作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸的制作方法

专利名称：作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物、这些化合物作为药物组合物的应用、包括 所述化合物的药物组合物、和使用这些化合物和组合物进行治疗的方 法。所述化合物是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 一 5的活化剂。
背景技术：
冠状动脉病(CAD)是II型糖尿病患者和代谢综合症患者(即，属于 葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗力、高甘油三酯血症、和/或肥胖症的'死 亡四重奏，类别的患者)的主要死因。
降脂血药贝特类和抗糖尿病药噻唑烷二酮类分别表现出中等有效 的甘油三酯降低活性，尽管它们作为用于在II型糖尿病患者或代谢综
合症患者中经常观察到的异常脂血的单一治疗选择既没有效力又不足 够有效。噻唑烷二酮类还有效地降低II型糖尿病动物模型和人类的循 环葡萄糖水平。然而，贝特类化合物对血糖没有有利作用。对这些化合 物的分子作用的研究显示，噻唑烷二酮类和贝特类通过激活过氧化物酶 体增殖物激活受体(PPAR)家族的不同转录因子而发挥它们的作用，引起 特异性的酶和脱脂蛋白分别地增加和减少表达，特异性的酶和脱脂蛋白 二者都是调节血浆甘油三酯含量的关键参与者。
最初报道PPAR 5激活不涉及葡萄糖或三酸甘油酯水平的调节。 (Berger等人，j， Biol. Chem. ， 1999， Vol 274， pp. 6718-6725)。 后来被证明PPAR5激活导致db/db小鼠中HDL胆固醇水平提高。 (Leibowitz等人，FEBS letters 2000， 473， 333-336)。此外，PPAR 5激动剂在剂量给予胰岛素抵抗的中年肥胖恒河猴时引起血清HDL胆固 醇的剧烈的剂量依赖性升高，同时降低小密度LDL、禁食三酸甘油酯和 禁食胰岛素水平(Oliver等人，PMS 2001, 98， 5306-5311)。相同的论 文还表明，PPAR5激活提高胆固醇逆转运蛋白ATP-结合盒Al和诱导的
脱脂蛋白Al-特异性胆固醇外流。PPAR5在肌肉中脂肪酸氧化的参与也 已经在PPARot剔除小鼠中得到证实。Muoio等人(L Biol. Chem. 2002， 277， 26089-26097)表明骨骼肌中高的PPAR5水平可以补偿PPARa的不 足。除了对胆固醇体内平衡的影响之外，观察到PPAR5治疗降低血浆葡 萄糖和胰岛素并且在糖尿病ob/ob小鼠和高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小 鼠中改善胰岛素敏感性。(PNAS 2003， 100， 15924-15929)。将这些观 察结果合在一起提示，PPAR5激活可用于治疗和预防II型糖尿病和心 血管疾病和病症，包括动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、和混合型异常 脂蛋白血症(W0 01/00603)。
已经报道了许多PPAR5化合物可用于治疗高血糖、高脂血症和高胆 固醇血症(WO 02/59098、 W0 01/603、 W0 01/25181、 W0 02/14291、 W0 01/79197、 W0 99/4815、 W0 97/28149、 W0 98/27974、 W0 97/28115、 W0 97/27857、 W0 97/28137、 W0 97/27847 W0 2004093879、 W0 2004092117、 W0 2004080947、 W0 2004080943、 W0 2004073606，W0 2004063166、 W0 2004063165、 W0 2003072100、 W0 2004060871、 W0 2004005253、 W0 2003097607、 W0 2003035603、 W0 2004000315、 WO 2004000762、 W0 2003074495、 W0 2002070011、 W0 2003084916、 US 20040209936、 W0 2003074050、 WO 2003074051、 WO 2003074052、 JP 2003171275、 W0 2003033493、 WO 2003016291、 WO 2002076957、 WO 2002046154、 WO 2002014291、 WO 2001079197、 WO 2003024395、 WO 2002059098、 WO 2002062774、 WO 2002050048、 WO 2002028434、 WO 2001000603、 WO 2001060807、 WO 9728149、 WO 2001034200、 WO 9904815、 WO 200125226、 WO 2005097098、 WO 2005097762、和WO 2005097763。
葡萄糖降低作为单一的方法不能克服与II型糖尿病和代谢综合症
有关的大血管并发症。因此，n型糖尿病和代谢综合症的新的治疗必须 针对同时降低与这些综合症有关的明显的高甘油三酯血症以及高血糖
