三环磺酰胺化合物及其制备和使用方法
【专利摘要】本发明提供三环磺酰胺化合物及其在治疗医学障碍诸如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备多种三环化合物的方法。预期所述化合物对甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。
【专利说明】三环磺酰胺化合物及其制备和使用方法
[0001]相关申请案
[0002]本申请要求提交于2011年5月6日的美国临时专利申请61/483，265的优先权，该临时专利申请的整个内容据此以引用方式并入。
[0003]发明背景
[0004]据报道世界范围内超过11亿人超重。据估计仅在美国肥胖症就影响着超过9千万人。在美国二十岁以上的人群中有百分之二十五被认为是临床肥胖的。超重或肥胖存在问题(例如移动的限制、在诸如剧院或飞机座位的紧密空间中的不适、社交困难等)，同时这些病症(具体地讲临床肥胖症)还影响健康的其他方面，即与超重或肥胖相关、由超重或肥胖加重或由超重或肥胖引起的疾病和其他不良健康状况。在美国与肥胖症有关的病症的估计死亡率是每年超过 300，000 例(O’Brien et al.Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S 和 Hillet al.(1998)Science, 280:1371)。
[0005]对于超重或肥胖没有根治疗法。已表明，用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法诸如血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂、肠脂肪酶抑制剂或外科手术诸如胃间隔术或胃束带术提供极小的短期有益效果或显著的复发率，并进一步表明对患者的有害副作用。
[0006]MetAP2编码至少部分地通过酶法从某些新翻译的蛋白质诸如甘油醛_3_磷酸脱氢酶移除氨基末端甲硫氨酸残基而发挥作用的蛋白质(Warder et al.(2008).1 ProteomeRes7:4807)o过去认为，MetAP2基因表达的增加与各种形式的癌症相关。已经鉴定出了抑制MetAP2的酶活性的分子，并探索了它们在治疗多种肿瘤类型(Wang et al.(2003) CancerRes.63:7861)和传染性疾病诸如微孢子虫病、利什曼病和疟疾(Zhang et al.(2002)J.Biomed.Sc1.9:34)中的效用。要注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病动物中抑制MetAP2活性将部分地通过增加 脂肪的氧化以及部分地通过减少食物的消耗而导致体重减轻(Rupnick et al.(2002) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99:10730) ?
[0007]此类MetAP2抑制剂对于患有过度肥胖症和与肥胖症相关的病症(包括2型糖尿病、肝脂肪变性和心血管疾病)的患者可以是同样有用的(通过例如改善胰岛素抗性、降低肝脏脂质含量和降低心脏负荷)。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决肥胖症和相关疾病以及有利地响应MetAP2调节剂治疗的其他病痛的治疗。
发明概要
[0008]本发明提供例如可以是MetAP2调节剂的化合物以及它们作为药剂的用途、用于制备它们的方法以及含有它们作为活性成分(单独地和/或与其他试剂组合)的药物组合物，还提供它们作为药物的用途和/或它们在制造用于抑制温血动物诸如人体内的MetAP2活性的药物中的用途。具体地讲，本发明涉及可用于治疗肥胖症、2型糖尿病和其他肥胖症相关的病症的化合物。还提供的是包含至少一种本发明所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0009]在一个实施方案中，本文提供的是由式I表示的化合物:[0010]
【权利要求】
1.一种由下式表示的三环化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药:
2.根据权利要求1所述的三环化合物，其中X选自:+-C(RD1RD2)-*、+-C(Rcl)=*>+-N=*、+-C (RD1RD2) -C (RD5RD6) -*、+-0-C (RD5RD6) -*、+-N (RN1) -C (RD5RD6) -* 和 +-0-C (RD3RD4) -C (RD5RD6) -* ；其中+和*表示如式I所示的X的附接点。
3.根据权利要求1-2任一项所述的三环化合物，其中X选自:+-CH2-*、+-CH=*、+_N=*、+-och2-*+nhch2-*和+ch2ch2-* ;其中+和*表示如式I所示的X的附接点。
4.根据权利要求1-3任一项所述的三环化合物，其中RD1、RD2、RC1和RN1在每次出现时独立地选自氢和甲基。
5.根据权利要求1-3任一项所述的三环化合物，其中RD1、RD2、Ra和RN1为氢。
6.根据权利要求1-5任一项所述的三环化合物，其中RD3、Rd4、Rds和RD6在每次出现时独立地选自氢、氟、氰基和Ci_2烷基。
7.根据权利要求1-5任一项所述的三环化合物，其中RD3、Rd4、Rds和RD6为氢。
8.根据权利要求1-7任一项所述的三环化合物，其中Re2选自氢、卤素、氰基和(V2烷基。
9.根据权利要求1-7任一项所述的三环化合物，其中Re2为氢。
10.根据权利要求1-9任一项所述的三环化合物，其中RN2选自氢和(V2烷基。
11.根据权利要求1-9任一项所述的三环化合物，其中RN2为氢。
12.根据权利要求1-11任一项所述的三环化合物，其中D选自:
13.根据权利要求1-12任一项所述的三环化合物，其中D选自:
