry PowderFormulations for Inhalation，Xian Zeng等人，2000，Taylor和Francis，2)Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology，Anthony Hickey，1992，Marcel Dekker，3)Respiratory Drug Delivery，1990，编者P.R.Byron，CRC。
除了前面提到的载体成分，上文描述的药物组合物可以酌情包括一种或多种另外的载体成分如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。而且，可以包含其它佐剂以使制剂与目标接受者的血液等张。含有式(I)化合物或其可药用盐的组合物也可以制成粉末或液体浓缩形式。
通常，每天约0.01mg/kg到约150mg/kg体重或者每天约0.5mg到约150mg/患者的级别的剂量水平可用于治疗上述病症。例如，II型糖尿病可以通过给予约0.01mg到100mg化合物/千克体重/天或者给予约0.5mg到约7g/患者/天来有效地治疗。
然而，可以理解，对于任意特定患者而言的具体剂量水平取决于多种因素，包括进行治疗的特定患者的年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合和疾病的严重程度。此外，可以理解，本发明的化合物及其盐可以在预期出现高血糖病症的情况下预防性地以亚治疗量给予。
与已知的葡糖激酶激活剂相比，式(I)化合物显示出有益的性质，该性质可在本文所描述的试验或本领域技术人员已知的其它试验中进行说明。具体而言，与已知的GK激活剂相比，本发明的化合物可显示出就以下方面而言的改善的值Km、Vmax、EC50、最大激活(葡萄糖浓度＝5mM)、基于基础血糖水平的最大血糖降低和/或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中的餐后葡萄糖峰值降低，或显示出其它有益的药理性质如水溶性增加、血浆蛋白结合减少和/或代谢稳定性增加。
试验根据本发明，式(Ia)化合物可按照下文流程1所示的方案制备流程1 其中V、T、R1、R2、R3、m和Δ如上文描述，R11是C1-4烷基。
醛II和苯乙酸酯III可从商业途径获得或使用现有技术容易地制备。苯乙酸酯III(R11是C1-4烷基)的α-负碳离子(在-78℃、在如四氢呋喃中、通过强碱如二异丙基氨基锂生成)可与II缩合获得α，β-不饱和酯(T.Severin等人，Chem.Ber.，1985，118，4760-4773)，该酯可采用例如氢氧化钠进行皂化(W.L.Corbett等人，WO 01/44216)，获得IV。如果需要的话，中间化合物的任意官能团如式II化合物中的氧代基或羟基可以被保护并且保护基团可采用常规方法除去。例如，氧代基可以形成缩酮进行保护，羟基可以形成醚如甲氧基甲基(MOM)醚进行保护。
α，β-不饱和羧酸IV可以采用多种偶联条件与胺V或其盐如盐酸盐缩合，偶联条件例如是于20℃在N，N-二甲基甲酰胺中采用以聚合物为载体的碳二亚胺-1-羟基苯并三唑进行(其代表性的方法参见http//www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf，可从ArgonautTechnologies，Inc.，Foster City，加利福尼亚获得)，得到(Ia)。
根据本发明，式(Ib)化合物可按照下述流程2所示的方案来制备
流程2 其中V、T、R1、R2、R3和m如上文描述，Y是CO2R12，其中R12是氢、C1-4烷基或苄基；X是氯、溴、碘或-OSO2R13，其中R13是任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或任选被取代的芳基。
卤化物和磺酸酯VI和苯乙酸酯VII可从商业途径获得或使用现有技术、例如记载在国际专利公开WO2000/058293、WO2001/044216和WO2003/095438中的技术来容易地制备。这些烷基化剂可以与苯乙酸VII的二价阴离子(在-78℃、在具有≥2当量强碱如二异丙基氨基锂的四氢呋喃中生成)反应，直接得到VIII(F.T.Bizzarro等人，WO2000/58293)。或者，苯乙酸酯VII的α-负碳离子(在-78℃、在四氢呋喃中、通过强碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂生成(L.Snyder等人，J.Org.Chem.，1994，59，7033-7037))被VI烷基化，获得α-取代的酯。采用例如氢氧化钠在含水甲醇中于20℃回流，使这些酯进行皂化反应，得到羧酸VIII。如果需要的话，中间化合物的任意官能团如式VI化合物中的氧代基或羟基可以被保护并且保护基团可采用常规方法除去。例如氧代基可以形成缩酮进行保护，羟基可以形成醚如甲氧基甲基(MOM)酯进行保护。
