激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及化合物、其制备方法、包含这些化合物的药物组合物以及用于治疗包括但不限于癌症的细胞增生性紊乱的方法。
【专利说明】激酶抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年4月29日提交的美国临时申请61/480，687的权益，通过参考以其整体将其并入本文。
【技术领域】
[0003]本公开涉及化合物、其制备方法、包含这些化合物的药物组合物和用于治疗包括但不局限于癌症的细胞增生性紊乱的方法。
【背景技术】 [0004]在发达国家中细胞增生性紊乱是最常见死因之一。对于现在治疗的疾病,例如癌症，现有治疗具有不期望的副作用并且效力有限。鉴定用于包括癌症的细胞增生性紊乱的新的有效药物是医学研究的持续焦点。
【发明内容】
[0005]已发现某些化合物和组合物是激酶抑制剂并且对于治疗包括但不局限于癌症的细胞增生性紊乱是有用的。所述化合物例如作为药物是有用的。
[0006]本公开描述了式(I)的化合物及其盐:
[0007]
【权利要求】
1.一种式(I)的化合物或其盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中当R1被取代时，R1被独立地选自卤素、-0Ra1、(CH2)qlORa1, -SRa\ -NO2, -NRalRb1, -CN、(C1-C6)烃基、(C1-C6)卤代烷基、-C(=0)Ral、-C(=0)0Ral、-C (=0) NRalRbl, -C (=NRal) NRal2, -OC (=0) Ra\ -OC (=0) 0Ra\ -OC (=0)NRal2、-O-(CH2)qlORa1' -O-(CH2)qlNRalRb1, -O-(CH2)ql-卤代、-NRalC (=0) Ral、-NRalC (=0)ORal、-NRalC (=0) NRal2、-NRalSO2Ral、-S(O)Ra1, -SO2Ral、-O-SO3Ral、-O-SO2Ral、-SO2NRal2,-0 - P (=0) (ORal)2' -P (=0) (ORal)2>4-甲基哌嗪-1-基、4-B0C-哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、-0-糖苷和-0-糖苷酸的一种以上的取代基所取代； 各ql为独立地选自2、3和4的整数；和 Ral和Rbl独立地选自H和(C1-C6)烃基； 或者在任意NRalRbl基团中的Ral和Rbl任选地和与它们连接的氮一起形成杂环环。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为H或(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为H。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其盐，其中当R2被取代时，R2被独立地选自卤素、-ORa2、(CH2)tl2OR' -SRa2、-NO2、-NRa2Rb2、-CN、(C1-C6)烃基、(C1-C6)卤代烷基、-C (=0) Ra2、-C (=0) ORa2、-C (=0) NRa2Rb2、-C (=NRa2) NRa22、-OC (=0) Ra2、-OC (=0) ORa2、-OC (=0)NRa22、-0- (CH2) Q2ORa2、-0- (CH2) q2NRa2Rb2、-0- (CH2) q2-卤代、-NRa2C (=0) Ra2、-NRa2C (=0)ORa2、-NRa2C (=0) NRa22、-NRa2SO2Ra2、-S (0) Ra2、-SO2Ra2、-O-SO3Ra2、-O-SO2Ra2、-SO2NRa22、-0-P (=0)(ORa2)2^-P(=0) (0Ra2)2、4-甲基哌嗪-1-基、4-B0C-哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、-0-糖苷和-0-糖苷酸的一种以上的取代基所取代； 其中q2为独立地选自2、3和4的整数；和Ra2和Rb2独立地选自H和(C1-C6)烃基； 或者在任意NRa2Rb2基团中的Ra2和Rb2任选地和与它们连接的氮一起形成杂环环。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或其盐，其中R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、取代的或未取代的-(CH2)rt(C6-Cltl)芳基、取代的或未取代的-(CH2)rf(C2-C7)杂环基、取代的或未取代的(C6-Cltl)芳基以及取代的或未取代的(C2-C9)杂环基；其中 r2为选自1、2、3和4的整数。
7.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或其盐，其中R2为取代的(C6-Cltl)芳基。
8.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或其盐，其中R2为取代的C6芳基。
9.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中所述取代的C6芳基为对位-取代的C6芳基。
10.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其盐，其中R2选自4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基和4-吗啉代苯基。
11.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其盐，其中R2为根据下式的基团:
