三环酮的制造方法

专利名称：：三环酮的制造方法
技术领域：
：本发明涉及与具有抗肿瘤活性的喜树碱类的合成相关的中间体的制造方法及该制造方法中使用的新型甲酰化试剂。更详细地说，本发明涉及作为制造各种喜树碱衍生物时的起始化合物、且具有成为相当于喜树碱骨架的CDE环部分的三环酮部分的骨架的化合物的不对称合成法。
背景技术：
：己知从中国原产的喜树(Camptothecaacuminata)的树皮、根、果实、叶子等中分离出来的喜树碱(以下记为CPT)为五环类的生物碱，且通过阻碍核酸合成而显示抗肿瘤活性。另一方面，在喜树碱衍生物中，作为副作用，报道了诱发痢疾等(癌与化学疗法17,pll5-120,1990)，具有引起消化器官障碍的问题，因此为了降低毒性、提高效果，对各种衍生物也进行了深入研究。作为这样毒性比CPT有所减轻的化合物，本发明人等已经报道了作为CPT的水溶性半合成衍生物的7-乙基-10-[4-(l-哌啶基)-l-哌啶基]羰氧基喜树碱.盐酸.三水合物(以下记为CPT-ll)，目前作为抗肿瘤药(通名；盐酸伊立替康)被广泛使用。这种CPT-ll等喜树碱类可以通过对由天然材料得到的CPT进行化学修饰而获得。但是，由作为原料的喜树等天然材料获得的CPT量极为微量，因此可以预料到随着作为有用衍生物的CPT-ll等的需求提高，尽管采取了植物等原材料的调配手段，但还是难以提供充分量的CPT。另外，还研究了利用全合成的制造方法，但还未达到实用化，此为现状。本发明人等通过下述流程图合成了作为相当于CPT类CDE环部分的三环酮部分的合成中的中间体即4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛(以下称为化合物(b))(专利文献l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>该方法中使用的N-甲基-N-[2-(二甲胺基)乙基]甲酰胺(FLM)制造原料即2-(二甲胺基)乙基氯化物可以成为化学武器的制造原料，因此有可能今后难以获得。另一方面，公开了类似于作为本发明的甲酰化试剂使用的垸氧基烷基甲酰胺(式I)的化合物(专利文献2和3)，但仅公开了作为6-氨基青霉酸的起始原料使用、或者作为丁烷四羧酸衍生物的电合成时的副产物，对于作为甲酰化试剂的使用完全没有记载。专利文献l:国际公开02/066416号小册子专利文献2:日本特开昭51-8955号公报专利文献3:日本特表2004-514786号公报
发明内容因此，本发明的目的在于通过实用的全合成来高效地提供作为盐酸伊立替康和各种喜树碱衍生物的起始化合物的CPT、作为盐酸伊立替康合成的重要中间体的7-乙基-I0-羟基喜树碱(SN-38)等喜树碱类。本发明人等为了解决上述课题，要改良相当于CPT骨架的CDE环部分的(S)-4-乙基-3,4，6，7，8，10-六氢-4-羟基-出-吡喃[3,4^吲哚嗪-3,6,10-三酮(以下称为化合物(k))的制造方法，在开发该制造方法中使用的新型甲氧基吡啶衍生物的甲酰化试剂的同时发现，通过使用该甲酰化试剂，可以以较高的收率进行甲氧基吡啶衍生物的甲酰化和之后的碘化，从而完成了本发明。艮P，本发明涉及用于合成下述式所示的喜树碱类的上述三环酮(k)的制造方法，其特征在于，其具备下述工序(1):将上述2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶(以下称为化合物(a))、下述式(I)所示的化合物和锂化试剂进行混合，接着混合碘化试剂，从而获得化合物(b)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(式中，Me为甲基、Pr为丙基、t-Bu为叔丁基)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>，(式中，R和R，各自独立地是碳原子数为l或2的垸基、n为l3的整数)。本发明还涉及上述三环酮(k)的制造方法，其特征在于，其进一步具备下述工序(2):将选自氯化钯(11)、醋酸钯(11)、钯碳、氢氧化钯碳、双(乙腈)二氯化钯(n)、双(苄腈)二氯化钯(11)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)中的至少1种钯催化剂、3-(2-丁烯氧基甲基)-4-碘-2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶(以下称为化合物(c))、碱、季铵盐在溶剂中进行混合并搅拌，从而获得4-乙基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-lH-吡喃[3,4-c]吡啶(以下称为化合物(d))的工序。本发明还涉及上述三环酮(k)的制造方法，其中，在工序(1)中，作为式(I)所示的化合物，使用式(I)中的n为2的化合物。另外，本发明还涉及上述三环酮(k)的制造方法，其中，在工序(1)中，锂化试剂为正丁基锂。另外，本发明还涉及上述三环酮(k)的制造方法，其中，在工序(2)中，溶剂为含水溶剂。另外，本发明还涉及上述三环酮(k)的制造方法，其中，在工序(2)中，溶剂为腈系有机溶剂和水的混合溶剂。另外，本发明还涉及上述三环酮(k)的制造方法，其中，在工序(2)中，溶剂为醚系有机溶剂、腈系有机溶剂和水的混合溶剂。本发明还涉及通过上述方法获得的三环酮(k)在制造喜树碱类中的用途。另外，本发明还涉及喜树碱类的合成方法，其包括使通过上述方法获得的三环酮(k)与2，-氨基-5，-羟基苯丙酮发生反应。另外，本发明还涉及制造经甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法，其中，使下述式(I)所示的化合物(垸氧基垸基甲酰胺)与甲氧基吡啶衍生物发生反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(i)(式中，R和R，各自独立地是碳原子数为1或2的烷基，n为l3的整数)。本发明涉及使用式(I)中n为2的化合物作为式(I)的化合物来制造上述经甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法。另外，本发明还涉及在正丁基锂的存在下进行的制造上述经甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法。另外，本发明还涉及制造上述经甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法，其为式(n)所示的化合物的制造方法，其中，通过亲电子试剂来取代利用上述制造方法导入的甲酰基的邻位。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(式中，R为卤素、垸基或三甲基甲硅垸基，R，为卤素、垸基、三甲基甲硅垸基或硫代垸基)。另外，本发明还涉及下述式(I)所示的垸氧基垸基甲酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中，R和R，各自独立地是碳原子数为1或2的垸基，n为l3的整数，但除去n为1时R和R，同时为甲基、n为2时R和R'同时为乙基的化合物)。本发明的烷氧基垸基甲酰胺[式(I)]不仅可以有效地用作甲氧基吡啶衍生物的甲酰化试剂，还可以有效地提供作为喜树碱类制造中间体的三环酮(k)。另外，通过使用本发明的方法，可以有效地提高三环酮(k)的中间体即化合物(d)的内型异构体/外型异构体之比。作为该方法的催化剂，通过选择选自氯化钯(n)、醋酸钯(n)、钯碳、氢氧化钯碳、双(乙腈)二氯化钯(n)、双(苄腈)二氯化钯(n)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(o)中的至少i种钯催化剂，可以提高内型异构体/外型异构体之比和收率。具体实施例方式三环酮(k)的制造经过以下的合成路线进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中，Me表示甲基、Pr表示丙基、t-Bu表示叔丁基。上述合成路线中，成为起始化合物的化合物(a)可以使用根据Cmran路线(Josien,H.;Ko，S.B.;Bom，D.;Curran,D.P.,Chem.Eur丄1998，4,67-83,"AAgentsbyaRegiocontrolledCascadeRadicalCyclizationofArylIsonitriles.")