专利名称：三环吲哚衍生物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及三环吲哚衍生物、含有至少一种三环吲哚衍生物的组合物和使用该三环吲哚衍生物治疗或预防患者病毒感染或病毒相关病症的方法。
背景技术：
HCV为一种(+)_有义单链RNA病毒，已暗示其为非甲型、非乙型肝炎(NANBH)中的主要病原体。NANBH不同于其他类型的病毒，例如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)所导致的肝病，并且不同于其他肝病形式，例如酒精中毒与原发性胆汁性肝硬化。丙型肝炎病毒为黄病毒科中肝病毒属的成员，其为非甲型、非乙型病毒肝炎的主要病原体，并且是输血相关肝炎的主要原因，并且是占据全世界重大比例的肝炎病例。虽然急性HCV感染经常为无症状，但几乎80%的病例会发展成慢性肝炎。约60%的患者会发展成具有不同临床结果的肝病，临床范围从无症状携带状态至慢性活动性肝炎和肝硬化(发生在约20%的患者中)，这强烈地与肝细胞癌的发展有关联(发生在约1-5%的患者中)。世界卫生组织估计1亿7千万人被HCV慢性感染，其中估计4百万人住在美国。HCV与肝硬化及肝细胞癌诱发相关。对于患有HCV感染的患者的预后仍然非常差， 因为HCV感染比其他形式的肝炎更难以治疗。目前数据显示，对于患有肝硬化的患者，四年生存率低于50% ；对于被诊断患有局部可切除肝细胞癌的患者，五年生存率低于30%。被诊断患有局部不可切除肝细胞癌的患者活得更差，具有低于1%的五年生存率。HCV是一种有包膜的RNA病毒，含有单链正义RNA基因组，大约9. 5 1Λ长度。此RNA 基因组含有341个核苷酸的5’ -非翻译区域(5’ NTR)、编码3，010至3，040个氨基酸的单一多肽的大开放读框(ORF)以及约230个核苷酸的可变长度的3’ -非翻译区域(3’ -NTR)。 HCV在氨基酸序列与基因组组构上类似于黄病毒与瘟病毒，因此HCV已被分类为黄病毒科的第三属。5’ NTR是病毒基因组的最保守区域之一，含有内部核糖体进入位点(IREQ，其在弓I发病毒多蛋白的翻译上发挥核心作用。单一长开放读框编码多蛋白，其通过细胞或病毒蛋白酶，以共-或后-翻译方式被处理成结构性(核心、E1、E2及p7)与非结构性(NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)病毒蛋白质。3’ NTR包含三个独特区域在多蛋白终止密码子之后的约38个核苷酸的可变区域，具有散在取代胞苷的可变长度的多尿嘧啶核苷道，以及各种HCV分离物中高度地保守在3’末端处的98个核苷酸(nt)。类推到其他正链RNA病毒， 3’-NTR被认为是在病毒RNA合成上发挥重要作用。此基因在基因组内的顺序为=NH2-C-El -E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。结构蛋白质核心(C)、包膜蛋白质1与(E1、E2)及p7区域的处理是由宿主信号肽酶所介导。相比之下，非结构性(NS)区域的成熟是通过两种病毒酶完成的。HCV多蛋白首先被宿主信号肽酶切割，产生结构蛋白质C/El、El/E2、E2/p7及p7/NS2。金属蛋白酶NS2-3 蛋白酶接着在NS2/NS3接合处切割。NS3/4A蛋白酶复合物(NS3为丝氨酸蛋白酶，而NS4A充当NS3蛋白酶的辅因子)接着负责处理所有其余切割接头。RNA解螺旋酶与NIPase活性亦已在NS3蛋白质中被识别。NS3蛋白质的三分之一充当蛋白酶，而该分子的其余三分之二充当解螺旋酶/ATPase，其被认为参与HCV复制。NS5A可被磷酰基化，并且充当NS5B的推定辅因子。第四种病毒酶NS5B是膜相关RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，并且是负责复制病毒RNA基因组的关键成份。NS5B含有“⑶D”序列基元，其在迄今所表征鉴定的所有RdRp 中是高度地保守的。HCV的复制被认为是发生在膜相关复制复合物中。在它们中，基因组正链RNA被转录至负链RNA中，其依次可作为用于合成子代基因组正链的模板使用。至少两种病毒酶显示参与此反应NS3解螺旋酶/NIPase与NS5BRNA依赖性RNA聚合酶。虽然NS3在RNA复制中的作用较不清楚，但NS5B是负责合成子代RNA链的关键酶。使用重组杆状病毒以在昆虫细胞中表达NS5B以及合成非病毒RNA作为底物，两种酶活性已被确认与其有关联引物依赖性RdRp与末端转移酶(TNTase)活性。其随后通过使用HCVRNA基因组作为底物而被确认并作进一步表征。其他研究显示，表达于大肠杆菌中的具有C-末端21氨基酸平截的 NS5B亦对体外RNA合成具有活性。在某些RNA模板上，NS5B已显示会通过从头引发机制催化RNA合成，其已被假设为体内病毒复制的模式。