12.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中D3为C-E3和E3为根据式-NR8R9的基团；其中: R8和R9 —起形成根据式-(C1-C3)亚烷基-Qe3-(C1-C3)亚烷基的基团， Qe3 选自键、-CH2-、-CH((C「C6)烷基)_、_C((C「C6)烷基)2_、-CHAre3-, _C((C「C6)烷S ) ArE3-,-O-,-S-,-NH-,-N ((C1-C6)烷基)_、_N(C (=0) (C1-C6)烷基))-、_NArE3-和-NC (=0)Are3 ； ArE3为芳基环或杂芳基环，其为未取代的或任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、卤素、-(C1-C6)卤代烷基、-cn、-no2、-c(=o)RE3、-C(=0)0RE3、-C (=0) NRe32' -C (=NRe3) NRe32、_0RE3、-OC (=0) (C1-C6)烷基、-OC (=0)0 (C1-C6)烷基、-OC (=0) NReV -NReV -NRe3C (=0) Re3、-NRe3C (=0) 0 (C1-C6)烷基、-NRe3C (=0)NReV -NRe3SO2Re3, -SRe3, -S (O)Re3, -SO2Re3, -OSO2(CrC6)烷基、-SO2NRe32, (C「C8)全氟烷基、-(C2-C6)亚烷基-ORe3, -O(C2-C6)亚烷基-N((C1-C6)烷基)2、-P (=0) (ORe3)2 和-OP (=0)(ORe3)2的取代基所取代；和 各Re3独立地为H或(C1-C6)烷基。
13.根据权利要求11或12任一项所述的化合物或其盐，其中D\D2、D3、D4和D5均不为N0
14.根据权利要求11或12任一项所述的化合物或其盐，其中D\D2、D3、D4和D5的一个以上为N。
15.根据权利要求11至14任一项所述的化合物或其盐，其中D1为C-E1。
16.根据权利要求15所述的化合物或其盐，其中E1为H。
17.根据权利要求11至16任一项所述的化合物或其盐，其中D2为C-E2。
18.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中E2为H。
19.根据权利要求11至18任一项所述的化合物或其盐，其中D4为C-E4。
20.根据权利要求19所述的化合物或其盐，其中E4为H。
21.根据权利要求11至20任一项所述的化合物或其盐，其中D5为C-E5。
22.根据权利要求21所述的化合物或其盐，其中E5为H。
23.根据权利要求11、12、14或17至22任一项所述的化合物或其盐，其中D1为N。
24.根据权利要求11、12、14至16或19至22任一项所述的化合物或其盐，其中D2为N0
25.根据权利要求11或14至22任一项所述的化合物或其盐，其中D3为N。
26.根据权利要求11、12、14至18、21或22任一项所述的化合物或其盐，其中D4为N。
27.根据权利要求11、12或14至20任一项所述的化合物或其盐，其中D5为N。
28.根据权利要求1至27任一项所述的化合物或其盐，其中A为NR4。
29.根据权利要求28所述的化合物或其盐，其中A为NH。
30.根据权利要求28所述的化合物或其盐，其中R4为-C(=0)R5。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中R5为CH3。
32.根据权利要求28所述的化合物，其中R2和R4和与它们连接的氮一起形成未取代的或取代的杂环基。
33.根据权利要求28所述的化合物，其中R2和R4和与它们连接的氮一起形成5至7元杂环基。
34.根据权利要求28所述的化合物，其中: R2和R4 —起形成根据式-(C1-C3)亚烷基-Qk4-(C1-C3)亚烷基的基团； Qk4 选自键、-CH2-、-CH((C「C6)烷基)_、_C((C「C6)烷基)2_、-CHArE4-, _C((C「C6)烷基)ArR4-、-O-、-S-、-NH-> -N ((C1-C6)烷基)-、-NC (=0) (C1-C6)烷基)-、-NArE4-和-NC (=0)Are3 ； ArK4为芳基或杂芳基，其为未取代的或任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-C(=0)Re\ -C(=0)0Re\ -C (=0) NRk42、-C (=NRe4) NRe42, _0Rk4、-OC (=0) (C1-C6)烷基、-OC (=0)0 (C1-C6)烷基、-OC (=0) NRk42、-NReV -NRk4C (=0) Rk4、-NRe4C (=0) 0 (C1-C6)烷基、-NRk4C (=0)NReV -NRe4SO2Re4, -SR' -S (O)Re4, -SO2Re4, _0S02(C「C6)烷基、-SO2NReV (C「C8)全氟烷基、-(C2-C6)亚烷基-0RK4、-O(C2-C6)亚烷基-N((C1-C6)烷基)2、-P (=0) (ORk4)2 和-OP (=0)(ORe4)2的取代基所取代；和 各Rk4独立地选自H和(C1-C6)烷基。
35.根据权利要求34所述的化合物或其盐，其中Qr4为-NArK4-。
36.根据权利要求32至35任一项所述的化合物或其盐，其中R2和R4—起形成哌啶环。
37.根据权利要求32至35任一项所述的化合物或其盐，其中R2和R4—起形成哌嗪环。
38.根据权利要求32所述的化合物，其中-NR2R4选自4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基和4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基。