症的减轻。这表明，对于表现出不同程度PPAR5激活的化合物的研究将 发现有效的甘油三酯和/或胆固醇和/或葡萄糖降低药物，其在疾病例如 II型糖尿病、异常脂蛋白血症、X综合症(包括代谢综合症，即葡萄糖
耐量异常、胰岛素^^氐抗、高甘油三酯血症和/或肥胖症)、心血管疾病(包 括动脉粥样硬化)和高胆固醇血症的治疗中大的潜力。 定义
本文中所述的所有参考文献都被全文并入本文作为参考。 "取代的，，表示一个或多个氢原子被指定取代基替代。意在只涵盖药 学上稳定的化合物。
在提供定义的实例时，意在该定义不限于特定的实例。
本发明包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括 具有相同原子序数但是不同质量数的那些原子。作为 一般的实例而非限制
性，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
在O或S列为取代基时，分别为氧代和疏代，意在碳原子被O或S取
代。例如，如果烷基被0取代，则形成醚。优选不形成杂原子-杂原子键，
例如0-0、 0-S、 0-N、 S-S、和S-N。
如本文中单独或组合使用的，术语"Ch-烷基"表示具有所示碳原
子数的直链或支链的、饱和的烃链。代表性的实例包括但不限于甲基、
乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊
基、己基、异己基等。
本文中使用的术语"CH-烷基羰基"表示通过羰基连接的具有所示
碳原子数的"C,-6-烷基"。代表性的实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰
基、正丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、 叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正 己基羰基、异己基羰基等。
本文中使用的术语"Cw-烷基磺酰基"是指通过磺酰基连接的包括上 述定义的"d—6-烷基"的单价取代基。代表性的实例包括但不限于曱基 磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、 异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基 磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基 等。
如本文中使用的术语"d—6-烷基酰胺基"是指通过氨基连接的酰基；代表性的实例包括但不限于乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异 丁酰基氨基、特戊酰基氨基、戊酰基氨基等。
如本文中单独或组合使用的术语"C3—6-环烷基"表示具有所示碳原 子数的饱和单环烃基。代表性的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环 戊基、环己基等。
如本文中使用的术语"C2—6-烯基"表示具有2到指定碳原子数和至 少一个双键的烯属不饱和的支链或直链烃基。代表性的实例包括但不限 于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异-丙烯基、1，3-丁二烯基、 l-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
如本文中使用的术语"Ch-快基"表示具有2到指定碳原子数和至 少一个三键的不饱和的支链或直链烃基。代表性的实例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。
如本文中使用的术语"C"「烯炔基"表示具有4到指定碳原子数和 至少一个双键和至少一个三键的不饱和的支链或直链烃基。代表性的实 例包括但不限于1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-l-炔基、1，3-己二烯-5-炔基 等。
如本文中单独或组合使用的术语"d-6-烷氧基"是指游离价键来自醚 氧的通过醚氧连接的直链或支链结构。直链烷氧基的实例为曱氧基、乙氧 基、丙氧基、丁IU基、戊氧基、己氧基等。支链烷礼基的实例为异丙lL^、 仲丁氧基、叔丁氧基、异戊基氧基、异己基氧基等。
如本文中单独或组合使用的术语"C3-6-环烷氧基"表示游离价键来自
醚氧的通过氧连接的具有所示碳原子数的饱和单环烃基。环烷氡基的实例 为环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
如本文中单独或组合使用的术语"d-6-烷硫基"是指具有的游离价
键来自硫原子并且具有1到6个碳原子的通过二价硫原子连接的包括上
述定义的"d—6-烷基"的直链或支链单价取代基。代表性的实例包括但不 限于曱硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。
如本文中单独或组合使用的术语"C3—6-环烷硫基"表示游离价键来自 硫原子的通过二价疏原子连接的具有所示碳原子数的饱和单环烃基。代表