合成的化合物、由类似化合物进行化学转变而得到的化合物、由各种天然材料等分离、精制的化合物、或含有化合物(a)的天然材料本身。作为上述合成路线的三环酮(k)的优选合成方法，为含有下述工序中(i)或(i)禾P(iv)工序的方法(i)将2-甲氧基-6-三甲基甲硅垸基吡啶(化合物(a))与锂化试剂、烷氧基垸基甲酰胺[式(I)]和碘化试剂混合，从而合成化合物(b)的工序、(ii)将化合物(b)与巴豆醇、三乙基硅垸和酸混合，在不使用溶剂的情况下使该混合物反应，从而合成化合物(c)的工序、(iii)在(ii)工序中副产生的4-碘-3-羟甲基-2-甲氧基-6-(三甲基甲硅垸基)吡啶(以下称为化合物(c，))中混合氧化剂和根据情况需要的碱，从而获得化合物(b)的工序、(iv)在钯催化剂、碱和季铵盐的存在下，在溶剂中混合搅拌化合物(c)，从而合成化合物(d)的工序、(v)通过锇催化剂、共氧化剂、碱、不对称试剂、甲磺酰胺将化合物(d)合成(S)-4-乙基-3，4-二氢-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-111-吡喃[3，4-c]吡啶-3,4-二醇(以下称为化合物(e))的工序、(vi)混合化合物(e)、碱和碘，并利用醇-水混合液将该混合物煮沸回流，从而合成(S)-4-乙基-3,4-二氢-4-羟基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-lH-吡喃[3,4-c]吡啶-3-酮(以下称为化合物(f))的工序、(viO混合化合物(f)、脱甲硅烷基化碘化试剂，从而合成(S)-4-乙基-3,4-二氢-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-111-吡喃[3,4-01吡啶-3-酮(以下称为化合物(g))的工序、(Viii)在用化学的方法精制化合物(g)的工序中，加入氢氧化钠水溶液等碱性水溶液，使溶液为碱性，利用氯仿等有机溶剂进行洗涤，接着使水层为酸性，利用氯仿等有机溶剂进行提取的工序、(bc)在用光学的方法精制化合物(g)的工序中，将化合物(g)溶解在氯仿等高极性溶剂中，层叠正己烷等低极性溶剂，将所得析出物过滤，并将滤液浓缩的工序、(X)混合化合物(g)、钯催化剂和碱，在一氧化碳气氛下使该混合物与l-丙醇反应，从而获得(S)-4-乙基-3，4-二氢-4-羟基-8-甲氧基-3-氧-lH-吡喃[3，4-c]吡啶-6-羧酸丙酯(以下称为化合物(h))的工序、(xi)在室温下使化合物(h)与脱甲基化试剂反应，从而合成(S)-4-乙基-3,4，7,8-四氢-4-羟基-3，8-二氧-111-吡喃[3,4《]吡啶-6-羧酸丙酯(以下称为化合物(i))的工序、(xii)在丙烯酸叔丁酯和碱的存在下使化合物(i)反应，从而合成(S)-4-乙基-3，4,8,10-四氢-4,6-二羟基-3，10-二氧-1^吡喃[3,4-!]吲哚嗪-7-羧酸l，l-二甲基乙酯(以下称为化合物(j))的工序，另外，化合物(k)可以通过上述Curran路线由化合物(j)合成。而且，在由(xiii)化合物(k)和2'-氨基-5，-羟基苯丙酮获得SN-38的工序中，通过在惰性气体氛围下进行反应，可以优选地获得SN-38。接着，更加具体地说明上述13个工序。(i)中，将化合物(a)溶解在溶剂中，加入锂化试剂、甲酰化试剂、碘化试剂并进行搅拌，从而获得化合物(b)。作为溶剂，可以使用四氢呋喃(THF)、二乙醚、甲苯、己烷、庚垸等，特别地从溶解性和反应性的观点出发，优选THF。作为锂化试剂，只要是通常使用的试剂，则均可适宜地使用。作为锂化试剂的具体例子，可以举出正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂(LDA)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(LiHMDS)等，特别是从处理性和反应性的观点出发，可以优选使用正丁基锂。锂化试剂的使用量可以根据试剂适当调制，例如使用正丁基锂时，相对化合物(a)使用0.510当量、优选使用15当量。作为锂化的反应温度，为-7825t:的范围，优选为-78(TC，特别优选-3oxxrc的恒定温度。作为本发明中使用的甲酰化试剂的具体例子，可以举出N-甲氧基甲基-N-甲基甲酰胺(FMM)、N-甲氧基乙基-N-甲基甲酰胺(FMO)、N-乙氧基乙基-N-甲基甲酰胺(FEO)、N-甲氧基乙基-N-乙基甲酰胺(FEA)、N-乙氧基乙基-N-乙基甲酰胺(FEE)、N-乙氧基丙基-N-甲基甲酰胺(FEP)等，考虑到之后的碘化，可以优选地使用FMO、FEO、FEA、FEE。甲酰化试剂的使用量在例如使用FEO时，相对于化合物(a)使用110当量、优选使用13当量。作为甲酰化的反应温度，为-7825。C的范围、优选-78(TC、特别优选-3(MTC的恒定温度。作为碘化试剂，可以使用碘、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)1,2-二碘代乙垸等，特别地从成本和反应性的观点出发，优选碘。作为碘化试剂的使用量，相对于化合物(a)使用1~10当量、优选使用1~5当量。作为碘化的反应温度，为-7825t:的范围、优选-78(TC的范围。反应可以在恒定温度下进行，也可以在这些温度范围内一边升温一边进行。(ii)中，通过在化合物(b)中加入巴豆醇、三乙基硅烷、酸，并在不使用溶剂的情况西进行搅拌，从而获得化合物(c)。作为巴豆醇的使用量，相对于化合物(b)使用110当量、优选使用2~5当量。作为三乙基硅烷的使用量，相对于化合物(b)使用1~10当量、优选使用14当量。作为酸，可以使用三氟乙酸(TFA)、硫酸、甲磺酸、盐酸等，特别地从反应性的观点出发，优选TFA。作为酸的使用量，例如为TFA时，相对于化合物(b)使用1~20当量、优选使用5~15当量。(iii)中，将在(ii)中副产生的化合物(c')溶解在溶剂中，加入氧化剂和根据情况需要的碱并进行搅拌，从而获得化合物(b)。作为溶剂，只要是通常使用的溶剂，则均可以适宜地使用。作为这种溶剂，可以举出二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、正己烷等，特别地从反应性的观点出发，优选为甲苯、正己烷。作为氧化剂，可以举出二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriocU廳e)、琼斯试剂(Na2Cr207-H2S04)、PCC、PDC、DMSO-草酰氯-三乙胺(斯文氧化)、TEMPO-次氯酸盐，特别优选TEMPO-次氯酸盐，更优选TEMPO-次氯酸钠。作为氧化剂的使用量，例如为TEMPO-次氯酸钠时，相对于化合物(c，)，TEMPO使用0.0010.1当量、优选使用0.0050.02当量。另夕卜，次氯酸钠使用1~5当量、优选使用1~2当量。作为碱，只要是通常使用的碱，均可以适宜地使用。作为这种碱，可以举出碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺等，特别优选碳酸氢钠。作为碱的使用量，例如为碳酸氢钠时，相对于化合物(c')，使用110当量、优选2~4当量的碳酸氢钠。作为反应温度，例如在氧化剂使用TEMPO-次氯酸钠时，为-203(TC的范围，特别地为了抑制副反应，优选-20l(TC。另外，作为反应时间，例如在氧化剂使用TEMPO-次氯酸钠时，为0.1~10小时的范围、优选为0.5~5小时的范围。(iv)中，将化合物(c)溶解在溶剂中，加入钯催化剂、碱、季铰盐并进行煮沸回流，从而获得化合物(d)。作为溶剂，可以使用乙腈、丙腈等腈系溶剂，四氢呋喃(THF)、二异丙基醚(IPE)、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，甲苯，水等，特别地从反应性的观点出发，优选任意组合使用了醚系溶剂、腈系溶剂、水的混合溶剂，特别优选IPE乙腈-水混合溶剂、进一步特别优选乙腈-水混合溶剂。作为钯催化剂，可以优选使用氯化钯(n)、醋酸钯(11)、钯碳、氢氧化钯碳、双(乙腈)二氯化钯(n)、双(苄腈)二氯化钯(11)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)等，特别地从反应性的观点出发，优选氯化钯(n)。