39.根据权利要求1至38任一项所述的化合物或其盐，其中R3为取代的或未取代的芳基。
40.根据权利要求39所述的化合物或其盐，其中R3为未取代的芳基或被独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-N02、-C (=0)Rk3、-OC (=0) Ar' -C (=0) ORk3、-C (=0) NRk32、-C (=NRe3) NRk32、-ORk3、_ArK3、-0ArK3、- ((C1-C6)亚烷基)Ar'-0((C1-C6)亚烷基)ArK3、-OC(=0) (C1-C6)烷基、-OC(=0)0(C1-C6)烷基、_0C(=0)NReV -NReV -NRE3ArE3, -NRe3 ((C1-C6)亚烷基)Ar' -NRe3C (=0) Rk3、-NRe3C (=0) Ar' -NRe3C (=0)O(C1-C6)烷基、-NRk3C (=0) NRk32、-NRK3S02RK3、-SRk3、-S(0)RK3、-SO2R'-OSO2(C1-C6)烷基、-SO2NRe32> (C1-C8)全氣烷基、-(C2-C6)亚烷基 _0RR3、-0 (C2-C6)亚烷基-N(XC1-C6)烷基)2、-P (=0) (ORes) 2和-OP (=0) (ORes) 2的一种以上的取代基所取代的芳基；其中各Rk3独立地选自H和(C1-C6)烷基；和其中各ArK3为未取代的芳基或杂芳基或者被选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-C(=0)RK3、-C(=0)0Re\ -C (=0) NRkV -C (=NRk3) NRk32、-0RE\ -OC (=0) (C1-C6)烷基、-OC (=0)0(C「C6)烷基、-0C(=0)NRK32、-NReV -NRk3C (=0) Rk3、-NRk3C (=0) 0 (C「C6)烷基、-NRk3C (=0)NReV -NRe3SO2Re3, -SRe3, -S (O)Re3, -SO2Re3, -OSO2 (C1-C6)烷基、-SO2NRe32, (C1-C8)全氟烷基和-(C2-C6)亚烷基-ORk3的一种以上的取代基所取代的芳基或杂芳基。
41.根据权利要求39或40任一项所述的化合物或其盐，其中R3为取代的或未取代的苯基。
42.根据权利要求41所述的化合物或其盐，其中R3选自4-乙酰氧基苯基、4-氨基苯基、4-苄氧基苯基、4-羧基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基-3-硝基苯基和4-硝基苯基。
43.根据权利要求1至38任一项所述的化合物或其盐，其中R3为取代的或未取代的杂芳基。
44.根据权利要求43所述的化合物或其盐，其中R3为1-乙酰基-1H-吲哚-3-基。
45.根据权利要求1至38任一项所述的化合物或其盐，其中R3为未取代的杂芳基或者被独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2, -C(=0) RK3、-OC(=0) Ar' -C(=0) 0RK3、-C(=0)NRe32, _C(=NRe3)NRe32, -ORe3> -ArE.3、-0ArK3、-((C1-C6)亚烷基)Ar' -0( (C1-C6)亚烷基)Ar' -OC (=0) (C1-C6)烷基、-OC (=0).0 (C1-C6)烷基、-OC (=0) NRK32、-NReV -NRE3ArE3, -NRe3 ((C1-C6)亚烷基)ArK3、-NRe3C (=0)Re3、-NRe3C (=0) ArE3、-NRe3C (=0) 0 (C1-C6)烷基、-NRk3C (=0) NRe32、-NRe3SO2Re3、-SRe3、-S (0)Re3,-SO2Re3,-OSO2 (C1-C6)烷基、-SO2NRkV (C1-C8)全氟烷基、_ (C2-C6)亚烷基-ORk3、_0 (C2-C6)亚烷基-N ((C1-C6)烷基)2、-P (=0) (ORes) 2和-OP (=0) (ORes) 2的一种以上的取代基取代的杂芳基；其中各Rk3独立地选自H和(C1-C6)烷基；和其中各ArK3为未取代的芳基或杂芳基或者被选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2, -C(=0)RK3、-C(=0)ORe3, -C(=0)NRe32, _C(=NRk3)NRk32、-ORe3, -OC(=0) (C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、-0C(=0)NRK32、-NReV -NRk3C (=0) Rk3、-NRe3C (=0) 0 (C1-C6)烷基、-NRk3C (=0) NRk32、-NRk3SO2Rk3、-SRk3、-S (0) Rk3、_S02RK3、-OSO2 (C1-C6)烷基、_S02NRK32、(C1-C8)全氟烷基和-(C2-C6)亚烷基-ORk3的一种以上的取代基所取代的芳基或杂芳基。
46.根据权利要求1至38任一项所述的化合物或其盐，其中R3为根据下式的基团:
47.根据权利要求46所述的化合物或其盐，其中ArE6、ArE7、ArE8、ArE9和ArE1°各自独立地为取代的或未取代的苯基。
48.根据权利要求46或47任一项所述的化合物或其盐，其中D6为C-E6。
49.根据权利要求48所述的化合物或其盐，其中E6为H。
50.根据权利要求46至49任一项所述的化合物或其盐，其中D7为C-E7。