具有单链3’末端的模板，尤其是含有 3’ -末端胞嘧啶核苷酸部分的模板，已被发现会有效地引导从头合成。还有关于NS5B利用二-或三-核苷酸作为引发复制的短引物的证据。充分建立的是，HCV的持续感染与慢性肝炎有关，因此，HCV复制的抑制是一种用于预防肝细胞癌的可行策略。HCV感染的现行治疗方法遇到有效性差和不良副作用的困难， 目前进行了很大的努力来发现可用于治疗与预防HCV相关病症的HCV复制抑制剂。目前在研究中的新方法包括预防性和治疗性疫苗的开发，具有改良药代动力学特征的干扰素的识别，以及设计成抑制三种主要病毒蛋白质(蛋白酶、解螺旋酶及聚合酶)功能的药物的发现。此外，HCVRNA基因组本身，特别是IRES要素，正使用反义分子与催化核酶被积极地开拓作为抗病毒靶标。HCV感染的具体疗法包括α -干扰素单一疗法，以及包含α _干扰素与利巴韦林的组合疗法。此类疗法已被证实在一些慢性HCV感染的患者中有效。用于治疗HCV感染的反义寡核苷酸的用途亦已被提出，例如有游离胆汁酸类(例如熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸)和共轭胆汁酸类(例如牛熊脱氧胆酸)的用途。膦酰基甲酸酯类亦已被提出有望用于治疗各种病毒感染，包括HCV。但是，疫苗开发已因高度病毒菌株异质性和免疫逃避以及缺乏免于再感染的保护(即使使用相同接种物也是这样)而被阻扰。针对特定病毒靶标的小分子抑制剂的开发已变成抗-HCV研究的主要焦点。关于 NS3蛋白酶、NS3RNA解螺旋酶及NS5B聚合酶(具有或不具有结合配体)的晶体结构的测定， 已提供可用于特异性抑制剂的合理设计的重要结构洞察。NS5B是RNA依赖性RNA聚合酶，是供小分子抑制剂用的重要且吸引人的靶标。关于瘟病毒的研究已显示小分子化合物VP32947(3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫基]-5H-1，2，4-三嗪并[5，6-b]昭丨哚)为瘟病毒复制的有效抑制剂，并且最可能抑制NS5B 酶，因抗药性菌株在此基因中突变。还已发现RdRp活性被(_) i3-L-2’，3’_ 二脱氧-3’-硫杂胞嘧啶核苷5’ -三磷酸(3TC ；拉米夫定三磷酸)与膦酰基乙酸抑制。尽管针对治疗与预防HCV及相关病毒感染的强有力的努力，本领域仍然存在对具有期望或改良的物理化学性质的非肽小分子化合物的需求，其可用于抑制病毒和治疗病毒感染和病毒相关病症。
发明内容
在一个方面中，本发明提供具有下式的化合物
权利要求
1.化合物，具有下式
2.权利要求1的化合物，其中R1是H或氨基烷基。
3.权利要求2 的化合物，其中 R1 是-CH2CH2NH2, -CH2CH (NH2) CH3, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(N(CH3)2)CH3,或-CH2CH2CH2N (CH3) 2。
4.权利要求3的化合物，其中R1是-CH2CH2N(CH3)2。
5.权利要求1的化合物，其中R2是H或F。
6.权利要求2的化合物，其中R2是H或F。
7.权利要求1的化合物，其中R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基。
8.权利要求7的化合物，其中R3是含氮杂芳基。
9.权利要求8的化合物，其中R3是
10.权利要求6的化合物，其中R3是含氮杂芳基或含氮杂环烯基。
11.权利要求10的化合物，其中R3是含氮杂芳基。
12.权利要求11的化合物，其中R3是
13.权利要求4的化合物，其中R2是F。
14.权利要求13的化合物，其中R3是
15.化合物，具有以下结构
16.具有以下结构的化合物
17.具有以下结构的化合物
18.具有以下结构的化合物
19.具有以下结构的化合物
20.具有以下结构的化合物
21.具有以下结构的化合物
22.具有以下结构的化合物
23.具有以下结构的化合物
24.具有以下结构的化合物
25.具有以下结构的化合物
26.具有以下结构的化合物
27.药学组合物，包括权利要求1的至少一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和至少一种药学上可接受的载体。
28.权利要求27的药学组合物，进一步包括至少一种额外的抗病毒剂，其中该额外的试剂不是权利要求1的化合物。
29.权利要求观的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂选自HCV聚合酶抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义试剂；治疗疫苗；蛋白酶抑制剂；抗体疗法(单克隆或多克隆)；利巴韦林；和适用于治疗RNA-依赖性聚合酶-相关的病症的任何试剂。