羧酸VIII可以采用多种偶联条件与胺V或其盐如盐酸盐缩合，偶联条件例如是于20℃在N，N-二甲基甲酰胺中采用以聚合物为载体的碳二亚胺-1-羟基苯并三唑(其代表性的方法参见http/www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf，可从Argonaut Technologies，Inc.，Foster City，加利福尼亚获得)，得到酰胺(Ib)。
式(Ib)化合物具有连接酰胺的羰基碳、芳环和含-HC<>V-的侧链的不对称碳原子。根据本发明，不对称中心上的优选的立体构型是(R)。
如果希望分离式(Ib)化合物纯的(R)-或(S)-立体异构体，有可能将手性羧酸前体VIII的外消旋混合物通过任意常规的化学方法拆分，然后采用几乎不引起外消旋化的试剂使对映异构纯的羧酸与胺V或其盐缩合。例如，外消旋VIII可以与手性唑烷酮(oxazolidinone)衍生物(参见例如F.T.Bizzarre等人，WO2000/58293)缩合，得到非对映异构的二酰亚胺的混合物，其可通过常规方法如柱色谱法分离。纯的二酰亚胺进行水解，得到立体纯的(R)-和(S)-羧酸，其然后采用使手性中心的外消旋化最小的试剂如苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸盐(J.Coste等人，TetrahedronLett.，1990，31，205-208)与胺V或其盐缩合，得到式(Ib)的对映异构纯的(R)-或(S)-酰胺。或者，式(Ib)酰胺的外消旋混合物可以通过采用手性固定相的手性高效液相色谱法分离，所述固定相可从例如Daicel ChemicalIndustries，Ltd，东京，日本购得。
式(I)化合物及其制备中使用的中间体中所存在的各种官能团可以通过本领域技术人员已知的官能团转化来得到。例如，式VIII化合物的磺酰基可以通过采用例如mCPBA使相应的硫烷基氧化而得到。
有关式(I)化合物制备的进一步细节见实施例。
式(I)化合物可以单独制备或作为含有至少2种、例如5到1000种、更优选10到100种式(I)化合物的化合物文库制备。化合物文库可以采用本领域技术人员已知的操作方法、采用溶液或固相化学、通过组合的“分裂及混合(split and mix)”方法或多并行合成法来制备。
在式(I)化合物的合成过程中，中间化合物中不稳定的官能团如羟基、氧代基、羧基和氨基可以被保护。保护基团可以在式(I)化合物合成的任意阶段去除，或者可以出现在最终的式(I)化合物中。保护各种不稳定基团的途径以及裂解所得受保护衍生物的方法的综合讨论参见例如ProtectiveGroups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，(1991)Wiley-Interscience，纽约，第2版。
上面定义的任何新的中间体也包括在本发明范围内。因此，本发明还提供了如上文定义的式(IV)或(VIII)化合物或其受保护的衍生物或盐。
本申请中引用的所有出版物、包括但不限于专利和专利申请均引入本文作为参考，如同每一篇出版物均是明确地和单独地全文引入本文作为参考。
材料和方法柱色谱法在SiO2(40-63筛目)中进行，另有说明除外。LCMS数据可以使用两种方法之一获得方法AWaters Symmetry 3.5μC18柱(2.1×30.0mm，流速＝0.8mL/分钟)，历经6分钟采用(5％MeCN的水溶液)—含有0.1％HCO2H的MeCN溶液洗脱，于220nm下进行UV检测。梯度信息0.0-1.2分钟100％(5％MeCN的水溶液)；1.2-3.8分钟攀至10％(5％MeCN的水溶液)-90％MeCN；3.8-4.4分钟保持在10％(5％MeCN的水溶液)-90％MeCN；4.4-5.5分钟攀至100％MeCN；5.5-6.0分钟返回100％(5％MeCN的水溶液)。方法BPhenomenex Mercury Luna 3μC18柱(2.0×10.0mm，流速＝1.5mL/分钟)，历经2.95分钟采用(5％MeCN的水溶液)—含有0.1％HCO2H的MeCN溶液(4∶1到1∶4)洗脱，使用二极管阵列检测。方法A和B的质谱可以通过使用电喷射离子化源以正离子(ES+)或负离子(ES-)模式得到。可以在FinniganMat SSQ 7000C仪器上获得大气压化学电离(APCI)谱。