性的实例包括但不限于环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
本文中使用的术语"CH-烷基亚磺酰基"是指通过亚磺酰基(-S (=0)-) 连接的包括直链或支链的Ch-烷基的单价取代基；诸如例如甲基亚磺酰 基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基等。
本文中使用的术语"C3—6-环烷基亚磺酰基"是指通过亚磺酰基 (-S(-0)-)连接的包括C3—6-环烷基的单价取代基；诸如例如环丙基亚磺 酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基等。
如本文中单独或组合使用的术语"Cw-烷基氨基"是指具有的游离 价键来自氮原子的通过氨基连接的直链或支链的包括上述定义的"Ch-烷基"的单价取代基。代表性的实例包括但不限于曱基氨基、乙基氨基、 丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基等。
本文中使用的术语"CH-烷基^JJ1^"是指通过羰基连接的包括Ch-
单烷基氨基的单价取代基，诸如例如曱基M羰基、乙基M羰基、正丙 基 羰基、异丙基M羰基、正丁基M羰基、仲丁基M羰基、异丁
基Mg、叔丁基#^皿、正戊基Ma^、 2-曱基丁基MM、 3-甲基丁基MM、正己基#^ 、 4-曱基戊基^J^1^、新戊基氨 基皿、正己基^JJ^和2，2-二曱基丙基tta^等。
如本文中单独或组合使用的术语"Cw-环烷基氨基"表示具有的游 离价键来自氮原子的通过M连接的具有所示碳原子数的饱和单环烃基。 代表性的实例包括但不限于环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基M、环己 基M等。
如本文中单独或组合使用的术语"Cw-烷氧基Cw-烷基"是指连接 于如上定义的"d-6-烷氧基"的如上定义的"C,-「垸基"。代表性的实例 包括但不限于曱氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本文中使用的术语"芳基"意在包括单环的、二环的、或多环的碳 环芳族环。代表性的实例为苯基、萘基(例如萘-l-基、萘-2-基)、蒽基 (例如蒽-l-基、蒽-9-基)、菲基(例如菲-1-基、菲-9-基)等。芳基还意 在包括被碳环芳族环取代的单环的、二环的、或多环的碳环芳族环。代表 性的实例为联苯基(例如联苯基-2-基、联苯基-3-基、联苯基-4-基)、 苯基萘基(例如1-苯基萘-2-基、2-苯基萘-l-基)等。芳基还意在包括具 有至少一个不饱和部分的部分饱和的二环或多环碳环(例如苯并部分)。代 表性的实例为茚满基(例如茚满-l-基、茚满-5-基)、茚基(例如茚-l-基、 茚-5-基)、1，2，3，4-四氬萘基(例如1，2，3,4-四氬萘-l-基、1， 2, 3, 4-四氢萘-2-基、1，2，3，4-四氢萘-6-基)、1，2-二氢萘基(例如1,2-二氢萘 -1-基、1，2-二氢萘-4-基、1，2-二氢萘-6-基)、芴基(例如芴-l-基、芴 -4-基、药-9-基)等。芳基还意在包括含一个或二桥的部分饱和的二环 或多环碳环芳族环。代表性的实例为苯并降水片基(例如苯并降水片-3-基、苯并降水片一6-基)、1，4-桥亚乙基-l，2, 3，4-四氩萘基(例如1，4-桥亚乙基-1，2, 3，4-四氬萘-2-基、1，4桥亚乙基-1，2，3, 4-四氢萘-10-基)等。芳基还意在包括含一个或多个螺原子的部分饱和的二环或多环 碳环芳族环。代表性的实例为螺[环戊烷-l，l，-茚满]-4-基、螺[环戊 烷-l，l，-茚]-4-基、螺[哌啶-4，l' -茚满]-l-基、螺[哌啶-3，2， -茚 满]-l-基、螺[哌啶-4，2，-茚满]-l-基、螺[哌啶-4，l'-茚满]-3，-基、 螺[吡咯烷-3，2， -茚满]-l-基、螺[吡咯烷-3,1， -(3， ，4， -二氩萘)]-l-基、螺[哌啶-3，l' -(3， ，4， -二氢萘)]-l-基、螺[哌啶-4,1， -(3， ，4， -二氢萘)]-1-基、螺[咪唑烷-4，2，-茚满]-l-基、螺[哌啶-4，l'-茚]-l-基等。"芳基"的其它实例为苯基、萘基、蒽基、菲基、奠基、芴基、 茚基和并环戊二烯基。
本文中使用的术语"亚芳基"是指二价的芳香族单环或二价芳香族稠 合双环或三环烃基。代表性的实例包括但不限于亚苯基、亚萘基等。
本文中使用的术语"芳基羰基"是指原子团芳基-c(-o)-。代表性
的实例为苯甲酰基、萘基羰基、4-苯基苯甲酰基、蒽基羰基、菲基羰基、 奠基羰基等。
本文中使用的术语"杂芳基羰基"是指原子团杂芳基-c(-o)-。代
表性的实例为吡咬基羰基(例如吡啶-2-基羰基、吡啶-4-基羰基)、喹啉 基羰基(例如2-(喹啉-2-基)羰基、1-(喹啉-2-基)羰基)、咪唑基羰基(例 如咪唑-2-基羰基、咪唑-5-基羰基)等。
本文中使用的术语"芳基磺酰基"是指通过磺酰基连接的如上定义
的"芳基"。代表性的实例包括但不限于苯基磺酰基、萘基磺酰基、蒽 基磺酰基、菲基磺酰基、奠基磺酰基等。
本文中使用的术语"芳基酰胺基"是指通过氨基连接的芳基羰基。 代表性的实例包括但不限于苯基g氨基、萘基 氨基、蒽基羰基氨 基、菲基ttM、奠基m^M等。