51.根据权利要求50所述的化合物或其盐，其中E7选自H、(CrC6)烷基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2, -C(=0)RE7、-0C(=0)ArE7、-C (=0) 0RE7、-C (=0) NRe72, -ORe7> _ArE7、-0ArE7、-0( (C1-C6)亚烷基)ArE7、-OC(=0) (C1-C6)烷基、_NRE72、_NRE7ArE7、-NRe7((C1-C6)亚烷基)ArE7、-NRe7C (=0) Re7 和-NRe7C (=0) Are70
52.根据权利要求46至51任一项所述的化合物或其盐，其中D8为C-E8。
53.根据权利要求52所述的化合物或其盐，其中E8选自H、(CrC6)烷基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2, -C(=0)RE8、-OC (=0) ArE8、-C (=0) 0RE8、-C (=0) NRe82, -ORe8, _ArE8、-0ArE8、-0( (C1-C6)亚烷基)ArE8、-OC(=0) (C1-C6)烷基、_NRE82、_NRE8ArE8、-NRe8((C1-C6)亚烷基)ArE8、-NRe8C (=0) Re8 和-NRe8C (=0) Are80
54.根据权利要求46至53任一项所述的化合物或其盐，其中D9为C-E9。
55.根据权利要求54所述的化合物或其盐，其中E9为H。
56.根据权利要求46至55任一项所述的化合物或其盐，其中Dki为C_E1(I。
57.根据权利要求56所述的化合物或其盐，其中Eki为H。
58.根据权利要求46、47或50至57任一项所述的化合物，其中D6为N。
59.根据权利要求46至49或52至58任一项所述的化合物，其中D7为N。
60.根据权利要求46至51或54至59任一项所述的化合物，其中D8为N。
61.根据权利要求46至53或55至60任一项所述的化合物，其中D9为N。
62.根据权利要求46至55或58至61任一项所述的化合物，其中Dki为N。
63.根据权利要求1至62任一项所述的化合物或其盐，其中X为S。
64.根据权利要求1至63任一项所述的化合物或其盐，其中Y为O。
65.式(1-A)的根据权利要求1所述的化合物或其盐:
66.根据权利要求65所述的化合物或其盐，其中D1为C-E1；D2为C-E2 ；D3为C-E3 ；D4为C-E4 ；D5 为 C-E5 ；D6 为 C-E6 ；D7 为 C-E7 ；D8 为 C-E8 ；D9 为 C-E9 ;和 D10 为 C-E10。
67.根据权利 要求65或66任一项所述的化合物或其盐，其中D1为C-H；D2为C-H ；D3为C-E3 ；D4 为 C-H ；D5 为 C-H ；D6 为 C-H ；D7 为 C-E7 ；D8 为 C-E8 ；D9 为 C-H ;和 D10 为 C-H。
68.根据权利要求65至67任一项所述的化合物或其盐，其中D7为C-H；D8为C-E8 ；D9为 C-H ;和 Diq 为 C-H。
69.式(1-B)或(1-C)的根据权利要求1所述的化合物或其盐:
70.根据权利要求69所述的化合物或其盐，其中所述化合物为式(1-B)的化合物。
71.根据权利要求65至70任一项所述的化合物或其盐，其中E3为根据式-NR8R9的基团，其中: R8和R9 —起形成根据式-(C1-C3)亚烷基-Qe3-(C1-C3)亚烷基-的基团； Qe3 选自键、-CH2-、-CH((C「C6)烷基)_、_C((C「C6)烷基)2_、-CHAre3-, _C((C「C6)烷S ) ArE3-,-0-,-S-,-NH-,-N ((C1-C6)烷基)_、_N(C (=0) (C1-C6)烷基))-、_NArE3-和-NC (=0)Arra-； ArE3为芳基或杂芳基，其为未取代的或任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-C(=0)RE3、-C(=0)0RE3、-C (=0) NRe32' -C (=NRe3) NRe32、_0RE3、-OC (=0) (C1-C6)烷基、-OC (=0)0 (C1-C6)烷基、-OC (=0) NReV -NReV -NRe3C (=0) Re3、-NRe3C (=0) 0 (C1-C6)烷基、-NRe3C (=0)NReV -NRe3SO2Re3, -SRe3, -S (O)Re3, -SO2Re3, -OSO2(CrC6)烷基、-SO2NRe32, (C「C8)全氟烷基、-(C2-C6)亚烷基-ORe3, -O(C2-C6)亚烷基-N((C1-C6)烷基)2、-P (=0) (ORe3)2 和-OP (=0)(ORe3)2的取代基所取代；和 各Re3独立地为H或(C1-C6)烷基。
72.根据权利要求65至71任一项所述的化合物或其盐，其中E3形成哌嗪环。
73.根据权利要求69所述的化合物或其盐，其中所述化合物为式(1-C)。
74.根据权利要求65至73任一项所述的化合物或其盐，其中A为NR4。
75.根据权利要求74所述的化合物或其盐，其中A为NH。
76.根据权利要求65至73任一项所述的化合物或其盐，其中A为O。
77.式(1-D)的根据权利要求1所述的化合物或其盐:
78.根据权利要求77所述的化合物或其盐，其中Qr4为-NArK4-。
79.根据权利要求77所述的化合物或其盐，其中Qr4为-CHArK4-。
80.根据权利要求78或79任一项所述的化合物或其盐，其中ArK4为吡啶基或嘧啶基。
81.根据权利要求65至67或69至80任一项所述的化合物或其盐，其中E7为H、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-C(=0)RE7、_0C(=0)ArE7、-C(=0).0RE7、-C (=0) NRE72、-0RE7、-ArE7、-0ArE7、-CK(C1-C6)亚烷基)ArE7、-OC (=0) (C1-C6)烷基、-NRe72、-NRE7ArE7、-NRe7 ((C1-C6)亚烷基)ArE7、-NRe7C (=0) Re7 或-NRe7C (=0) Are70