下列化合物的合成以前已被报道7(S)-碘代甲基-2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂螺[4，4]壬烷WO2003/095438。
略写和缩写Ac乙酰基；ATP腺苷-5’-三磷酸；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；DMSO二甲基亚砜；Et乙基；FA激活倍数；GK葡糖激酶；Glc葡萄糖；G6P葡萄糖-6-磷酸；G6PDH葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；GST-GK谷胱苷肽S-转移酶-葡糖激酶融合蛋白；IH异己烷；LHMDS双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；NADP(H)β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(还原型)；RT保留时间；THF四氢呋喃。
制备1(4-环丙基硫基苯基)氧代乙酸 将2M NaOH水溶液(163ml)加入(4-环丙基硫基苯基)氧代乙酸乙酯(40.62g，162.5mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中，搅拌的混合物在60℃下加热2小时。冷却后，混合物浓缩至150ml并用乙醚(2×100ml)洗涤。然后加入足量浓HCl将pH调至1，所得沉淀物萃取入EtOAc(2×300ml)中。所合并的有机相用水(3×100ml)、盐水(200ml)洗涤并干燥(MgSO4)。去除溶剂，得到标题化合物m/z(ES-)＝221.0[M-H+]-。
制备2(4-环丙基硫基苯基)乙酸 将水合肼(14.19g，283.5mmol)冷却至-50℃，一次性加入(4-环丙基硫基苯基)氧代乙酸(制备1，12.6g，56.7mmol)。将剧烈搅拌的浆状物首先温热至室温，然后在80℃持续5分钟。分四等份加入固态KOH(8.76g，156.5mmol)，所得溶液在100℃加热20小时。冷却至室温，加入水(25ml)，水相用Et2O(20ml)洗涤。醚相用水(2×15ml)洗涤，在所合并的水相中加入足量浓HCl调节pH至1。然后将所得沉淀物萃取入EtOAc(2×300ml)中，所合并的有机相用水(3×100ml)、盐水(200ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到标题化合物m/z(ES-)＝207.1[M-H+]-。
制备32-(4-环丙基硫基苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯基乙基)-N-甲基乙酰胺 将无水丙酮(148ml)加入(4-环丙基硫基苯基)乙酸(制备2，16.41g，78.8mmol)和K2CO3(32.67g，236.4mmol)中形成浆状物，将浆状物在搅拌下冷却到-10℃。滴加纯的三甲基乙酰氯(10.2ml，82.74mmol)以确保滴加过程中温度不超过-10℃。反应混合物在-10℃下搅拌20分钟，温热至0℃达20分钟，然后冷却至-15℃，一次性加入固态(1(R)，2(R))-(-)-伪麻黄碱(19.53g，118.2mmol)。10分钟后，将反应混合物升至室温，持续搅拌1.5小时。加入水(100ml)，混合物用EtOAc(500ml)萃取。有机相用水(2×100ml)洗涤，所合并的水层用EtOAc(2×250ml)反萃取。然后，将所合并的有机层用盐水(100ml)洗涤并干燥(MgSO4)。去除溶剂，固态黄色残余物用EtOAc-IH重结晶，得到标题化合物m/z(ES+)＝356.1[M+H]+。