作为钯催化剂的使用量，相对于化合物(c)使用0.01~1当量、优选使用0.050.2当量。作为碱，只要是通常使用的碱，则均可适宜地使用。作为这种碱，例如可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、氢氧化钠、氢氧化钾等，特别可以优选使用TEA、DIPEA。作为碱的使用量，例如为TEA时，相对于化合物(c)使用120当量、优选使用510当量。作为季铵盐，只要是通常使用的季铵盐，则均可以适宜地使用。作为这种物质，可以举出四丁基卤化铵、苄基三乙基卤化铵，特别优选四丁基溴化铵。作为季铵盐的使用量，例如为四丁基溴化铵时，相对于化合物(c)使用0.1~3当量、优选使用0.5-1.5当量。另外，对于反应时间，当使用乙腈-IPE-水混合液时，为0.110小时的范围、优选0.5~5小时。(v)中，将化合物(d)溶解在醇-水混合液中，加入锇催化剂、共氧化剂、不对称试剂、碱、甲磺酰胺并进行搅拌，从而获得化合物(e)。作为醇，可以举出甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇(IPA)、l-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等，特别地从反应性的观点出发，优选叔丁醇。作为锇催化剂，可以优选使用四氧化锇、锇(VI)酸钾等，特别地从处理性的观点出发，优选锇(VI)酸钾。作为锇催化剂的使用量，相对于化合物(d)使用0.001~0.1当量、优选使用0.0020.0当量。作为共氧化剂，可以优选使用六氰合铁(III)酸钾、4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)等，特别地从反应性的观点出发，优选六氰合铁(III)酸钾。作为共氧化剂的使用量，例如为六氰合铁(III)酸钾时，相对于化合物(d)使用110当量、优选使用2~5当量。作为不对称试剂，可以举出(DHQD)2PYR、(DHQD)2PHAL、(DHQD)2AQN等，特别地从不对称收率的观点出发，优选(DHQD)2PYR。作为不对称试剂的使用量，例如为(DHQD)2PYR时，相对于化合物(d)使用0.005~0.1当量、优选使用0.0卜0.05当量。作为碱，可以使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等，特别地从反应性的观点出发，优选碳酸钾。作为碱的使用量，例如为碳酸钾时，相对于化合物(d)使用1~20当量、优选使用410当量。作为甲磺酰胺的使用量，相对于化合物(d)使用0.1~5当量、优选使用0.5~2当量。作为反应温度，为-203(TC的范围，优选-10l(TC。(vi)中，将化合物(e)溶解在溶剂中，加入碱、碘并煮沸回流，从而获得化合物(f)。作为溶剂，可以举出甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇(IPA)、水等，特别地从反应性的观点出发，优选甲醇-水混合液。作为碱，只要是通常使用的碱，则可以适宜地使用。作为这种碱，可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等，特别优选碳酸钙。作为碱的使用量，例如为碳酸钙时，相对于化合物(e)使用1~10当量、优选使用25当量。作为碘的使用量，相对于化合物(e)使用1~10当量、优选使用3~5另外，反应时间优选为0.520小时的范围、更优选为15小时。在(Vii)中，将化合物(f)溶解在溶剂中，在碘-三氟乙酸银(以下称作I2-CF3COOAg)或者N-氯代琥珀酰亚胺-碘化钠(以下称为NCS-NaI)的存在下使其反应，从而获得化合物(g)。对于溶剂，为I2-CF3COOAg时，优选二氯甲垸、四氯化碳、氯仿等，特别优选二氯甲烷。为NCS-NaI时，可以使用乙酸、乙腈等，特别地从反应性的观点出发，优选乙酸。作为l2-CF3COOAg的使用量，相对于化合物(f)使用卜10当量、优选2~4当量的12。另夕卜，使用1~10当量、优选24当量的CF3COOAg。作为NCS-NaI的使用量，相对于化合物(f)使用1~20当量、优选58当量的NCS。另外，使用120当量、优选58当量的Nal。作为反应时的温度，当使用I2-CF3COOAg时，为1060°C，优选2040°C。使用NCS-NaI时，为20。C煮沸回流温度，优选5080。C。另外，反应时间为5~48小时的范围，优选1524小时。(viii)中，例如在化合物(g)中加入0.2N的氢氧化钠水溶液等碱性溶剂并搅拌时，化合物(g)成为内酯的开环体(化合物(I):(式中，Me为甲基、Et为乙基、X为碱金属或碱土类金属、n为l或2))，从而溶解于碱性水溶液中。利用有机溶剂洗涤该溶液时，中性碱性的物质移至有机层。将有机层分离后，利用酸将水层酸化，利用有机溶剂进行提取，从而可以以良好的纯度回收化合物(g)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(I)碱性溶剂为0.015N的范围，优选0.11N。更优选为0.20.5N。作为使用的碱，可以举出氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等，特别优选氢氧化钠。作为有机溶剂，只要是通常使用的溶剂，则均可以适宜地使用。作为这种溶剂，可以举出二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二乙醚、二异丙基醚等，特别优选二氯甲烷和氯仿。作为所使用的酸，可以举出盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、三氟醋酸等，特别优选盐酸。(bc)中，将化合物(g)溶解在高极性溶剂中，并层叠低极性溶剂，则晶体析出。过滤晶体，在减压下浓縮干燥滤液。所得晶体为外消旋体，以更光学的方法精制了的化合物(g)作为残留物而获得。作为高极性溶剂，可以使用氯仿、二氯甲垸、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇等，特别优选氯仿。作为所使用的高极性溶剂量，例如为氯仿时，相对于化合物(g)lg为0.510mL的范围，优选l5mL，特别优选3~5mL。作为低极性溶剂，可以举出正己烷、正庚垸、二乙醚等，特别优选正己垸。高极性溶剂低极性溶剂之比例如为氯仿正己烷时，为10:1~1:20的范围，优选5:11:5。对于结晶化操作的温度，优选3(TC以下，特别优选03(TC。(x)中，将化合物(g)溶解在l-丙醇中，加入钯催化剂、碱，并在一氧化碳气氛下使其反应，从而获得化合物(h)。对于钯催化剂，可以优选使用乙酸钯(11)、四(三苯基膦)钯(o)、二氯双(三苯基膦)钯(n)、氯化钯(II)等，特别地从反应性的观点出发，优选为乙酸钯(n)。作为钯催化剂的使用量，相对于化合物(a)使用0.005~0.5当量，优选使用0.010.1当量。作为碱，只要是通常使用的碱，则均可适宜地使用。作为这种碱，例如可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、氢氧化钠、氢氧化钾等，可以特别优选地使用碳酸钾、TEA、DIPEA。作为碱的使用量，例如为碳酸钾时，相对于化合物(g)使用1~20当量，优选使用410当量。作为反应温度，为2(TC煮沸回流温度的范围，优选50。C煮沸回流温度的范围。(xi)中，将化合物(h)溶解在溶剂中，加入脱甲基化试剂，并在室温下反应，从而获得化合物(i)。作为溶剂，可以使用乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯等，特别优选为乙腈。作为脱甲基化试剂，可以举出氯三甲基硅垸-碘化钠、碘三甲基硅垸、氢碘酸、氢溴酸等，特别地从反应性的观点出发，优选氯三甲基硅垸-碘化钠。作为脱甲基化试剂的使用量，例如为氯三甲基硅垸-碘化钠时，氯三甲基硅烷和碘化钠相对于化合物(h)都使用110当量的范围，优选使用25当量。(xii)中，将化合物(i)溶解在溶剂中，加入碱，并在惰性气体下进行搅拌。在所得的混合物中滴加丙烯酸叔丁酯，并在惰性气体下进行搅拌，从而获得化合物(j)。