82.根据权利要求81所述的化合物或其盐，其中E7为H、甲基、乙基、-F、-Cl、-CN、-NO2、-C (=0)Me、-OC (=0) Ph、-C (=0) OH、-C (=0) OMe、-C (=0) .OEt、-C (=0) NH2、-OH、-OMe、-OEt、-Ph、-OPh、-OCH2Ph、-OCH2CH2Ph、-OC (=0) Me、-NH2、-NHMe2、-NMe2、-NHPh、-NHCH2Ph、-NMeCH2PK -NHC (=0)Me、-NMeC (=0)Me、-NHC (=0) Ph 或-NMeC (=0) Ph。
83.根据权利要求81所述的化合物或其盐，其中H或-N02。
84.根据权利要求65至83任一项所述的化合物或其盐，其中E8为H、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2, -C (=0) RE8、-OC (=0) ArE8、-C (=0) 0RE8、-C (=0) NRe82, -ORe8> -ArE8、-0ArE8、-0( (C1-C6)亚烷基)ArE8、_0C(=0) (C1-C6)烷基、-NRe82、_NRE8ArE8、-NRe8 ((C1-C6)亚烷基)ArE8、-NRe8C (=0) Re8 或-NRe8C (=0) Are80
85.根据权利要求84所述的化合物或其盐，其中E8为H、甲基、乙基、-F、-Cl、-CN、-NO2、-C (=0)Me、-OC (=0) Ph、-C (=0) OH、-C (=0) OMe、-C (=0) .OEt、-C (=0) NH2、-OH、-OMe、-OEt、-Ph、-OPh、-OCH2Ph、-OCH2CH2Ph、-OC (=0) Me、-NH2、-NHMe2、-NMe2、-NHPh、-NHCH2Ph、-NMeCH2PK -NHC (=0)Me、-NMeC (=0)Me、-NHC (=0) Ph 或-NMeC (=0) Ph。
86.根据权利要求65至85任一项所述的化合物或其盐，其中R1为H。
87.根据权利要求0所述的化合物，其中式(I)的化合物选自下式的化合物或其盐: (E)-7-(4-氟苯亚甲基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5H-嘧啶并[4，5_b][1,4]噻嗪 _6(7H)_ 酮； (E)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7-(4-硝基苯亚甲基)-5H-嘧啶并[4, 5-b] [1,4]噻嗪 _6(7H)_ 酮； (E)-4-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪-7 (6H)-叉基)甲基)苯基乙酸酯；(E) -N- (7- (4-甲氧基-3-硝基苯亚甲基)-6-氧代-6，7- 二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][I, 4]噻嗪-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺； (E)-7-(4-硝基苯亚甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-5H-嘧啶并[4，5_b][1.4]噻嗪_6(7H)_ 酮； (E) -2- (4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-7- (4-硝基苯亚甲基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪 _6(7H)_ 酮； (E) -N-(7-((1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-6-氧代-6，7- 二氢-5H-嘧啶并[4，5-b] [I, 4]噻嗪-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺； (E)-7-(4-氨基苯亚甲基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)_5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪 _6(7H)_ 酮； (E) -4- ((6-氧代-2- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [I, 4]噻嗪-7 (6H)-叉基)甲基)苯基乙酸酯； (E) -4- ((6-氧代-2- (4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [I, 4]噻嗪-7 (6H)-叉基)甲基)苯基乙酸酯； (E)-7-(4-硝基苯亚甲基)-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5H-嘧啶并[4，5_b][1.4]噻嗪_6( 7H)_ 酮； (E) -2-((4-吗啉代苯基)氨基)-7-(4-硝基苯亚甲基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪-6(7H)_ 酮； (E)-4-((2-(N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺基)-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪-7 (6H)-叉基)甲基)苯甲酸； (E)-2-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-(4-硝基苯亚甲基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪 _6(7H)_ 酮； (E)-4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪-7 (6H)-叉基)甲基)苄腈； (E)-7-(4-(苄氧基)苯亚甲基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪 _6(7H)_ 酮； (E)-4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪-7 (6H)-叉基)甲基)苯甲酰胺；和 (E)-7-(4-羟基苯亚甲基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)_5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪 _6(7H)_ 酮。
88.—种式(1-E)的化合物或其药物学可接受盐:
89.根据权利要求88所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R1选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)环烷基。
90.根据权利要求88所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R1，当被取代时，被选自卤素、-OR’、(CH2)qOR'、-SR’、-NO2, -NR’ R〃、-CN、(C1-C6)烃基、(C1-C6)卤代烷基、-C (=0) R，、-C (=0) OR，、-C (=0) NR，R"、-C (=NR，)NR，2、-OC (=0) R，、-OC (=0) OR，、-OC (=0)NR，2、-0- (CH2) q0R'、-0- (CH2) qNR' R", -O-(CH2)q-卤代、-NR，C (=0) R，、-NR，C (=0)OR，、-NR，C (=0) NR，2、-NR，SO2R,、-S (0) R，、-SO2R'、-O-SO3R'、-O-SO2R'、-SO2NR' 2、-O-P (=0)(OR’)2、-P (=0) (OR’)2、4-甲基哌嗪-1-基、4-B0C-哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、_0_糖苷和-0-糖苷酸的一种以上的取代基所取代； q为选自2、3或4的整数； R’和R"独立地选自H、(C1-C6)烃基或者NR，R"和_C(=0)NR’ R〃中的R’和R" 一起形成碳环或杂环环，其中杂原子选自0、S、NR’ 〃，其中R’ 〃为H或(C1-C6)烃基。
91.根据权利要求88所述的化合物或其药物学可接受盐，其中A为NR4。
92.根据权利要求91所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R4为H或-C(=0)R5。
93.根据权利要求92所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R5为CH3。
94.根据权利要求91所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R4和R2—起形成取代的杂环基。
95.根据权利要求94所述的化合物或其药物学可接受盐，其中所述取代的杂环基为取代的哌啶基。
96.根据权利要求88所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、取代的或未取代的-(CH2)JC6-Cl0)芳基、取代的或未取代的-(CH2)JC2-C7)杂环基、取代的或未取代的(C6-Cl0)芳基以及取代的或未取代的(C2-C9)杂环基。
97.根据权利要求88所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R2为取代的(C6-Cltl)芳基。
98.根据权利要求97所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R2为取代的C6芳基。
99.根据权利要求98所述的化合物或其药物学可接受盐，其中取代的C6芳基为对位-取代的C6芳基。
100.根据权利要求88所述的化合物或其药物学可接受盐，其中Y为O。
101.根据权利要求88所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R1为H。
102.根据权利要求88所述的化合物或其药物学可接受盐，其中n为O。
103.根据权利要求88所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R3为取代的(C6-Cltl)芳基。
104.根据权利要求103所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R3为取代的C6芳基。
105.根据权利要求104所述的化合物或其药物学可接受盐，其中所述取代的C6芳基为对位-取代的C6芳基。
106.根据权利要求88所述的化合物或其药物学可接受盐，其中式(1-E)的化合物为式(1-F)的化合物或其药物学可接受盐:
107.根据权利要求106所述的化合物或其药物学可接受盐，其中A为NR4。
108.根据权利要求107所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R4为H或-C(=0)R5。