制备42(R)-(4-环丙基硫基苯基)-3-(3(R)-氧代环戊基)丙酸 将LHMDS(162ml的1M THF溶液，162mmol)用无水THF(161ml)稀释，搅拌下冷却至-20℃。历经10分钟通过套管加入2-(4-环丙基硫基苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯基乙基)-N-甲基乙酰氨(制备3，30g，84.4mmol)在无水THF(245ml)中的溶液，确保整个加入过程中温度低于-15℃。将反应物历经30分钟温热至-7℃，然后冷却至-12℃，历经10分钟通过套管加入7(S)-碘代甲基-2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂螺[4，4]壬烷(27g，64.2mmol)在无水THF(111mI)和DMPU(18.9ml)的混合物中的溶液，确保整个加入过程中反应物温度低于-7℃。将反应物温热至2℃，搅拌4.5小时，然后倒入甲苯(770ml)和20％NH4Cl水溶液(550ml)的混合物中。剧烈搅拌后，分离有机层并用20％NH4Cl水溶液(550ml)和盐水(100ml)洗涤。合并水相，用EtOAc(500ml)萃取，分离后，用盐水(100ml)清洗。将所合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤、蒸发，将所得油经快速色谱法纯化(1H-EtOAc，9∶1增加至1∶1)，得到2(R)-(4-环丙基硫基苯基)-3-(2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂螺[4.4]壬-7(R)-基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯基乙基)-N-甲基丙酰胺m/z(ES+)＝648.3[M+H]+。将该酰胺(30.7g，47.38mmol)在1，4-二烷(62ml)中的搅拌溶液用4.5M H2SO4水溶液(61.5ml)稀释，得到的混合物在温和回流下加热18小时。在冰上冷却后，加入水(162ml)，混合物用EtOAc(250ml)萃取。分离水层并用EtOAc(2×150ml)进一步萃取，所合并的有机相用水(3×200ml)(确保最终洗涤液的pH为中性)和盐水(100ml)洗涤。干燥(MgSO4)和过滤后，去除溶剂，经快速色谱法纯化残余物(CH2Cl2，然后CH2Cl2-THF，5∶1变化至3∶1)，得到标题化合物m/z(ES+)＝305.1[M+H]+制备52(R)-(4-环丙基磺酰基苯基)-3-(3(R)-氧代环戊基)丙酸 将2(R)-(4-环丙基硫基苯基)-3-(3(R)-氧代环戊基)丙酸(制备4，5.0g，16.43mmol)在CH2Cl2(250ml)中的搅拌溶液在冰上冷却至1℃，分批加入70％mCPBA(8.099g，32.85mmol)，维持温度低于3℃。6小时后去除溶剂，用快速色谱法(1％ACOH的CH2Cl2溶液，然后THF)纯化残余物，得到标题化合物m/z(ES+)＝337.1[M+H]+。
实施例12(R)-(4-环丙基磺酰基苯基)-3-(3(R)-氧代环戊基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺 将2(R)-(4-环丙基磺酰基苯基)-3-(3(R)-氧代环戊基)丙酸(制备5，250mg，0.743mmol)在无水CH2Cl2(10ml)中的溶液冷却至0℃，滴加乙二酰氯(0.114g，0.899mmol)在无水CH2Cl2(2ml)中的溶液，加入过程中温度维持在0℃。加入无水DMF(0.05ml)，反应混合物持续搅拌2.5小时。一次性快速加入固态2-氨基吡嗪(78mg，0.82mmol)，之后加入吡啶(0.12ml，1.45mmol)，0℃下搅拌混合物2小时，然后在室温下搅拌过夜。溶液用EtOAc(60ml)稀释，并用5％w/v柠檬酸水溶液(2×20ml)、饱和NaHCO3水溶液(2×20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)、蒸发，残余物用快速色谱法(1H-EtOAc，1∶4)纯化，得到标题化合物RT＝3.14分钟；m/z(ES+)＝414.2[M+H]+。
表I的酰胺用类似于实施例1的方法制备。
表I 分析体外GK活性采用类似于WO2000/58293中描述的方案，GK活性可以通过采用G6PDH作为偶联酶使G6P通过GST-GK的产生与NADPH的生成偶联来进行分析。
GK分析在30℃下、在平底96-孔分析板上进行，该分析板来自Costar，具有100μL的最终培养容积。分析缓冲液含有25mM Hepes缓冲液(pH7.4)、12.5mM KCl、5mM D-Glc、5mM ATP、6.25mM NADP、25mM MgCl2、1mM二硫苏糖醇、受试化合物或5％DMSO、3.0个单位/mL G6PDH和0.4μL/mL GST-GK(来源于人肝GK)。ATP、G6PDH和NADP可以从Roche Diagnostics购买得到。其它试剂是＞98％纯，可从Kanto Chemicals购买得到。将受试化合物溶于DMSO，然后加入不含ATP的分析缓冲液中。将该混合物在SPECTRAmax 250微板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的温度控制室中预培养10分钟，然后加入10μL ATP溶液开始反应。
