专利名称：柠檬酸刺乌头碱的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种天然产物镇痛剂的制备工艺，尤其是一种刺乌头碱衍生物——柠檬酸刺乌头碱的合成方法。
背景技术：
刺乌头碱[acontine-4，8，9-triol-19-ethyl-1，14，16-trimethoxy-4-[2-(acetylamino)benzoate]是天然生物碱来源于毛莨科植物高乌头的根。刺乌头碱有明显的止痛和局麻作用，其作用比可卡因和普卢卡因强于吗啡和杜冷丁。药理、毒性及代谢研究均证明它是一个好的药物(引自《植物药有效成分手册》人民卫生出版社国家医药管理局中草药情报中心站编1986年3月出版)。除此刺乌头碱对治疗细菌性痢疾和肠炎也有良好的疗效(见药学通报16(9)567，1981)。它的衍生物盐已经证明镇痛强度是安替比林(Antipyrine)的七倍，与杜冷丁(Dolantin)镇痛效果相同，而且维持时间长，并具有显著的抗炎消肿、降温解热与局部麻醉作用。对患者肝肾功能、造血功能均无不良影响。其安全性高，无成瘾性，无致畸变、致突变和致癌作用。适用于胃肠溃疡、胃炎、肝炎、胆囊炎、风湿病、坐骨神经痛、牙痛、术后疼痛、癌痛等症。柠檬酸广泛分布于植物界中，如柠檬、醋栗、覆盆子、葡萄汁等中。可从植物原料中提取，也可由果糖进行柠檬酸发酵制得。
发明内容
本发明的目的是以刺乌头碱和柠檬酸为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种刺乌头碱衍生物柠檬酸刺乌头碱，制备一种新的镇痛药物。
本发明的目的可通过如下措施来实现一种柠檬酸刺乌头碱的合成方法，合成步骤为①在反应釜中，将柠檬酸和刺乌头碱按质量比1∶3.65混合；②加入去离子水，控温50℃-65℃，反应4h后得到溶液A；③将溶液A用氯仿萃取；
④萃取后将水溶液减压50-60mmHg，在65℃-75℃蒸出，得产物柠檬酸刺乌头碱 然后封罐包装。
反应原理用柠檬酸和刺乌头碱为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种刺乌头碱衍生物柠檬酸刺乌头碱 李正化主编《药物化学》(北京人民卫生出版社，1985；96)。通过对高乌甲素的化学结构分析，分子式中具有一个坦平的芳环结构和一个碱性中心，其分子结构式如下
从上述结构式中可以看出，碱性中心在生理pH条件下大部分电离为阳离子，和坦平结构在同一平面上；含有哌啶和类似于呱啶的空间结构，具有镇痛药特点。柠檬酸刺乌头碱与高乌甲素的化学结构相似，柠檬酸刺乌头碱分子式中具有一个坦平的芳环结构和一个碱性中心，在生理pH条件下电离为阳离子，具有镇痛作用。
柠檬酸刺乌头碱为淡黄色固体，易溶于水元素分析及波普数据鉴定Yield92.2％.Anal.Calcd.(％)forC38H52N2O15C，58.75；H，6.75；N，3.60.Found(％)C，58.66；H，6.92；N，3.35.IR(KBr pellet，cm-1)spectrav＝3418，3325，3291，1724，1701，1588，1267，756.MS m/s585.3175(M+)。13C NMR(D2O)δ178.7，174.8，173.0，166.9，136.4，134.2，130.9，128.6，126.1，124.7，123.0，88.8，82.2，80.6，80.4，77.3，74.9，74.9，73.9，62.6，57.9，56.7，55.7，55.5，50.5，49.7，48.7，46.9，43.8，41.7，41.6，35.5，28.5，26.2，23.1，22.7，21.3，9.9.根据以上元素分析及波普数据鉴定，所得化合物为刺乌头碱柠檬酸盐。
本发明具有的优点1、柠朦酸、刺乌头碱来自纯天然产物，在常压条件下进行反应，合成了柠檬酸刺乌头碱，制备一种新的镇痛药物；2、柠朦酸、刺乌头碱原料易得，廉价；3、合成工艺简单，一般在常压下进行反应，无特殊条件和设备；4、反应时间短；5、产率高，为止痛和局麻开辟了新的药物。
具体实施例方式
本发明将结合实例作作进一步描述
实施例1在反应釜中加入刺乌头碱7.00克柠檬酸1.92克。加入去离子水100ml，以1000转/分速率搅拌，并加热控温50℃，反应4h后得到溶液A，将溶液A用氯仿按体积比2∶1进行三次萃取，萃取完成后混合，取出上层水溶液，减压至50mmHg，在65℃蒸出，取出产物，真空干燥后封罐包装。
实施例2在反应釜中加入刺乌头碱7.00克柠檬酸1.92克。加入去离子水100ml，以1000转/分速率下搅拌，并加热控温到55℃，反应4h后得到溶液A，将溶液A用氯仿按体积比2∶1进行三次萃取，萃取完成后，取出上层水溶液，减压至55mmHg，在70℃蒸出，取出产物，真空干燥后封罐包装。
实施例3在反应釜中加入刺乌头碱7.00克柠檬酸1.92克。加入去离子水100ml，以1000转/分速率下搅拌，并加热控温65℃，反应4h后得到溶液，将溶液用氯仿按体积比2∶1进行三次萃取，萃取完成后，取出上层水溶液，减压至60mmHg，在75℃蒸出，取出产物，真空干燥后封罐包装。
权利要求
1.一种柠檬酸刺乌头碱的合成方法，其特征在于合成步骤为①在反应釜中，将柠檬酸和刺乌头碱按质量比1∶3.65混合；②加入去离子水，控温50℃-65℃，反应4h后得到溶液A；③将溶液A用氯仿萃取；④萃取后，将水溶液减压至50-60mmHg，在65℃-75℃蒸出，，得产物柠檬酸刺乌头碱 然后封罐包装。
全文摘要
本发明涉及一种刺乌头碱衍生物柠檬酸刺乌头碱的合成方法。其合成步骤为①在反应釜中，将柠檬酸和刺乌头碱按质量比1∶3.65混合；②加入去离子水，控温50℃－65℃，反应4h后得到溶液A；③将溶液A用氯仿萃取；④萃取后将水溶液减压50－60mmHg，在65℃－75℃蒸出，得产物柠檬酸刺乌头碱然后封罐包装。本发明原料都为天然产物；原料易得，廉价；合成工艺简单；反应时间短；产率高。
文档编号C07D221/00GK1923814SQ20061010461
公开日2007年3月7日 申请日期2006年9月13日 优先权日2006年9月13日
发明者王云普, 孙文秀, 张继, 刘汉士, 温慧慧, 王利平, 刘汉功 申请人:西北师范大学