14.根据权利要求1-13任一项所述的三环化合物，其中Υ选自*-CH2」、*-CH2-CH2」、*-ch2-o-ch2-#。
15.根据权利要求1-14任一项所述的三环化合物，其中Y为*-CH2-CH2」。
16.根据权利要求1-15任一项所述的三环化合物，其中B选自:
17.根据权利要求1-16任一项所述的三环化合物，其中B选自:
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由
19.根据权利要求18所述的化合物，其中A为苯基。
20.一种由下式表示的三环化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药:
21.根据权利要求20所述的三环化合物，其中RA1选自氢、卤素、Ci_2烷基、Ci_2烷氧基；其中Ci_2烷基可任选地被一个或多个氟取代。
22.根据权利要求20所述的三环化合物，其中RA1选自氢或氟。
23.根据权利要求20-22任一项所述的三环化合物，其中RA2选自氢、RfN、杂环基、(V6烷基、C3_6烯基、C3_6环烷基、(V6烷氧基；其中所述杂环基可任选地被一个或多个Rg基团取代，并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选地被一个或多个Rh基团取代，并且其中所述Ck烷基、C3_6烯基、C3_6环烷基和(^_6烷氧基可任选地被一个或多个RP基团取代。
24.根据权利要求20-22任一项所述的三环化合物，其中RA2选自3-(N，N-二乙氨基)丙基、3-(吡咯烧-1-基)丙基、(Z)-3_(N, N-二乙氨基)丙-1-烯基、⑵_3_(氮杂环丁 _1-基)丙_1-烯基、(Z) -3-(吡咯烧-1-基)丙-1-烯基。
25.一种选自以下的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药:(R) -7-[2-((Z) -3- 二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-2，3, 3a, 4-四氢-1H-苯并[b]吡咯并[l，2-d] [1,4]噁嗪-6-羧酸、(S)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-2，3，3a, 4-四氢-1H-苯并[b]吡咯并[1，2_d] [1，4]噁嗪-6-羧酸、7-[2-((Z)_3- 二乙氨基丙-1-烯基)_4_氟苯磺酰基氨基]-2，3- 二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-8-羧酸、7-苯磺酰基氨基_2，3- 二氢-1H-吡咯并[1，2_a]吲哚-8-羧酸、7_[2_(⑵-3- 二乙氨基丙-1-烯基)_4_氟苯磺酰基氨基]-2，3，9, 9a-四氢-1H-吡咯并[l，2-a]吲哚-8-羧酸、(R)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-2，3，9，9a-四氢-1H- 吡咯并[1, 2-a]吲哚 _8_ 羧酸、(S)-7-[2-((Z)_3-二乙氨基丙-1-烯基)-4_氟苯磺酰基氨基]-2，3，9，9a-四氢-1H-吡咯并[1，2_a]吲哚_8_羧酸、7-[2-((Z)-3- 二乙氨基丙-1-烯基)_4_氟苯磺酰基-氨基]-1，2, 3, 3a, 4, 5-六氢吡咯并[l，2-a]喹啉-6-羧酸、(R)-6-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1，2，2a，3-四氢-4-氧杂_8b_氮杂环丁-[a]萘-5-羧酸、6-[2-((Z)-3- 二乙氨基丙-1-烯基)-4_氟苯-磺酰基氨基]-2，3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[l，2-a]咪唑-5-羧酸。
26.一种药学上可接受的组合物，包含根据权利要求1-25任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
27.一种治疗和/或控制肥胖症的方法，包括向对其有需要的患者施用有效量的根据权利要求1-25任一项所述的化合物。
28.—种在对其有需要的患者中引起体重减轻的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1-25任一项所述的化合物。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述患者为人。
30.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述患者为猫或狗。
31.根据权利要求27-29任一项所述的方法，其中所述患者在施用前具有大于或等于约30kg/m2的身体质量指数。
32.根据权利要求27-31任一项所述的方法，其中将所述化合物经口施用。
33.根据权利要求26所述的组合物，其中将所述组合物配制成单位剂量。
34.根据权利要求26所述的组合物，其中将所述组合物配制成供经口施用。
35.根据权利要求26所述的组合物，其中将所述组合物配制成供静脉内或皮下施用。
36.根据权利要求27或28所述的方法，包括以足以建立起有效增加患者中的硫氧还蛋白产生的细胞内MetAP2抑制并引起受试者中抗肥胖症过程的多器官刺激的量施用所述化合物。
37.根据权利要求36所述的方法，包括以足以减少患者中的血管生成的量施用所述化合物。
【文档编号】C07D487/04GK103748094SQ201280032366
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年5月7日 优先权日:2011年5月6日
【发明者】S·M·克拉姆普, H·J·戴克, T·D·帕琳, R·扎赫勒 申请人:扎夫根股份有限公司