反应开始后，历经10分钟培养期监测340nm处光密度(OD)的增加作为GK活性的度量。在含有5％DMSO但不含有受试化合物的孔内加入足够的GST-GK以产生历经10分钟培养期的OD340的增加。预实验已确定GK反应在这段时间内呈线性，甚至在产生GK活性8倍增加的激活剂存在下亦如此。将对照孔内的GK活性与含有受试GK激活剂的孔内的活性进行比较。计算产生GK活性50％增加的化合物浓度(即FA1.5)。GK激活剂在≤30μM达到FA1.5。
体内GK活性(I)18小时禁食后，C57BL/6J小鼠经管饲法以50mg/kg体重口服给予GK激活剂。血Glc在6小时的给药后研究期内测量5次。
小鼠(n＝5)称重并在经口处理前禁食18小时。将GK激活剂以13.3mg/mL的浓度溶于WO2000/58293中报道的Gelucire载体(EtOH∶Gelucire44/14∶PEG400q.s.4∶66∶30v/v/v)中。小鼠经口给予7.5mL制剂/kg体重，等同于50mg/kg的剂量。在临给药前，通过减去一小段尾尖(1mm)并收集15μL血进行分析，获得给药前(0时间)的血Glc读数。用GK激活剂处理后，在给药后1、2、4和6小时从同一尾部伤口取血并读取血Glc读数。通过比较5只经溶媒处理的小鼠与5只经GK激活剂处理的小鼠历经6小时研究时段的平均血Glc值，作为结果。当化合物与载体相比在2个连续分析时间点显示出统计学上显著的血Glc降低时，认为它们具有活性。
体内GK活性(II)在7-8周龄雄性C57B1/6ob/ob小鼠的口服葡萄糖耐量试验中评价本发明GK激活剂的实例的抗高血糖效果。简言之，称重小鼠(n＝6)，从尾部切口得到的20μL血测定它们的基础血糖水平(T-27h)。22小时后(T-5h)，移去食物，将小鼠放在新笼中，自由饮水。在T-0.75小时从尾部伤口抽取20μL血液，测定血浆葡萄糖水平。将GK激活剂以0.5mg/mL的浓度溶于Gelucire 44/14-水(1∶9v/v)混合物中，然后，在T-0.5小时，经口对小鼠给予10mL制剂/kg体重，等同于5mg/kg的剂量。在T＝0小时，抽取小鼠血液(20μL)以分析血糖水平，然后立即经口给予葡萄糖(2g/kg)。在T＝+0.5、+1.0、+1.5、+2.0、+3.0和+4.0小时从每只动物进一步取血样(20μL)以分析血糖水平。本发明的代表性GK激活剂在给予葡萄糖后的2小时内降低葡萄糖曲线下面积至少20％。
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用盐， 其中V是(CH2)k，其中一个CH2基团被CH(OH)、C＝O、C＝NOH、C＝NOCH3、CHX、CXX1、CH(OCH3)、CH(OCOCH3)、CH(C1-4烷基)或C(OH)(C1-4烷基)替换；X和X1独立地选自氟和氯；R1为SO2R4；T和其所连接的-N＝C-一起形成杂芳环或其中N＝C键是唯一的不饱和部位的杂环；R2和R3各自独立地为氢、卤素、OCFnH3-n、甲氧基、CO2R5、氰基、硝基、CHO、CONR6R7、CON(OCH3)CH3或C1-2烷基、杂芳基或C3-7环烷基，任选被1-5个独立的卤素、羟基、氰基、甲氧基、-NHCO2CH3或-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或R2和R3一起形成5-8-元芳环、杂芳环、碳环或杂环；条件是T和其所连接的-N＝C-一起形成的环不是5-氟噻唑-2-基；R4是C3-7环烷基；R5是氢或C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或4-7-元杂环基，其中任意基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7环烷基、4-7-元杂环、CFnH3-n、芳基、杂芳基、CO2H、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或4-7-元杂环基，其中任意基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7环烷基、4-7-元杂环、CFnH3-n、芳基、杂芳基、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或R6和R7一起形成6-8-元杂双环体系或4-8-元杂环，其任选被1-2个独立的C1-2烷基、CH2OCH3、COC0-2烷基、羟基或SO2CH3取代基取代。n是1、2或3；k是2到7的整数；m是0或1；且虚线与实线一起形成任选的双键，△表示双键具有(E)-构型。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中虚线和实线一起形成单键。