对于溶剂，可以优选使用二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)等，特别地从反应性的观点出发，优选DMSO。作为碱，可以使用碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，特别优选碳酸钾。作为碱的使用量，例如为碳酸钾时，相对于化合物(i)使用120当量，优选使用25当量。作为惰性气体，只要是氩、氦、氖、氪、氙、氡等稀有气体类或者氮等反应性低的气体，则均可使用，特别地从成本的方面出发，优选氩、氮。作为丙烯酸叔丁酯的使用量，相对于化合物(i)使用120当量，优选使用8~12当量。反应温度为208(TC的范围，优选4060"C。另外，反应时间为548小时，特别地为了防止所产生的化合物(j)的分解，优选24小时以内。另外，化合物(k)可以由化合物(j)通过上述Curran路线合成。(xiii)中，将化合物(k)和2'-氨基-5，-苯丙酮溶解在溶剂中，加入酸，在惰性气体氛围下进行加热搅拌，从而获得SN-38。作为溶剂，可以优选使用甲苯、乙酸等，特别优选甲苯-乙酸混合、"^浪。作为惰性气体，只要是氩、氦、氖、氪、氙、氡等稀有气体类或者氮等反应性低的气体，则均可使用，特别地从成本的方面出发，优选氩、作为酸，可以使用甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等，特别地从反应性的观点出发，优选甲苯磺酸。作为酸的使用量，例如为甲苯磺酸时，相对于化合物(k)lg为1100mg，优选为1030mg。作为2'-氨基-5'-苯丙酮的使用量，相对于化合物(k)使用1~3当量，优选使用1~1.5当量。反应温度为5CTC煮沸回流温度的范围，优选8(TC煮沸回流温度的范围。本发明的垸氧基垸基甲酰胺[式(I)]不仅适于化合物(a)的甲酰化，还可以用于一般的甲氧基吡啶衍生物的甲酰化中，可以以高收率制造甲酰化甲氧基吡啶衍生物。作为可以使用本发明的烷氧基烷基甲酰胺[式(I)]进行甲酰化的甲氧基吡啶衍生物，除了化合物(a)之外，还可以举出2-甲氧基批啶、2-氯-6-甲氧基吡啶、2-烷基-6-甲氧基吡啶、2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)吡啶、5-氯-2-甲氧基吡啶、5-垸基-2-甲氧基吡啶等。这里所说的烷基是碳原子数为15的低级垸基。而且，可以在利用本发明的烷氧基烷基甲酰胺[式(I)]的甲氧基吡啶衍生物的甲酰化后，使用各种亲电子试剂，在选择性引入的甲酰基的邻位上加成取代基。作为能够使用的亲电子试剂，除了碘之外，还可以举出碘甲烷、氯三甲基硅烷、六氯乙烷、四溴甲烷、二甲基二硫醚等。以下通过实施例更加详细地说明本发明，但本发明并不局限于此。使用本发明的烷氧基烷基甲酰胺类[式(I)]，研究由化合物(a)合成化合物(b)。在通有氮气或氩气的反应容器内，将化合物(a)(1.00g、5.52mmo1)溶解在无水四氢呋喃(约13mL)中，并冷却至-30-15。C左右。在所得溶液中滴加正丁基锂(1.6mol/L正己垸溶液；4.8mL，7.73mmo1，1.4当量)，在相同温度下搅拌l小时。接着，滴加表2所示的烷氧基垸基甲酰胺类(1.2当量)，在相同温度下搅拌混合物2小时。搅拌后，取出反应溶液的一部分，利用水淬灭后，利用乙酸乙酯进行提取，将所得有机层的一部分注入到HPLC中，确认反应的进行程度。另外，HPLC操作条件在与化合物(b)的定量法相同的条件下进行。在所得混合物中滴加正丁基锂(1.6mol/L正己垸溶液；7.0mL，ll.Ommol，2.0当量)，在-30-15。C左右搅拌3小时。接着，在-60-45。C左右滴加碘(3.64g，14.4mmo1，2.6当量)的无水四氢呋喃溶液(5.5mL)，在相同温度下搅拌混合物30分钟。在所得混合物中加入亚硫酸钠水溶液(适量、直至碘色消失)和正己烷(适量)，搅拌后回收有机层，浓缩干燥，通过HPLC法分析所得残留物。结果示于表l中。化合物(b)的定量法精密称量试验试样约20mg，溶解在乙腈中，准确达到100mL，制成试样溶液。精密称量化合物(b)的标准品(色谱柱精制品纯度已知)约20mg，溶解在乙腈中，准确地达到100mL，制成标准溶液。对于试样和标准溶液的10piL，在下述的操作条件下通过日本药典一般试验法液相色谱法进行试验。求得由试样和标准溶液获得的PM的峰面积，由下述式求得含量。化合物(b)的含量(％)=(AtxWsxP/(AsxWt))At:由试样溶液获得的PM的峰面积As:由标准溶液获得的PM的峰面积Wt:试样称取量(mg)Ws:标准品称取量(mg)P:标准品的纯度(％)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>HPLC操作条件色谱柱InertsilODS-2，4,6mmlDx150mm流动相MeCN-0.01mol/LKH2PO4混合液(5:1)测定波长254nm流速约lmL/分钟测定温度4(TC左右的恒定温度表l<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>I)HPLC面积百分率2)利)4JHPLC的定it进行计算3)无法计算上述表1中，mnl的FLM为作为甲酰化试剂一直使用的N-甲基-N-[2-(二甲胺基)乙基]甲酰胺，mn27的试剂号表示下述表2所记载的烷氧基垸基甲酰胺。，表2烷氧基烷基甲酰胺类<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>化合物名nFlR，FMM1MeMeFMO2MbMeFEO2MeEtFEA2EtMeFEE2EtEtFEP3MeEt由上述结果可知，本发明的垸氧基烷基甲酰胺可以作为甲酰化试剂有效地使用，显示出不逊于以往FLM的性能。[实施例2]使用烷氧基垸基甲酰胺[式(I)]，研究在-15(TC左右的反应。在氩气氛下、-150"之间(反应一贯在本温度下进行)，在2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶(MTP，1.00g，5.52mmo1)的THF(有机合成用，13.2mL)溶液中滴加正丁基锂(1.6M正己烷；4.8mL，5.52xl.4mmo1)，搅拌1小时后，滴加FEO(0.868g，5.52xl.2mmo1)的THF(有机合成用，lmL)溶液，搅拌1小时。接着，滴加正丁基锂(1.6M正己烷；7.0mL，5.52x2.0mmo1)，搅拌1小时后，滴加碘(3.64g，5.52x2.6謹o1)的THF(有机合成用，5.5mL)溶液，搅拌30分钟。返回至室温，加入10%他》03(适量，直至碘色消失)，搅拌10分钟后，加入水、饱和NaCl和正己垸(50mL)进行提取。对有机层进行Na2S04干燥、过滤后浓縮干燥(4(TC，15mmHg)。利用HPLC的定量法计算出残留物(1.80g、黄色澄清液体)的PM含量(59.8%)、收率(58%)。定量和HPLC操作条件利用与实施例1同样的方法进行。'H—固R(400MHz,CDC1)S:0.30(9H，s'TMS),4.05(3H,s,CHO)'7.67(1H,s,33吡啶一H),10.i9(lH,s,CHO).1R(液膜)(cm—'):2955,1697(CHO),1551,1512,1331,1250,1022,837.E卜MS(m/z):335[M!T,320(100%)通过使用垸氧基烷基甲酰胺类[式(I)]，即便在反应温度为-15(TC这样更为接近室温的条件下，收率也为相同程度。[实施例3]确认在利用本发明的垸氧基垸基甲酰胺进行甲酰化后，使用碘以外的亲电子试剂是否能够在甲氧基吡啶衍生物中引入其它的取代基。反应工序如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>2-甲氧基-4-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶-3-甲醛(Me-MTPC)的合成在氩气氛下、-15~0匸之间、在2-甲氧基-6-(三甲基甲硅垸基)吡啶(MTP，0.500g，2.76mmo1)的THF(有机合成用，6.6mL)溶液中滴加正丁基锂(1.6M正己烷；2.8mL，2.76x1.6mmo1)，在相同温度下搅拌1小时后，在相同温度下滴加FEO(0.434g，2.76xl.2mmo1)的THF(有机合成用，3mL)溶液，在相同温度下搅拌l小时。