专利名称：制备酰氯的新方法
制4^b氯的新方法
技术领域：
本发明涉及在特别是药物活性化合物的制备中用作中间体的酰囟的制 备方法。
一方面，本发明提供一种式I化合物的制备方法
<formula>formula see original document page 4</formula>其中
Ri是氢、d-Cs烷基或C2-Cs烯基，其没有被取代或被选自CVCs烷氧基 和C3-C8环烷基的 一个或多个取代基取代；和
R2和R3在一起是CV亚烷基(alkylenyl)或CV亚烯基(alkenylenyl)， 包括将式II化合物与亚硫酰二氯在三d-Cs烷基胺的存在下反应，
化30
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R1，112和R3定义如上。
另一方面，本发明提供一种式I化合物的制备方法
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中
R1是氢、d-Cs烷基或C2-Q烯基，其没有被取代或被选自CVQ烷氧基 和CVCs环烷基的一个或多个取代基取代；和
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成C3- C7环烷基或Q- C8环烯基， 包括将式II化合物与亚硫酰二氯在三Ci-C5烷基胺的存在下反应，<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R\R2和R3定义如上。
式I化合物可以用作有价值的药物化合物，例如EP 1,020,439中所述的那些的合成中的中间体。
因此，在另一实施方案中，本发明提供了一种包括下面方案流程中所
示合成步骤的方法
其中R\R2和R3定义如上，W是CrC8烷基。特别地，本方法包括使式 I化合物与双(2-氨基苯基)二硫化物反应而将双(2-氨基苯基)二硫化物的氨 基酰化，将该氨基酰化的二石充化物产物用还原剂如三苯基膦、锌或氢硼化 钠还原生成硫醇产物，并使硫醇产物中的硫醇基团被I^C(0)C1酰化。
可以进行其它步骤，例如根据Shinkai等，J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)中所述的过程。
CVCs烷基的例子包括曱基、乙基、直链和带支链的丙基、丁基、戊 基、己基如CH2CH(CH2CH3)2、庚基和辛基。对于R1, C-C8烷基优选 CH2CH(CH2CH3)2。对于R4, CrQ烷基优选异丙基。
C2-C8烯基的例子包括在任何可能的位置包含一个或多个双键的不饱 和碳链，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯 基。
C3-C7环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
优选例如环己基。c5-c8环烯基的例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯
基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二婦基、环庚二烯基和环辛二烯基。优 选环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语"三CrCs烷基胺"表示式R4N(R5)R6的化合物，其中R4， Rs和 R6独立地是d-Cs烷基，并且包括三乙胺、三丁胺、二乙基-曱胺、二甲 基-乙胺和甲基乙基丁胺。本方法可以在20 - 60°C ，例如40 - 55。C的温度下进行。 本方法可以在没有溶剂或溶剂的存在下进行，例如在芳族或氯化溶剂
的存在下，例如在二氯曱烷、氯仿、曱苯或苯的存在下，例如在曱苯的存
在下进行。
本发明的酰化步骤优选在碱的存在下进行。优选的碱包括有机碱，吡 啶是优选的有机碱。
反应混合物中亚硫酰二氯相对于式I化合物的量可以为1.0 - 2.0当量， 例如1.0-1.2当量，例如1,2当量。
三Q-Cs烷基胺的量相对于式I化合物的量的比可以为5 mol% - 0.1 mol%，例如0.3mol%-0.5mol%,例如0.3 moI%。
另一方面，本发明提供一种制备如上式I化合物的方法，包括在三
C广C5烷基胺的存在下通过连续加入亚硫酰二氯而使如上式II化合物反应。
术语"连续加入，，表示根据批次的量，在10分钟-5小时期间将亚硫酰 二氯加入式I化合物和任选溶剂的溶液中。在加入亚硫酰二氯之前，将化 合物I和任选溶剂的溶液加热到所需温度。该方法不同于其中在RT下将 所有组分混合，再将混合物加热到所需温度的间歇模式。
在一种实施方案中，本发明提供一种制备式I化合物的方法，其中R1 是-CH2CH(CH2CH3)2。在另一实施方案中，本发明提供一种制备式I化合 物的方法，其中三C广Cs烷基胺是三乙胺或三丁胺。在另一实施方案中， 本发明提供一种制备式I化合物的方法，其中三C广Cs烷基胺是三丁胺。 式II化合物可商购，或者可以通过技术人员已知的过程制备。 一般地，本申请中所用的命名基于AUTONOM v.4.0， 一种用于生 成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文所示的化学 结构利用ISIS⑧版本2.2生成。本文结构中在碳、氧或氮原子上出现的任何 空缺价键(open valency)表示氢原子的存在。
实施例1:在不存在催化剂下l-(2-乙基-丁基)-环己烷酰氯的制备 将103.0 mmol l-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸和38.9 mmol环己烷羧酸的 混合物加热到50。C。在44-50。C的温度下将12.4 mL (170.3 mmol =1，2 Eq.相对于上述两种酸的总量)亚石克酰二氯在16分钟内加入(反应是吸热的)， 并将反应混合物保持在52-53°C。 1小时之后，反应未完成(5.2% l-(2-乙 基-丁基)-环己烷羧酸和13.8% l-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸酐)，6小时之后 仍未完成(1.9% 1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸和2.8% l-(2-乙基-丁基)-环己 烷羧酸酐)。在另加入4.0mL(55mmo1)亚石克酰二氯并在52-53。C下3小时 之后，反应基本完成(0.18% l-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸和0.47% l-(2-乙 基-丁基)-环己烷羧酸酐).在真空中除去挥发性组分之后(60°C浴，3,3-3.7 mbar，随后120 。C浴，9.3-9.6 mbar)，得到20.21 g残余物(分析为96.6% l-(2-乙基-丁基)-环己烷酰氯，产率82.1%)。
实施例2:在0.02当量三乙胺的存在下l-(2-乙基-丁基)-环己烷酰氯的
制备