3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中虚线和实线一起形成单键，且在酰胺羰基碳的α位的不对称中心的绝对构型是(R)。
4.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中m是0。
5.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中k是4或5。
6.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中由-HC<和>V形成的基团是3-氧代环戊基、4-氧代环己基或3-羟基环戊基。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中由-HC<和>V形成的基团是3-氧代环戊基。
8.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中R4是C3-4环烷基。
9.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中T和其所连接的-N＝C-一起形成的环是5-或6-元单环杂芳基。
10.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中R2和R3独立地选自氢、卤素和甲基。
11.根据权利要求9或10的化合物或其可药用盐，其中T和其所连接的-N＝C-一起形成的环选自1-甲基吡唑-3-基、吡嗪-2-基和6-甲基哒嗪-3-基。
12.化合物，选自2(R)-2-(4-环丙基磺酰苯基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；2(R)-2-(4-环丙基磺酰苯基)-N-(吡嗪-2-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；和2(R)-2-(4-环丙基磺酰苯基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；或任意上述化合物的可药用盐。
13.药物组合物，其含有根据权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
14.预防性或治疗性处置其中期望激活GK的病症的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐的步骤。
15.预防性或治疗性处置高血糖症或糖尿病的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐的步骤。
16.根据权利要求15的方法，其中权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐与一种或多种其它的抗高血糖药或抗糖尿病剂组合给予。
17.在显示出糖尿病前高血糖症或葡萄糖耐量降低的人中防止糖尿病的方法，该方法包括给予预防有效量的权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐的步骤。
18.制备式(Ia)化合物或其可药用盐的方法 该方法包括使式(IV)化合物与式(V)化合物或其盐缩合， 其中V、T、R1、R2、R3、m和△如权利要求1所定义。
19.制备式(Ib)化合物的方法 该方法包括使式(VIII)化合物与式(V)化合物或其盐缩合， 其中V、T、R1、R2、R3和m如权利要求1所定义。
20.如权利要求18或19所定义的式(IV)或式(VIII)化合物或其被保护的衍生物及盐。
全文摘要
其中R
文档编号C07C317/44GK101035767SQ200580032308
公开日2007年9月12日 申请日期2005年8月9日 优先权日2004年8月12日
发明者M·C·T·菲弗, V·K·夏 申请人:普洛希典有限公司