接着，在相同温度下滴加正丁基锂(1.6M正己垸；2.4mL，2.76xl.4mmo1)，在相同温度下搅拌2小时后，冷却至-7(TC左右，一次性添加碘甲烷(515pL，2.76x3.0mmo1)的THF(有机合成用，3mL)溶液，在-7(TC左右搅拌1小时。返回至室温，加入水、饱和NaCl和正己垸(50mL)进行提取。对有机层进行Na2S04干燥、过滤后浓縮干燥。利用中压硅胶柱(正己垸乙酸乙酯=500:l)精制残留物，合并目标物级分，进行浓縮干燥，获得微黄色澄清液体Me-MTPC(0.331g，1.48mmo1，54%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:0.30(9H,s,TMS),2.56(3H,s,CH)，4.05(3H,s,C33H0)，6.97(1H,s，芳香族一H),10.54(1H,s,CHO).3IR(液膜)(cnT'):2955,1670(CHO),1547,1339,1245,1092,841.E卜MS(m/z):223[M!T，208(腿)2_甲氧基_4,6_双(三甲基甲硅烷基)吡啶-3-甲醛(TMS-MTPC)的合成在氩气氛下、-15(TC之间(反应一贯在本温度下进行)、在2-甲氧基陽6-(三甲基甲硅烷基)吡啶(MTP，0.500g，2.76mmo1)的THF(有机合成用，6.6mL)溶液中滴加正丁基锂(1.6M正己垸；2.8mL，2.76xl,6mmo1)，搅拌1小时后，滴加FEO(0.434g，2.76xl.2mmo1)的THF(有机合成用，2mL)溶液，搅拌1小时。接着，滴加正丁基锂(1.6M正己烷；2.4mL,2.76xl.4mmoD，搅拌1小时后，滴加氯三甲基甲硅烷(697pL，2.76x2.0mmo1)的THF(有机合成用，3mL)溶液，搅拌1小时。返回至室温，加入水、饱和NaCl和正己烷(50mL)进行提取。对有机层进行Na2S04干燥、过滤后浓縮干燥。利用中压硅胶柱(正己烷)精制残留物，合并目标物级分，进行浓縮干燥，获得无色透明液体TMS-MTPC(0.305g，1.08mmo1，39%)。'H—NMR(400图z,CDC1)5:0.30(9H,s,TMS),0.31(9H,s,TMS),4.06加，s,3CH0),7.37(IH,d,J=0.7Hz,芳香族一H),10.48(1H'd,J=0.7Hz,CHO).3IR(液膜)(cm—'):2955,1690(CHO),1512,1323,1250,84LEI—MS(rn/z):28劇'，266(100%)2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-4-(甲硫基)吡啶-3-甲醛(MeS-MTPC)的合成进行与Me-MTPC的合成相同的操作(使用二甲基二硫醚、735pL、2.76x3.0mmol来替代碘甲烷)和后处理。利用中压硅胶柱(用正己烷将杂质洗脱后，正己垸乙酸乙酯=500:1)精制残留物，合并目标物级分，进行浓縮干燥，获得微黄色固体MeS-MTPC(0.384g，1.70mmo1，62%)。H—NMR(400MHz,CDC1)S:0.31(9H,s，TMS),2.44(3H,s,MeS),4.01(3H,s,M3eO),7.03(1H,s'芳香族一H),10.50(1H,s，CHO).1R(KBr)(cm—1):2959，1666(CHO)，1555,1504，1339，1246,1038,837.El—MS(m/z):255[M]\2404-氯-2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶-3-甲醛(C1-MTPC)的合成进行与Me-MTPC的合成相同的操作(使用六氯乙垸、1.96g、2.76x3.0mmol来替代碘甲烷)和后处理。利用中压硅胶柱(正己垸—正己垸乙酸乙酯=500:1—250:1)精制残留物，合并目标物级分，进行浓縮干燥，获得淡黄色澄清液体Cl-MTPC(0.285g，1.17mmo1，42%)。'H—画R(400MHz,CDC1)S:0.31帆s,TMS),4.08(3H,s，MeO),7.17(1H,s,3芳香族一H),10.46(1H,s,CHO).1R(液膜)(cm—'):2955,1701(CHO),1562,1531,1339,1250,1034,841.El—MS(m/z):245,243[M;T(100%)4-溴-2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶-3-甲醛(Br-MTPC)的合成进行与Me-MTPC的合成相同的操作(使用四溴化碳、2.74g、2.76x3.0mmol来替代碘甲烷)和后处理。利用中压硅胶柱(正己垸乙酸乙酯=500:1)精制残留物，合并目标物级分，进行浓縮干燥，获得褐色澄清液体Br-MTPC(0.499g，1.73mmo1，63%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)5:0.31(9H，s,TMS),4.07(3H,s,MeO),7.36(1H,s,3芳香族一H),10.37(1H，s,CHO).IR(液膜)(cm—":2955，1701(CHO)，1558'1524,1339,1250,1026，8化EI—MS(m/z):289,287[Mr,274,272,197,182(100%)4-碘-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(DeTMS-PM)的合成在-75-60。C之间、在2-甲氧基吡啶(l.OOg，9.16mmo1)的THF(有机合成用，7.5mL)溶液中滴加正丁基锂(1.5M正戊烷；6.9mL，9.16x1.lmmol)，在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下滴加FEO(1.44g，9.16xl.2mmo1)的THF(有机合成用，10mL)溶液，搅拌30分钟。升温至-23。C左右，添加乙二醇二甲基醚(DME、有机合成用、7.5mL)，接着在-15-25。C之间滴加正丁基锂(1.6M正己烷；9.9mL，9.16xl.7mmo1)，在-23。C左右搅拌2小时。将温度降至-7(TC左右，一次性添加碘(4.42g，9.16xl.9mmo1)的DME(10mL)溶液，在-70。C左右搅拌30分钟。返回至室温，加入10%Na2SO3(适量，直至碘色消失)，搅拌IO分钟后，加入水、饱和NaCl和乙酸乙酯(50mL)进行提取。对有机层进行Na2S04干燥、过滤后浓缩干燥。将残留物(褐色固体)溶解在氯仿中，利用中压硅胶柱(正己垸乙酸乙酯=1000:1—100:1)进行精制，将目标物级分浓缩干燥，获得黄色固体DeTMS-PM(1.31g，4.98mmo1，54%)。'H—固R(400MHz,CDC1)S:4.05(3H，s,MeO),7.54(1H,d,J=5.4Hz,芳香族3一H),7.85(1H，d'J=5.4Hz,芳香族一H),10.21(1H,s,CHO).IR(KBr)(cm—'):2943,薩(CHO),1543，1458,1362,1015.EI—MS(m/z):263[M]+(100%)6-氯-4-碘-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(6C1-PM)的合成在-75-60。C之间、在6-氯-2-甲氧基吡啶(l.OOg，6,97mmo1)的THF(有机合成用，7.5mL)溶液中滴加正丁基锂(1.5M正戊垸；5.2mL，6.97x1.lmmol)，在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下滴加FEO(1.10g，6.97xl.2mmo1)的THF(有机合成用，10mL)溶液，搅拌30分钟。升温至-23。C左右，添加乙二醇二甲基醚(DME、有机合成用、7.5mL)，接着在-15-25。C之间滴加正丁基锂(1.6M正己烷；7.5mL，6.97xl.7mmo1)，在-23。C左右搅拌2小时。将温度降至-7(TC左右，一次性添加碘(3.36g，6.97xl.9mmo1)的DME(10mL)溶液，在-70。C左右搅拌30分钟。