30.权利要求四的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括适用于治疗 RNA-依赖性聚合酶-相关的病症的试剂。
31.权利要求四的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括干扰素。
32.权利要求31的药学组合物，其中该干扰素是干扰素α-2a，干扰素a_2b，干扰素 alfacon-1或聚乙二醇化干扰素。
33.权利要求四的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括HCV蛋白酶抑制剂。
34.权利要求33的药学组合物，其中该HCV蛋白酶抑制剂是博赛泼维或特拉泼维。
35.权利要求四的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括HCV聚合酶抑制剂。
36.权利要求四的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括病毒复制抑制剂。
37.权利要求四的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括病毒进入抑制剂。
38.权利要求四的药学组合物，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括利巴韦林。
39.权利要求38的药学组合物，其中该额外的抗病毒剂进一步包括干扰素。
40.权利要求39的药学组合物，其中该额外的抗病毒剂进一步包括HCV蛋白酶抑制剂。
41.权利要求39的药学组合物，其中该额外的抗病毒剂进一步包括博赛泼维或特拉泼维。
42.用于治疗患者中病毒感染的方法，该方法包括向该患者给药有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
43.权利要求42的方法，进一步包括向该患者给药至少一种额外的抗病毒剂，其中该额外的试剂不是权利要求1的化合物，和其中给药量一起有效治疗病毒感染。
44.权利要求43的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂选自干扰素，免疫调节剂，病毒复制抑制剂，反义试剂，治疗疫苗，病毒聚合酶抑制剂，核苷抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，病毒解螺旋酶抑制剂，病毒体生产抑制剂，病毒进入抑制剂，病毒装配抑制剂，抗体疗法(单克隆或多克隆)，和适用于治疗RNA-依赖性聚合酶-相关的病症的任何试剂。
45.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括适用于治疗RNA-依赖性聚合酶-相关的病症的试剂。
46.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括干扰素。
47.权利要求46的方法，其中该干扰素是干扰素a-2a，干扰素a_2b，干扰素 alfacon-1或聚乙二醇化干扰素。
48.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括HCV蛋白酶抑制剂。
49.权利要求48的方法，其中该HCV蛋白酶抑制剂是博赛泼维或特拉泼维。
50.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括HCV聚合酶抑制剂。
51.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括病毒复制抑制剂。
52.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括病毒进入抑制剂。
53.权利要求44的方法，其中该一种或多种额外的抗病毒剂包括利巴韦林。
54.权利要求53的方法，其中该额外的抗病毒剂进一步包括干扰素。
55.权利要求M的方法，其中该额外的抗病毒剂进一步包括HCV蛋白酶抑制剂。
56.权利要求M的方法，其中该额外的抗病毒剂进一步包括博赛泼维或特拉泼维。
57.权利要求42的方法，其中该病毒感染是HCV感染。
全文摘要
本发明涉及三环吲哚衍生物，包括至少一种三环吲哚衍生物的组合物，和三环吲哚衍生物用于治疗或预防患者中病毒感染或病毒相关的病症的用法。
文档编号A61K31/4439GK102159579SQ200980131569
公开日2011年8月17日 申请日期2009年6月10日 优先权日2008年6月13日
发明者维布尔班 B., 刘 D., G. 约罗格 F., 贝拉斯克斯 F., N. 阿尼尔库马 G., A. 科兹洛夫斯基 J., X. 陈 K., B. 赛柳丁 O., A. 平托 P., 曾 Q., B. 罗森布卢姆 S., J. 加瓦拉斯 S., 文卡特拉曼 S., 蒋 Y. 申请人:先灵公司