109.根据权利要求108所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R5为CH3。
110.根据权利要求107所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R4和R2—起形成取代的杂环基。
111.根据权利要求110所述的化合物或其药物学可接受盐，其中所述取代的杂环基为取代的哌啶基。
112.根据权利要求106所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R2为取代的(C6-Cltl)芳基。
113.根据权利要求106所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R2为取代的C6芳基。
114.根据权利要求113所述的化合物或其药物学可接受盐，其中所述取代的C6芳基为对位-取代的C6芳基。
115.根据权利要求106所述的化合物或其药物学可接受盐，其中Rn为H或-N02。
116.根据权利要求106所述的化合物或其药物学可接受盐，其中Rltl选自卤素、-NH2、-NO2, -or1。和-OC (=0) (C1-C6)烷基。
117.根据权利要求116所述的化合物或其药物学可接受盐，其中所述卤素为F。
118.根据权利要求116所述的化合物或其药物学可接受盐，其中Rki为_N02。
119.根据权利要求106所述的化合物或其药物学可接受盐，其中式(1-F)的化合物为式(1-G)的化合物:
120.根据权利要求119所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R14为取代的(C2-C9)杂环基。
121.根据权利要求120所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R14为取代的哌嗪基。
122.—种药物组合物，其包含根据权利要求1至121任一项所述的化合物或其药物学可接受盐，以及药物学可接受载体。
123.—种式(II)的化合物或其盐:
124.根据权利要求123所述的化合物或其盐，其中X为S。
125.根据权利要求123所述的化合物或其盐，其中Y为O。
126.根据权利要求123所述的化合物或其盐，其中Z为Cl。
127.根据权利要求123所述的化合物或其盐，其中式(II)的化合物为甲基2- (2-氯-5-硝基嘧唳-4-基硫代)乙酸酯或其盐。
128.—种式(III)的化合物或其盐:
129.—种式(III)的化合物或其盐:
130.根据权利要求128或129任一项所述的化合物或其盐，其中A为NR4。
131.根据权利要求130所述的化合物或其盐，其中R4为H。
132.根据权利要求130所述的化合物或其盐，其中R2和R4和与它们连接的氮一起形成取代的杂环基。
133.根据权利要求132所述的化合物或其盐，其中所述取代的杂环基为取代的哌嗪基。
134.根据权利要求128或129所述的化合物或其盐，其中R2为取代的(C6-Cltl)芳基。
135.根据权利要求134所述的化合物或其盐，其中R2为取代的C6芳基。
136.根据权利要求135所述的化合物或其盐，其中所述取代的C6芳基为对位-取代的C6芳基。
137.根据权利要求128或129任一项所述的化合物或其盐，其中Y为O。
138.根据权利要求128或129任一项所述的化合物或其盐，其中X为S。
139.根据权利要求128或129任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自以下化合物和其盐: 甲基2- (2- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基硫代)乙酸酯； 甲基2- (5-硝基-2- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基硫代)乙酸酯； 甲基2- (5-硝基-2- (4-(哌嗪-1-基)苯氧基)嘧啶-4-基硫代)乙酸酯； 甲基2- (2- (4-氯苯基硫代)-5-硝基嘧啶-4-基硫代)乙酸酯； 甲基2-(2-(2，6-二氯苯甲基硫代)-5-硝基嘧啶-4-基硫代)乙酸酯； 甲基2- ((5-硝基-2- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)硫代)乙酸酯；甲基2- ((2- ((4-吗啉代苯基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)硫代)乙酸酯；和甲基2-((2-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)硫代)乙酸酯。
140.一种式(IV)的化合物或其盐:
141.一种式(IV)的化合物或其盐:
142.根据权利要求140或141任一项所述的化合物或其盐，其中A为NR4。
143.根据权利要求140或141任一项所述的化合物或其盐，其中X为S。
144.根据权利要求140或141任一项所述的化合物或其盐，其中Y为O。