返回至室温，加入10%Na2SO3(适量，直至碘色消失)，搅拌10分钟后，加入水、饱和NaCl和乙酸乙酯(50mL)进行提取。有机层经过Na2S04，干燥、过滤后浓縮干燥。将残留物(褐色固体)溶解在氯仿中，利用中压硅胶柱(正己垸乙酸乙酯=500:1)进行精制，将目标物级分浓缩干燥，获得黄色固体6C1-PM(1.17g，3.95mmo1，57%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)5:4.07(3H,s,MeO)'7.58(1H，d,>0.5Hz,芳香族3—H),10.16(1H,d,J=0.5Hz,CHO).R(KBr)(cm—":2951,1690(CHO),1539,1350,1261,1007.EI—MS(m/z):299,297|>1]+(100%)吡啶环的4位(R')上可以引入烷基、甲硅垸基、其它的卤素和硫原子等。在进行作为CPT骨架的合成中间体已知的其它底物(R=H，R，=I和R-C1，R'=I)的合成时，以与化合物(b)合成的同等收率获得目标物。以上显示出了烷氧基垸基甲酰胺[式(I)]的甲酰化及其邻位的取代基引入能力的常用性。[实施例4]在由化合物(c)获得化合物(d)的本工序中，副产生外型异构体(d，)。为了改善该内型异构体外型异构体的生成比，详细地研究了反应条件。Pd催化剂碱添加刑在溶齐'仲M，SM*3S将化合物(c)(0.30g、0.767mmol)溶解在表3所示的溶剂(6.1mL)中，在室温下加入或不加四丁基溴化铵(0.25g、0.767mmol)，加入N,N-二异丙基乙基胺U.04rnL、6.14mmol、8.0当量)、醋酸钯(17mg、0.077mmol)，并煮沸回流。将反应混合物冷却至室温，加入10%Na2SO3(4.8mL)和正己垸(50mL)后，获得有机层(3层中的上中层)。进一步用1N盐酸(6.1mL)、水(20mLx2)洗涤有机层后，利用无水Na2S04干燥、过滤，进行减压干燥。利用HPLC法分析残留物，计算内型异构体/外型异构体之比及收率。收率、内型异构体/外型异构体之比示于表3中。'H—NMR(400MHz，CDCI)S:0.26(9H,s,TMS),1.12(3H,t,J=7.3Hz,CHCH)'3232.31(2H,dq,J=1.0'7.3Hz,CHCH),3.94(3H，s,OCH),5.00(2H,s，OCH),6.512332(H,t,J=1.0Hz,OCH=),6.83(1H,s,吡啶一H).IR(液膜)(cnT'):2963,1634,1583,1342，835...El—MS(m/z):263[M+],248(100%)化合物d的几何异构体之比的确认条件(HPLC)检测器紫外吸光光度计(254nm)色谱柱InertsilODS-2.5|im、4.6mml.D.x250mm柱温4(TC左右的恒定温度流动相乙腈/0.01mol/L磷酸二氢化钾混合液(5:1)流量约lmL/分钟面积测定范围约50分钟注入量10pL、10mg/10mL(乙腈)化合物d的定量法精密称量约20mg试验试样，溶解在乙腈中，准确地达到50mL，制成试样溶液。精密称量化合物d的标准品(色谱柱精制品纯度已知)约20mg，溶解在乙腈中，准确地达到50mL，制成标准溶液。对于试样和标准溶液的10pL，在确认化合物(d)的几何异构体之比的操作条件下通过日本药典一般试验法液相色谱法进行试验。求得由试样和标准溶液获得的化合物d的峰面积，由下式求出含量。化合物d的含量(％)=(AtxWsxP/(AsxWt))At:由试样溶液获得的化合物d的峰面积AS:由标准溶液获得的化合物d的峰面积Wt:试样称取量(mg)Ws:标准品称取量(mg)P:标准品的纯度(％)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>1)以峰强度校正HPLC面积后获得的比值(254nm)。2)内型异构体、利用HPLC的定量法。括号内为化合物(c)的残存率(HPLC面积。/c))当存在季铵盐时，反应被促进，生成比也提高(mnl与run2、mnl4、mnl5相比)。水的存在对反应的促进也有效果(run2与run15、run3和run10相比)。有机溶剂在组合使用醚系和腈系时(runlO、11、12和15)，与分别单独使用时(run4、5、6)及其它组合(rim7、9)相比，选择性显著地提高，收率也良好。对于氯仿-乙腈-水混合溶剂，内型异构体外型异构体之比良好，但副产生其它杂质，收率为中等程度。接着进行溶剂比(IPE-MeCN-H20)的研究。反应条件在与实施例4相同的条件下进行。结果示于表4中，即便改变溶剂比，对于内型异构体/外型异构体之比也未见很大改变，各种溶剂比下均可进行反应。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>以峰强度校正HPLC面积后获得的比值(254mn)。2)内型异构体、利用HPLC的定量法。接着，改变溶剂、催化剂和碱进行实验。将化合物(c)(0.30g、0.767mmo1)溶解在表5所示的溶剂(6.1mL)中，在室温下加入四丁基溴化铵(0.25g、0.767mmo1)、碱(6.14mmo1)和催化剂(0.077mmo1)，并煮沸回流。将反应混合物冷却至室温，过滤，加入10。/。Na2SO3(4.8mL)和正己烷(50mL)后，获取有机层(3层中的上中层)。迸一步用1N盐酸(6.1mL)和水(20mLx2)洗涤有机层厚，利用无水Na2S04干燥、过滤、减压浓縮干燥。利用HLPLC法分析残留物，计算内型异构体/外型异构体之比和收率。将结果示于表5中。溶剂为乙腈-水混合液、催化剂为氯化钯(11)、碱为三乙胺的mn8获得了收率(93%)、内型异构体/外型异构体之比(29:3)均为非常好的结果。另外，内型异构体/外型异构体之比为利用峰强度比(254nm)校正HPLC面积比后获得的值。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>温度)冋流温皮a)9:1b)4:3c)4:3:1d)7:1e)HPLC(利用峰强度比进行校正)f)4当量接着，改变催化剂和碱进行实验。将化合物(c)(0.30g、0.767mmol)溶解在二异丙基醚-乙腈-水混合液(4:3:1，6.1mL)中，在室温下加入四丁基溴化铵(0.25g、0.767mmol)、三乙胺(0.85mL、6.14mmol、8当量)或碳酸钾(0.212g、1.53mmol、4当量)和表5所示的催化剂(0.077mmol)，并煮沸回流。将反应混合物冷却至室温，过滤后加入10%Na2SO3(4.8mL)和正己垸(50mL)后，获得有机层(3层中的上中层)。进一步利用1N盐酸(6.1mL)和水(20mLx2)洗涤有机层后，利用无水Na2S04干燥、过滤、减压浓縮干燥。利用HLPLC法分析残留物，计算内型异构体/外型异构体之比和收率。将结果示于表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>1)利用峰强度校正HPLC面积后获得的比值(254nm)2)内型异构体、括号内为化合物(c)的残存率(HPLC面积e/。)当碱使用三乙胺时，可见内型异构体与外型异构体之比提高(表3的runl5与表6的riml相比)。通过run58的催化剂，选择性进一步提高，可以以良好的收率获得化合物(d)。由上可知，在季铵盐存在下，溶剂使用醚系-水混合液或醚系-腈系-水混合液，碱使用三乙胺、催化剂使用氯化钯(II)、乙酸钯(II)、钯碳、氢氧化钯碳、双(乙腈)氯化钯(n)、双(苄腈)氯化钯(II)或双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)，由此可以以比文献已知条件即[表5]中的参考例更为良好的内型异构体外型异构体之比和收率获得化合物(d)。据报道，在化合物(C)类似化合物的分子内Heck反应中使用Wilkinson络合物时，内型异构体外型异构体之比有所改善(Bankston,D.;Fang,R;Huie,E.;Xie,S.，J.Org.Chem.1999，64，3461-3466)。对于化合物(C)进行了报道条件的适用(mnl)和Wilkinson络合物的添加量等反应条件的研究，但未见内型异构体/外型异构体之比和收率的提高。