将103.0 mmol l-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸、38.9 mmol环己烷羧酸和 396 pL三乙胺(2.84 mmol=0.02 eq.相对于上述两种酸的总量)的混合物 加热到50。C。在40-54。C的温度下将12.4 mL (170.3 mmol =1.2 Eq,相对 于上述两种酸的总量)亚疏酰二氯在18分钟内加入(反应是吸热的，气体 剧烈释出)，并将反应混合物保持在54-55°C。 1小时之后，反应完成(0.03% 1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸且没有1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸酐)。在真空 中除去挥发性組分之后(60°C浴，3.5-4.3 mbar，随后120。C浴，10-11 mbar),得到25." g残余物(分析为92.9% l-(2-乙基-丁基)-环己烷酰氯， 产率99.4%)。
实施例3:在0.005当量三乙胺的存在下l-(2-乙基-丁基)-环己烷酰氯 的制备
将103.0 mmol l-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸、38.9 mmol环己烷羧酸和 100pL三乙胺(0.72 mmol=0.005 eq.相对于上述两种酸的总量)的混合物 加热到50°C。在41-51。C的温度下将12.4 mL (170.3 mmol =1.2 Eq.相对 于上述两种酸的总量)亚石危酰二氯在22分钟内加入(反应是吸热的，气体 剧烈释出)，并将反应混合物保持在54-55°C。 IO分钟之后，反应基本完成 (0.13% l-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸和0.13% l-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸酐)。1.5小时之后，反应完成(0.04% l-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸且没有 l-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸酐)。在真空中除去挥发性组分之后(60。C浴， 3.5-4.3 mbar，随后120。C浴，10-11 mbar)，得到26.19 g残余物(分析为 92.9% l-(2-乙基-丁基)-环己烷酰氯，产率100%)。
实施例4:在0.005当量三丁胺的存在下l-(2-乙基-丁基)-环己烷酰氯 的制备
将103.0 mmol 1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸、38.9 mmol环己烷羧酸和 173pL三丁胺(0.71 mmol=0.005 eq.相对于上述两种酸的总量)的混合物 加热到50。C。在44-51。C的温度下将12.4 mL (170.3 mmol =1.2 Eq.相对 于上述两种酸的总量)亚硫酰二氯在16分钟内加入(反应是吸热的，气体 剧烈释出)，并将反应混合物保持在53-55°C。 15分钟之后，反应完成(0.08% 1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸且没有1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸酐)。在真空 中除去挥发性组分之后(60°C浴，2.7-1.9 mbar ，随后120。C浴，8.8-13 mbar)，得到24.86 g残余物(分析为95.8% l-(2-乙基-丁基)-环己烷酰氯， 产率100%)。
权利要求
1.一种式I化合物的制备方法id="icf0001" file="S2006800405340C00011.gif" wi="94" he="14" top= "44" left = "78" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是氢、C1-C8烷基或C2-C8烯基，其没有被取代或被选自C1-C8烷氧基和C3-C8环烷基的一个或多个取代基取代；和R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基或C5-C8环烯基，包括将式II化合物与亚硫酰二氯在三C1-C5烷基胺的存在下反应，id="icf0002" file="S2006800405340C00012.gif" wi="96" he="14" top= "103" left = "78" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1，R2和R3定义如上。
2.权利要求1的方法，还包括用式I化合物酰化式III化合物以生成 式IV化合物的步骤，<formula>formula see original document page 2</formula> (IV)其中R1，112和R3如权利要求1中所定义的。
3.权利要求2的方法，还包括用还原剂将式IV化合物还原生成式V 化合物的步骤，<formula>formula see original document page 2</formula> (v)其中R1，112和R3如权利要求l中所定义的
4.权利要求3的方法，还包括用Rt(0)Cl将式V化合物酰化生成式 VI化合物的步骤，其中R'，R2和R3如权利要求l中所定义的，R"是C广Q烷基。
5. 权利要求4的方法，其中W是异丙基。
6. 权利要求l的方法，其中亚硫酰二氯以相对于式I化合物为l.O-2.0当量的范围存在。
7. 权利要求l的方法，其中三d-Cs烷基胺的量相对于式I化合物的 量的比为5 mol% - 0.1 mol%。
8. 权利要求l的方法，其中亚硫酰二氯连续加入。
9. 权利要求1的方法，其中式I中112和113与它们所连接的碳原子一起形成Qr <:7环烷基。
10. 权利要求l的方法，其中式I中W是CH2CH(CH2CH3)2，并且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环己基。
11. 4又利要求1的方法，其中三C广Cs烷基胺是三乙胺或三丁胺。
12. 权利要求l的方法，其中三d-Cs烷基胺是三丁胺。
13. 权利要求2和4的方法，其中酰化步骤在碱的存在下进行。
14. 权利要求13的方法，其中所ii^是有才城。
15. 权利要求14的方法，其中有机碱是吡啶。
16. 根据权利要求4制得的式VI化合物。
17. 如前述的本发明。
全文摘要
一种在尤其是药物活性化合物的制备中用作中间体的式I酰卤的制备方法。
文档编号C07C53/44GK101300219SQ200680040534
公开日2008年11月5日 申请日期2006年10月19日 优先权日2005年10月31日
发明者G·瑞姆勒, U·霍夫曼 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司