抗血栓化合物的制作方法
【专利摘要】新的化合物，即（7aS，2’S）-2-氧氯吡格雷及其药学上可接受的盐被公开用于治疗或预防血栓栓塞和/或心血管疾病。
【专利说明】抗血栓化合物
[0001] 发明科技领域
[0002] 本发明涉及抗血栓化合物，尤其是氯吡格雷中间代谢物的极纯同分异构物，即 (7aS，2' S)-2_氧氯吡格雷以及由此被药学所接受的盐。本发明还涉及改良抗血小板、 氯吡格雷缺陷的方法。所说的方法包括以自由或被药学所接受的盐分形式服用（7aS， 2' S)-2-氧氯吡格雷的隔离极纯同分异构物，从而通过抑制血小板聚集来减轻血栓形成和 (或）栓塞的症状。
[0003] 发明背景
[0004] 在西方文明中由血栓或血栓形成引起的症状是成人生病或死亡的主要原因。血管 内血栓和栓塞是许多疾病的一般临床表现。止血系统未调节的激活有可能引发血栓形成和 栓塞，减少向关键器官如大脑和心肌流动的血液。已经鉴定出了某些尤其容易得血栓形成 和栓塞的患者群体。这些群体包括（1)术后固定化的患者（2)有慢性充血性心力衰竭的患 者（3)有动脉硬化的患者，（4)有恶性肿瘤的患者，或（5)孕妇。虽然有一些特定的群体遗 传或获得"血凝过快"或"血栓前"症状，这使得他们更容易得反复性血栓形成，但是大多数 "易得血栓形成"的个体并没有可辨别的止血失调（哈里森内科学，第12版，麦格劳希尔）。
[0005] 有效的主要止血要求三个关键因素：血小板黏附、颗粒缓释、血小板聚集。血小板 在受伤的几分钟内粘附到血管下内皮的胶原纤维。维勒布兰德因素这一相互作用提供便 利，尽管血管腔内产生了高剪切力，粘着糖蛋白仍然允许血小板黏附在血管壁上。维勒布兰 德因素通过在血小板受点和内皮下胶原纤维间形成链接来完成该任务。
[0006] 在主要止血栓子形成的过程中，等离子凝固蛋白被激活，从而开始二级止血。作为 对于损伤生理反应的止血栓子与病理性血栓之间差别不大。血栓通常是发生在错误位置或 错误时间的凝固。血液流动很慢的血管中形成的止血栓子或血栓有很多的纤维蛋白和捕获 的红血球，同时含有少量的血小板。这些血栓通常形成于腿部静脉，可以突然中断和栓塞肺 循环。反之，在血液流动较快的动脉中形成的凝块主要由血小板构成，有少量的纤维蛋白。 这些动脉血栓可能很容易脱离动脉管壁，栓塞远点，引起短暂或永久性局部缺血。这在脑部 或视网膜循环中尤其常见，可能导致包括一过性单眼盲（一时性黑蒙）或中风在内的暂时 性神经功能障碍（短暂性脑缺血发作）。此外，越来越多的证据表明大多数心肌梗塞由粥样 硬化冠状动脉内所形成的血栓引起。（以上论述主要摘录自哈里森内科学，第12版，麦格劳 希尔）
[0007] 细胞外核苷以及其血小板的受体是心血管系统的重要组成部分，具有如血小板激 活和血管张力控制的功能。二磷酸腺苷（ADP)和腺苷三磷酸酶（ATP)对止血法的生理过程 以及动脉血栓（2)的形成和扩张起到了关键作用。二磷酸腺苷自身是血小板聚集的薄弱兴 奋剂，诱导较之于强烈兴奋剂的唯一可逆反应例如凝血酶或胶原蛋白。然而，由于它在血小 板致密颗粒内大量存在，在血管损伤点一旦激活立刻缓释，二磷酸腺苷就成为了重要的所 谓二级兴奋剂，它可以强化大多数的血小板反应，有助于血栓的稳定。细胞外核苷的受体属 于P2-族，该族由两类膜受体组成：P2X配体门阳离子通道（P2X1-7)以及糖蛋白耦合P2Y 受体（P2Y1，2,4,6,11，12,13,14)。各个受体在血小板激活和聚集时发挥特定功能，当然，这 也说明了它们和血栓有联系。
[0008] 既然二磷酸腺苷和腺苷三磷酸酶对于血小板激活起关键作用，其受体是抗血栓药 物的潜在目标。腺苷三磷酸酶门阳离子通道P2X1和两个G蛋白耦合二磷酸腺苷受体，P2Y1 和P2Y12有选择地引起血小板聚集和血栓的形成。由于P2Y12受体在血栓发展和稳定过程 中发挥中心作用，它是抗血栓药物主要是噻吩并吡啶一类的化合物如噻氯匹定、氯吡格雷、 普拉格雷等的既定目标。
[0009] 针对急性冠脉综合症（ACS)患者的抗血小板疗法的主要部分包括遭受早期经皮 冠状动脉介入（PCI)和支架植入，是阿司匹林和氯吡格雷的联合运用。阿司匹林抑制血小 板凝血噁烷A2产生以及血小板激活，将有较高血管事件发生率患者发生反复性局部缺血 事件的风险降低22% (绝对风险降低率（ARR)大约为2%)，这是以大出血事件的几率增加 大约60% (绝对风险增高率（ARI)大约为0.5%)为代价的。氯吡格雷通过阻塞血小板受 体P2Y12抑制二磷酸腺苷诱导血小板激活，通过使用ACS结合对患者的阿司匹林疗法将反 复性局部缺血事件的风险再降低20% (绝对风险降低率大约为2. 1% )，此时大出血事件并 未因阿司匹林单一疗法而在统计上有所增加。