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>1)卜M-H-lPE-MeCN-水(4:3:1)2)Pd(OAc)23)A=(Ph3P)3RhCI,B=RhCI3H204)(试剂添加温度)—(反应温度)5)利用峰强度校正HPLC面积后获得的比值(254nm)6)内型异构体以下，说明上述实施例中使用的试剂的制造方法和分析方法。N-乙氧基乙基-N-甲基苄胺(BnEO)的合成方法l)在N-甲基苄胺(39mL、0.305mol)的THF(有机合成用、300mL)溶液中，在氩气氛下、室温下添加NaH(事前进行过己烷洗涤，S.78g、0.305xl.2mo1)。在室温下搅拌30分钟后，滴加溴乙基乙基醚(51mL、0.305xl.5mo1)的THF(有机合成用，lOOmL)溶液，进而在氩气氛下煮沸回流24小时。放冷至室温后，小心地添加水(350mL)溶解不溶物，加入乙酸乙酯(350mL)进行提取。然后，用饱和NaCl(200mL)洗涤有机层后，进行浓缩干燥。由于在残留分中析出了不溶物，因此过滤除去，利用乙酸乙酯洗涤，再次浓縮干燥滤液。通过减压蒸馏精制残留部分(集中了1.01.1kpa、9511(TC的馏分)，获得无色透明液体BnEO(49.73g、0.257mol、84%)。'H—固R(400MHz,CDC1)S:1.21(3H,t，J=7.1Hz,CH),2.27(3H,s,CH),2.62(2H,t,J=6.1Hz,CH)'3.49(2H,quar"J=7.1Hz,CH),3.57(2H,s,CH),3.57(2H,222t,J=6.1Hz,CH),7.227.34(5H，rn,芳香族一H).IR(液膜)(cm—'):3028,2866,1454,llll(醚)，737(单取代苯)，698(单取代苯).E卜MS(m/z):193[M:f,134(100%)方法2)在N-甲基苄胺(1,0mL、7.76mmol)的甲醇(特级、5mL)溶液中，在室温下添加溴乙基乙基醚(1.3mL、7.76xl.3mmo1)，煮沸回流18小时。放冷至室温后，浓縮干燥，在所得残留物中加入水和饱和NaHC03，达到碱性(pH试纸)，利用氯仿(2次)进行提取。利用无水Na2S04干燥有机层，过滤后浓縮干燥。利用中压硅胶柱(正己烷乙酸乙酯=4:1)精制残留物，浓縮干燥目标物级分，获得淡黄色澄清液体BnEO(0.907g、4.69mmo1、61%)。N-乙氧基乙基-N-甲基甲酰胺(FEO)的合成在BnEO(43.11g、0.223mol)的甲醇(特级、430mL)溶液中、氩气氛下加入0%Pd-C(KawakenFineChemicals生产、M、Dry、水分1.7%，2.24g)和甲酸(43mL、0.223x5mo1)，煮沸回流90分钟。放冷至室温后，通过硅藻土垫滤去Pd-C，利用甲醇洗漆后将滤液浓缩干燥。在残留物中加入甲苯(430mL)，使用Dean-Start管除去副产物水，同时煮沸回流20小时。放冷至室温后，加入K2C03(90g，0.223x3mo1)，在室温下搅拌3小时。滤去不溶物，利用甲苯洗涤后将滤液浓縮干燥。通过使用了匕'一夕、'口一分馏管(15cm)的减压蒸馏精制(收集了0.50.7kpa、788(TC的馏分)残留物，获得无色透明液体FEO(24.36g，0.186mol，83%)。'H—幽R(400图z，CDC1)S:1.18,1.19(3H'eacht，eachj-7.1Hz'CH),2.92,3.3304加，eachs,CH),3.363.57(6H,m,CHX3),8.06(1H,s'CHO).321R(液膜)(cm—'):2974，2866,1678(CHO),1396，1119(醚).El—MS(m/z):131[M+],85,72(100%).N-甲氧基乙基-N-甲基苄胺(BnMO)的合成使用N-甲基苄胺U5mL、0.116mol)、溴乙基甲基醚(12mL、0.116x1.lmmol)和溶剂乙醇(200mL)，通过与BnEO的合成法(方法2)同样地操作，获得淡黄色澄清液体BnMO(12.09g，67.46mmo，收率58%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:2.27(3H,s,CH),2.61(2H,t,J=5.9Hz,CH)'3.34332(3H,s,CH),3.52(2H,t,J=5.9Hz,CH),3.56(2H,s,CH),7.227.33(5H,m,芳香族一H).1R(液膜)(cm—'):3028,2874,1454,U19(醚)，737(单取代苯)，698(单取代苯).El—MS(m/z):179[M]+,134,91(100%)N-甲氧基乙基-N-甲基甲酰胺(FMO)的合成使用BnMO(lO.OOg、55.79mmol)，通过与FEO的合成法同样地操作，获得无色透明液体FMOG.60g，30.70mmol，收率55%)。(利用减压蒸馏的精制收集了4.2kpa、4754'C的馏分)。'H—NMR(400MHz,CDCl)5:2.86，2.98(3H,eachs,CH),3.00，3.00('3H,eachs,3-JCH),3.343.52(4H,m,CHCH),8.00,8.01(1H，eachs,CHO),n221R(液膜)(cm一'):2928,2878,1674(CHO),1396,川9(醚).EI—MS(m/z):117[M]+,85,72(100%)N-乙基-N-甲氧基乙基苄胺(BnEA)的合成使用N-乙基节胺(15mL、0.101mol)、溴乙基甲基醚(0.101xl.2mo1)，溶剂乙醇U00mL)，通过与BnEO的合成法(方法2)同样地操作，获得黄橙色澄清液体BnEA(9.17g，47.46mmol，收率47%)。[利用中压硅胶柱(正己烷乙酸乙酯=3:2)进行精制。)'H—NMR(400MHz,CDC1)S:L07(3H，t,J=7.1Hz,CH),2.59(2H,quar"j=7.133Hz,CH),2.68(2H,t,j=6,3Hz,CH),3.33加，s,CH)，3.48(2H,t,J=6.3Hz，CH2232)'3.65(2H，s,CH),7.227.38(5H,m,芳香族一H).2IR(液膜)(cm—、3028,2970,2812,1454,U23(醚)，733(单取代苯)，698(单取代苯).El—MS(m/z):I93[M;T,148(100%)N-乙基-N-甲氧基乙基甲酰胺(FEA)的合成使用BnEA(5.57g、28.82mmol)，通过与FEO的合成法同样地操作，获得无色透明液体FEA(2.45g，18.66mmol，收率65%)。(利用减压蒸馏的精制收集了0.91.0kpa、8586"C的馏分。)'H—鹿R(400MHz,CDCl)S:1.14,L19(3H,eacht,eachj=7.1Hz,CH),3.34,3.33'35(3H,eachs,CH)，3.373.55(6H,m,CHX3),8.03,8.10(5H,m,芳香族一H).32IR(液月莫)(cm—'):2936,2878,1670(CHO),1431,U19(醚).El—MS(m/z):131[M;T,99,86(100%)N-乙氧基乙基-N-乙基苄胺(BnEE)的合成使用N-乙基节胺(15mL、O.lOlmol)、溴乙基乙基醚(17mL、0.101xl.5mo1)，溶剂乙醇(100mL)，通过与BnEO的合成法(方法2)同样地操作，获得淡黄色澄清液体BnEE(12.79g，61.69mmo1，收率61%)。[利用中压硅胶柱(乙酸乙酯正己烷=4:1)进行精制。)!H—NMR(400MHz,CDC1)5:1.08(3H,t,J=7.1Hz,CH),1.21(3H,t'J=7.1Hz,33CH),2.61(2H,quar"J=7.1Hz,CH),2.71(2H,t,J=6.6Hz,CH),3.49(2H,q亂，322J=7.1Hz,CH),3.54(2H,t,J=6.6Hz,CH),3.67(2H,s,CH),7.247.38(5H,m,222芳香族一H).IR(液膜)(cm—":3028,2970'1454,U15(醚)，733(单取代苯)，698(单取代苯).EI—MS(m/z):207[M]+,148(100%)N-乙氧基乙基-N-乙基甲酰胺(FEE)的合成使用BnEE(lO.OOg、48.23mmol)，通过与FEO的合成法同样地操作，获得无色透明液体FEE(4.80g，33.03mmol，收率68%)。