145.根据权利要求140或141任一项所述的化合物或其盐，其中式(IV)的化合物选自以下化合物和其盐: 2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [I, 4]噻嗪_6(7H)_酮； 2- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [I, 4]噻嗪-6 (7H)-酮； 2-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [I, 4]噻嗪_6(7H)_酮； 2-(2, 6- 二氯苯甲基硫代)-5H-嘧啶并[4，5-b] [I, 4]噻嗪_6(7H)_酮； 2- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [I, 4]噻嗪-6 (7H)-酮； 2- ((4-吗啉代苯基)氨基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [I, 4]噻嗪-6 (7H)-酮；和 2-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5H-嘧啶并[4，5-b] [1,4]噻嗪_6(7H)_酮。
146.一种药物组合物，其包含根据权利要求140至145任一项所述的化合物或其药物学可接受盐以及药物学可接受载体。
147.—种在患者中治疗细胞增生性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至121任一项所述的化合物或其药物学可接受盐。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述细胞增生性紊乱为癌症。
149.根据权利要求148所述的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、结肠直肠癌、脑癌、胰癌和白血病。
150.根据权利要求147所述的方法，其中所述细胞增生性紊乱选自新生儿中的血管瘤、续发渐进型多发性硬化症、慢性进行性骨髓退化病、神经纤维瘤、神经节瘤病、瘢痕瘤形成、骨的佩吉特氏病、乳腺纤维性囊肿病、子宫纤维瘤、佩罗尼氏病、迪皮特朗病、再狭窄和肝硬化。
151.根据权利要求147所述的方法，其中所述化合物抑制一种以上的激酶。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述一种以上的激酶选自ABL1、ABL2/ARG、PIK3- a、PIK3- ^、PIK3- y、PIK3- 8、c_Src、Fgr 和 RIPK2。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述一种以上的激酶选自ABLl突变体。
154.根据权利要求153所述的方法，其中所述一种以上的激酶选自ABLl和PIK3_a。
155.—种治疗患者中的神经系统紊乱的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求I至121任一项所述的化合物或其药物学可接受盐。
156.根据权利要求155所述的方法，其中所述神经系统紊乱选自阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、遗尿、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、缺氧、低血糖、癫痫、亨延顿病、多发性硬化、中风和与中风相关的局部缺血、神经病理、运动神经元病、坐骨挤压和末梢神经病变。
157.一种抑制患者中的一种以上的激酶的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1至121任一项所述的化合物或其药物学可接受盐。
158.—种抑制细胞中的一种以上的激酶的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1至121任一项所述的化合物或其药物学可接受盐接触。
159.—种抑制患者中癌细胞的细胞增殖的方法,所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1至121任一项所述的化合物或其药物学可接受盐。
160.—种诱导患者中的癌细胞的细胞死亡的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1至121任一项所述的化合物或其药物学可接受盐。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述细胞死亡由凋亡引起。
162.一种诱导患者中的癌细胞的凋亡的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1至121任一项所述的化合物或其药物学可接受盐。
163.—种诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1至121任一项所述的化合物或其药物学可接受盐接触。
164.一种用于制造根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐的方法:
165.权利要求164所述的方法，其中所述式(II)的化合物通过使式(VII)的化合物或其盐与式(VIII)的化合物或其盐反应，以制备式(II)的化合物来制备:
166.一种用于制造根据权利要求123所述的式(II)的化合物或其盐的方法:
167.一种制造根据权利要求128或129所述的式(III)的化合物或其盐的方法:
168.—种制造根据权利要求140或141所述的式(IV)的化合物或其盐的方法:
169.—种制造根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐的方法:
170.一种制造根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐的方法:
【文档编号】C07D513/04GK103619854SQ201280032282
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年4月30日 优先权日:2011年4月29日
【发明者】M·V·R·雷迪, E·P·雷迪 申请人:西奈山伊坎医学院