专利名称：氢溴酸刺乌头碱的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种天然产物镇痛剂的制备工艺。尤其是一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱的合成方法。
背景技术：
刺乌头碱[acontine-4，8，9-triol-19-ethyl-1，14，16-trimethoxy-4-[2-(acetylamino)benzoate]是天然生物碱来源于毛莨科植物高乌头的根。刺乌头碱有明显的止痛和局麻作用，其作用比可卡因和普卢卡因强于吗啡和杜冷丁。药理，毒性及代谢研究均证明它是一个好的药物(引自《植物药有效成分手册》人民卫生出版社国家医药管理局中草药情报中心站编1986年3月出版)。除此刺乌头碱对治疗细菌性痢疾和肠炎也有良好的疗效(见药学通报16(9)567，1981)。他的衍生物盐已经证明镇痛强度是安替比林(Antipyrine)的七倍，与杜冷丁(Dolantin)镇痛效果相同，而且维持时间长，并具有显著的抗炎消肿、降温解热与局部麻醉作用。对患者肝肾功能、造血功能均无不良影响。其安全性高，无成瘾性，无致畸变、致突变和致癌作用。适用于胃肠溃疡、胃炎、肝炎、胆囊炎、风湿病、坐骨神经痛、牙痛、术后疼痛、癌痛等症。
发明内容
本发明的目的是以刺乌头碱和1，6-二溴己烷为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱，制备一种新的镇痛药物。
本发明的目的可通过如下措施来实现一种氢溴酸刺乌头碱的合成方法，合成步骤为①在反应釜中，将1，6-二溴己烷和刺乌头碱按质量比1∶5.02混合；②加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，控温80℃-85℃，反应4h后得到溶液A；
③将溶液A减压至50-60mmHg减压蒸馏；④蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱 然后封罐包装。
反应原理用1，6-二溴己烷和刺乌头碱为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱 从上述结构式中可以看出，分子式中具有一个坦平的芳环结构和一个碱性中心碱性中心在生理pH条件下大部分电离为阳离子，和坦平结构在同一平面上；含有哌啶和类似于呱啶的空间结构，具有镇痛药特点(李正化主编《药物化学》(北京人民卫生出版社，1985；96))。
氢溴酸刺乌头碱为无色固体，溶于水，易溶于乙醇。
本发明用元素分析和光谱测试的数据来表征氢溴酸酸刺乌头碱(C32H44N2O8·.HBr·.H2O)Yield89％.Anal.Calcd.(％)for C32H44N2O8·.HBrC，57.74；H，6.81；N，4.21.Found(％)C，57.66；H，6.92；N，4.35.IR(KBr pellet，cm-1)spectrav＝3527w，3292w，1585vs，1700s，1271s，765m.MS m/s585.3175(M+)13C NMR(CD3OD)δ171.4，167.9，141.4，135.4，132.1，124.7，122.7，119.0，90.5，83.8，82.2，81.7，78.3，75.7，63.9，58.3，58.1，56.8，56.5，52.1，50.7，50.6，49.2，43.7，43.1，37.7，29.9，27.9，24.7，24.2，22.6，10.9.
晶体数据如下Crystal dataC32H47BrN2O9Z＝2Mr＝683.63 Dx＝1.428Mgm-3Monoclinic，P2(1) Mo Kαradiationa＝10.619(2) Cell parameters from 34 reflectionsb＝12.196(3) θ＝3.1-16.8°c＝12.282(2) μ＝1.35mm-1β＝90.87(1)° T＝287(2)KV＝1590.4(5)3Block，colourlessData collectionSeiemns P4 diffractomer Rint＝0.023ωscans θmax＝27.0°Absorption correctionempirical(using h＝-13→13intensity measurements)Tmin＝0.782，Tmax＝0.984 k＝-15→158039 measured reflections l＝-15→156951 independent reflections3 standard reflections3856 reflections with I＞2σ(I) every 97 reflectionsRefinementRefinement on F2Calculated weights w＝1/[σ2(Fo2)+(0.0166P)2]where P＝(Fo2+2Fc2)/3R[F2＞2σ(F2)]＝0.036(Δ/σ)max＝0.001
wR(F2)＝0.053 Δρmax＝0.44 e-1S＝0.87 Δρmin＝-0.25 e-16951 reflections Extinction correctionSHELXL430 parameters Extinction coefficient0.0076(4)Mixture of independent and constrained Absolute structureFlack H D(1983)，H-atom refinementActa Cryst.A39，876-881Table 1.Atomic Coordinates(×104)and Equivalent Thermal Parameters(2×103)
Ueqis defined as one third of the trace of the orthogonalized Uijtensor.
Table 2.Selected Bond Lengths ()
Table 3.Selected Bond Angles(°)
Table 4.Hydrogen Bond Parameters(，°)
Symmetry codesax，y，1+z b1-x，-1/2+y，1-z
Fig.1 Stereo view of the X-ray crystal structure of the title compound根据以上元素分析、晶体结构及波普数据鉴定，所合成的化合物为氢溴酸刺乌头碱。
本发明具有的优点1、刺乌头碱来自纯天然产物；2、原料易得，廉价；3、合成工艺简单；4、反应时间短；5、产率高，为止痛和局麻开辟了新的药物。
具体实施例方式
本发明将结合实例作作进一步描述实施例1在反应釜中加入刺乌头碱12.25克1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000转/分速率搅拌，并加热控温80℃，反应4h后得到溶液A，将溶液减压至50-60mmHg减压蒸馏，蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱。取出产物，真空干燥后封罐包装。
实施例2在反应釜中加入刺乌头碱12.25克，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000转/分速率搅拌，并加热控温85℃，反应4h后得到溶液A，将溶液减压至50-60mmHg减压蒸馏，蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱。取出产物，真空干燥后封罐包装。
实施例3在反应釜中加入刺乌头碱12.25克1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000转/分速率搅拌，并加热控温83℃，反应4h后得到溶液A，将溶液减压至50-60mmHg减压蒸馏，蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱。取出产物，真空干燥后封罐包装。
权利要求
1.一种氢溴酸刺乌头碱的合成方法，其特征在于合成步骤为①在反应釜中，将1，6-二溴己烷和刺乌头碱按质量比1∶5.02混合；②加入N，N-二甲基甲酰胺，控温80℃-85℃，反应4h后得到溶液A；③将溶液A减压至50-60mmHg减压蒸馏；④蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱 然后封罐包装。
全文摘要
本发明涉及一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱的合成方法，其合成步骤为①在反应釜中，将1，6－二溴己烷和刺乌头碱按质量比1∶5.02混合；②加入DMF，控温75℃－85℃，反应4h后得到溶液A；③将溶液减压至50－60mmHg减压蒸馏；④蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱然后封罐包装。本发明原料都为天然产物；原料易得，廉价；合成工艺简单；反应时间短；产率高。
文档编号C07D221/00GK1923815SQ20061010461
公开日2007年3月7日 申请日期2006年9月13日 优先权日2006年9月13日
发明者王云普, 孙文秀, 张继, 刘汉士, 温慧慧, 王冰, 田震坤 申请人:西北师范大学