[0010] 氯批格雷（式I )在化学上称为" '（+)_ (S)-甲基2-(2-氯苯基）-2-(6, 7-乙烯 二氧噻吩[3, 2-c]吡啶-5 (4H)-基）醋酸盐"，目前正在考虑成为抑制血小板聚集的金本位。 氯吡格雷作为硫酸氢盐、盐酸盐苯磺酸盐推向市场，在过去的12年多广泛用于控制局部缺 血事件和其他心血管障碍效率。
[0011]
【权利要求】
1. 式IIA的大体上纯的化合物，及其盐，其中，星号表示具有（S，S)绝对立体化学构型 的手性碳中心。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物大体与它其他的式IIB的手性异构体以 及式VI和/或VII的结构异构体分离，其中式IIB中的星号表示手性碳中心
3. 根据权利要求2所述的式IIA的化合物，其中，式IIB、式VI或式VII的其他异构体 的单独或累计重量少于10%。
4. 根据权利要求2所述的式IIA的化合物，其中，式IIB、式VI和/或式VII中的其他 异构体在重量上少于3%。
5. 根据权利要求2所述的式IIA的化合物，其中，式IIB、式VI和/或式VII中的其他 异构体在重量上少于1. 0%。
6. 根据权利要求1所述的式IIA化合物，其中，盐选自由硫酸氢盐、甲烷磺酸盐或苯磺 酸盐所组成的组。
7. 分离的异构纯甲基（7aS，2' S)-2-(2-氯苯基）-2-(2,4, 5,6, 7, 7a-六氢噻吩并[3， 2-c]-5-吡啶-2-酮）醋酸酯或其盐、溶剂化物、复合物。
8. 甲基（7aS，2' S)-2-(2-氯苯基）-2-(2,4,5,6,7,7&-六氢噻吩并[3,2-。]-5-吡 啶-2-酮）硫酸氢乙酯。
9. 甲基（7aS，2' S)-2-(2-氯苯基）-2-(2,4,5,6,7,7&-六氢噻吩并[3,2-。]-5-吡 啶-2-酮）甲烷磺酸乙酯。
10. 甲基（7aS，2' S)-2-(2-氯苯基）-2-(2,4,5,6,7,7&-六氢噻吩并[3,2-。]-5-吡 啶-2-酮）苯磺酸乙酯。
11. 甲基（(7&5,2'5)八7&1?，2'5)-2-(2-氯苯基）-2-(2,4,5,6,7,7 &-六氢噻吩并[3， 2-c]-5-吡啶-2-酮）醋酸盐氯化氢。
12. -种药物混合物，包含分离的式IIA的化合物或其药学可接受的盐以及可选择地 包含药物辅料。
13. 根据权利要求12所述的一种药物混合物，其中，式IIA的化合物为甲基（7aS， 2' S) (2-氣苯基）(2,4, 5,6, 7, 7a- TK氧卩Jl吩并[3, 2-c] 批陡丽）硫酸氧乙 酯。
14. 一种药物组合物，包含根据权利要求1的式IIA中的化合物或其盐以及一个第二种 抗血小板/心血管剂。
15. 根据权利要求14所述的组合物，其中，抗血小板/心血管药物选自由阿司匹林、西 洛他唑和双嘧达莫所组成的组。
16. -种药物组合物，包含根据权利要求1的式IIA的化合物或其盐以及一种胃部pH 调节剂。
17. 根据权利要求16所述的组合物，其中，胃部pH调节剂自质子泵抑制剂和甲胺呋硫 中选择。
18. -种在需要这种治疗的患者中治疗和/或预防血栓形成和/或栓塞、同时避免和/ 或减轻与至少式IV的氯吡格雷代谢物有关的副作用的方法，包括服用有效剂量的（7aS，2， S) -2-氧-氯吡格雷或其药学可接受的盐。
19. 一种用于在体内传输活性氯吡格雷代谢物的改进的方法，这种方法用于在需 要这种治疗的人体中治疗和/或预防血栓形成和/或栓塞，同时避免和/或减轻与至 少式IV的非活性氯吡格雷代谢物有关的副作用，其中，改进包括服用有效剂量的（7aS， 2' S)-2-氧-氯吡格雷或其药学可接受的盐。
20. -种在治疗和/或预防血栓形成和/或栓塞时服用一剂氯吡格雷后观测的最 大限度地减少个体间血小板反应变异性和代谢负荷的方法，所述方法包括服用（7aS，2， S) -2-氧-氯吡格雷或其药学可接受的盐。
21. 如权利要求20所述的方法，其中，个体间的变异性是因 CYP450亚型及其多形态表 现而产生的。
22. 如权利要求21所述的方法，其中，CYP450亚型为CYP2C19*2等位基因或 CYP2C19*17等位基因。
23. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，个体间的变异性是因 P-糖蛋白的流量输 送而产生的。
【文档编号】C07D495/04GK104245707SQ201280032141
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2012年1月6日 优先权日:2011年6月27日
【发明者】阿斯霍克·库马尔, 萨蒂什·拉贾尼康德·苏达戛, 唐卡切·拜卓·内利斯南斯, 高瑞夫·萨哈尔, 阿帕纳·普拉桑特·马图尔, 桑杰·潘杜朗·贾瓦德, 迪尼斯·根吉·巴德拉, 德维基·莫耶 申请人:Ipca实验室有限公司