(利用减压蒸馏的精制收集了0.8~0.9kpa、9192。C的馏分。)'H—醒R(400MHz,CDC1)5:1.13'1.17,1.17，1J9(6H,eacht，J=7.1Hz,CHX332),3.343.56細,m,CHX4),8.03,8.09(1H,eachs,CHO).21R(液膜)(cm—'):2974，2870,1674(CHO)'1431,1U9(醚).E卜MS(m/z):145[M!T,99,86(100%)N-甲氧基甲基-N-甲基甲酰胺(FMM)的合成在N-甲基甲酰胺(15.00g、0.254mol)的THF(有机合成用、150mL)溶液中，在氩气氛下、冰冷却下添加NaH(事前已用正己烷洗涤，6.71g、0.254xUmo1)，搅拌30分钟。在氩气氛下、冰冷却下滴加氯甲基甲基醚(24.54g、0.254xl.2moL)的THF(有机合成用、20mL)后，搅拌2小时，再在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，在反应液中加入正己垸(100mL)，搅拌1小时后，利用硅藻土垫滤去不溶物。将滤液浓缩干燥(40°C、15mmHg)获得残留物，利用减压蒸馏对其进行精制(收集了1.6kpa、6668。C的馏分)，获得无色透明液体FMM(7.90g、76.61mmo1、30%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:2.92，2.98(3H,eachs,CH),3.25,3.29(3卜1,eachs,33CH)'4.63,4.77(2H,eachs,CH),8.19(1H，s,CHO).32IR(液膜)(cnT'):2936,1674(CHO)，1400,1099(醚).E卜MS(m/z):103[Mr，88(100%)N-乙氧基丙基-N-甲基甲酰胺(FEP)的合成在3-乙氧基丙基胺(25mL、0.208mol)的甲苯(250mL)溶液中，在室温下加入甲酸(9.4mL、0.208xl.2mo1)，使用Dean-Start管除去副产物水，同时煮沸回流17小时。放冷至室温后，加入K2C03(14g，0.208x0.5mo1)，搅拌90分钟。滤去不溶物，利用甲苯洗涤后将滤液浓缩干燥。通过使用了匕'一夕'口一分馏管(15cm)的减压蒸馏精制(收集了0.6kpa、114115。C的馏分)残留物，获得无色透明液体N-(3-乙氧基丙基)甲酰胺(21.79g、0.166mol、80%)。在N-(3-乙氧基丙基)甲酰胺(10.00g、76.24mmo1)的THF(有机合成用、100mL)溶液中，在氩气氛下、冰冷却下添加NaH(事前已用正己烷洗涤，2.01g、76.24xl.lmol)，搅拌30分钟。在氩气氛下、冰冷却下在反应液中滴加碘甲垸(5.7mL、76.24x1.2mmoL)的THF(有机合成用、10mL)溶液后，搅拌30分钟，再在室温下搅拌90分钟。再次添加NaH(正己垸洗涤物、0.20g、76.24x0.1mmo1)，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，在反应液中加入正己垸(100mL)，搅拌1小时后，利用硅藻土垫滤去不溶物。将滤液浓缩干燥获得残留物，利用减压蒸馏对其进行精制(收集了0.6kpa、9rC的馏分)，获得淡黄色澄清液体FEP(4.17g、28.68mmo1、38%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:1.19,1.20(3H,eacht,eachj=7.1Hz,CH),1.78233.30(2H'm,CH),2.86,2.96(3H,eachS,CH),3.4-53.50(6H,m,CHX3),8.03,8.23209(1H,eachs,CHO).IR(液膜)(cm—'):2932,2862,1678(CHO),1397'llll(醚).EI—MS(m/z):145[M;T,116，101,72(100%)通过使用本发明的合成方法，可以在短时间内合成高纯度的三环酮，通过使用它们作为中间体，可以高效地且实用地全合成CPT类。权利要求1.用于合成下述式所示的喜树碱类的三环酮(k)的制造方法，其特征在于，其具备下述工序(1)将所述化合物(a)、下述式(I)所示的化合物和锂化试剂进行混合，接着混合碘化试剂，从而获得化合物(b)，id="icf0001"file="A2006800204770003C1.gif"wi="101"he="208"top="38"left="27"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，Me表示甲基、Pr表示丙基、t-Bu表示叔丁基；id="icf0002"file="A2006800204770004C1.gif"wi="75"he="36"top="44"left="33"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，R和R’各自独立地是碳原子数为1或2的烷基，n为1～3的整数。2.权利要求1所述的三环酮(k)的制造方法，其特征在于，其进一步具备下述工序(2):将选自氯化钯(11)、醋酸钯(11)、钯碳、氢氧化钯碳、双(乙腈)二氯化钯(11)、双(苄腈)二氯化钯(11)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)中的至少一种钯催化剂、化合物(c)、碱、季铵盐在溶剂中进行混合并搅拌，从而获得化合物(d)。3.权利要求1或2所述的三环酮(k)的制造方法，其特征在于，在所述工序(1)中，作为式(I)所示的化合物，使用式(I)中n为2的化合物。4.权利要求1~3任一项所述的三环酮(k)的制造方法，其中，在所述工序(1)中，锂化试剂为正丁基锂。5.权利要求24任一项所述的三环酮(k)的制造方法，其中，在所述工序(2)中，溶剂为含水溶剂。6.权利要求25任一项所述的三环酮(k)的制造方法，其中，在所述工序(2)中，溶剂为腈系有机溶剂和水的混合溶剂。7.权利要求26任一项所述的三环酮(k)的制造方法，其中，在所述工序(2)中，溶剂为醚系有机溶剂、腈系有机溶剂和水的混合溶8.通过权利要求17任一项所述的方法获得的三环酮(k)在制造喜树碱类中的用途。9.喜树碱类的合成方法，其包含使通过权利要求17任一项所述的方法获得的三环酮(k)与2，-氨基-5，-羟基苯丙酮发生反应。10.制造经过甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法，其中，使甲氧基吡啶衍生物与下述式(I)所示的化合物即垸氧基烷基甲酰胺发生反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，R和R，各自独立地是碳原子数为l或2的烷基、n为1~3的整数。11.权利要求10所述的制造经过甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法，其中，作为式(I)所示的化合物，使用式(I)中n为2的化合物。12.权利要求10或11所述的制造经过甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法，其在正丁基锂的存在下进行。13.制造经过甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法，其为式(II)所示的化合物的制造方法，其中，通过亲电子试剂来取代由权利要求1012任一项所述的制造方法引入的甲酰基的邻位，式中，R为卤素、烷基或三甲基甲硅垸基，R'为卤素、垸基、三甲基甲硅垸基或硫代烷基。14.下述式(I)所示的垸氧基烷基甲酰胺，R(i)OR，式中，R和R'各自独立地是碳原子数为l或2的烷基，n为l3的整数，但除去n为1时R和R，同时为甲基、n为2时R和R，同时为乙基的化合物。全文摘要本发明提供高效制造相当于喜树碱(CPT)骨架的CDE环部分的三环酮的方法，以使通过实用的全合成来高效地提供作为盐酸伊立替康和各种喜树碱衍生物的原料化合物的CPT。文档编号C07D491/147GK101193895SQ20068002047公开日2008年6月4日申请日期2006年6月8日优先权日2005年6月9日发明者泽田诚吾,西山裕之申请人:株式会社雅库路特本社