术语"卣素"是指氟、氯、溴或碘。
术语"全卤代甲基"是指三氟甲基、三氯曱基、三溴甲基或三碘曱基。
术语"全卣代曱氧基"是指三氟甲氧基、三氯曱氧基、三溴甲氧基 或三碘曱氧基。
本文中使用的术语"C卜6-二烷基氨基"是指其中两个氢原子独立地被 具有所示碳原子数的直链或支链烃基链取代的氨基。代表性的实例包括
但不限于N， N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基(例如N，N-(丙-l-基)2氨基、N，N-(丙-2-基)2氨基、N，N-(丙 -3-基)2氨基)、N-(丁-l-基)-N-曱基氨基、N，N-(戊-1-基)2氨基等。
本文中使用的术语"酰基"是指包括通过羰基连接的如上定义的 "CH-烷基"的单价取代基。代表性的实例包括但不限于乙酰基、丙酰 基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基、戊酰基等。
如本文中单独或组合使用的术语"杂芳基"是指包括含一个或多个 选自氮、氧和疏的杂原子的5-7元单环芳香族系统或8-10元二环芳香 族系统的单价取代基。"杂芳基"的实例为吡咯基(例如吡咯-l-基、吡咯 -2-基、吡咯-3-基)、吹喃基(例如呋喃-2-基、呋喃-3-基)、瘗吩基(例 如蓉吟-2-基、瘗汾-3-基)、嗜，唑基(例如喝唑-2-基、嚙唑-4-基、鳴唑 -5-基)、瘗唑基(例如噻唑-2-基、瘗唑-4-基、噢唑-5-基)、咪唑基(例 如咪唑-2-基、咪峻-4-基、咪喳-5-基)、p比峻基(例如p比哇-l-基、吡唑 -3-基、吡唑-5-基)、异噍唑基(例如异喁唑-3-基、异噍唑-4-基、异嚙 唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基)、 1，2，3-三唑基(例如1，2，3-三唑-l-基、1， 2， 3-三唑-4-基、1， 2， 3-三唑 -5-基)、1，2，4-三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1， 2， 4-三唑-5-基)、1， 2， 3-噍二唑基(例如1， 2， 3-噍二唑-4-基、1， 2， 3-噁二唑-5-基)、1, 2， 4-嗜二唑基(例如1， 2， 4-嗜、二唑-3-基、1， 2， 4-噁二 唑-5-基)、1， 2， 5-噍二唑基(例如1， 2， 5-噍二唑-3-基、1， 2， 5-嗜,二唑-4-基)、1， 3， 4-噁二唑基(例如1， 3， 4-喁二唑-2-基、1， 3， 4-喁二唑-5-基)、 1，2，3-漆二唑基(例如1，2，3-噢二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基)、 1，2，4-噻二唑基(例如1，2，4-漆二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基)、 1，2，5-噻二唑基(例如1, 2， 5-噢二唑-3-基、1,2，5-噻二唑-4-基)、 1， 3， 4-蓬二唑基(例如1， 3， 4-噢二唑-2-基、1， 3, 4-蕃二唑-5-基)、四唑 基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)、吡喃基(例如吡喃-2-基)、吡^(例 如吡哽-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、哒漆基(例如哒。秦-2-基、哒嗪 -3-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)、吡嗪基、 1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、噻二嗪基、氮杂卓基、 azecinyl、吲味基(例如吲哚-l-基、吲味-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、异吲哚基、苯并呋喃基(例如苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]呋喃-5-基、苯并[c]呋喃-2-基、苯并[c]呋喃-3-基、苯并 [c]呋喃-5-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[c]噻吩-2-基、苯并[c]噻吩-3-基、苯并 [c]噻吩-5-基)、吲唑基(例如吲唑-l-基、吲唑-3-基、吲唑-5-基)、中 氮茚基(例如中氮茚-l-基、中氮茚-3-基)、苯并吡喃基(例如苯并[b]吡 喃-3-基、苯并[b]吡喃-6-基、苯并[c]吡喃-l-基、苯并[c]吡喃-7-基)、 苯并咪唑基(例如苯并咪唑-l-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、 苯并噻唑基(例如苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基)、苯并异噻唑基、苯 并噍唑基、苯并异喁唑基、氧氮杂萘基、苯并三唑基、1，5-二氮杂萘基 (例如1， 8-二氮杂萘-2-基、1， 7-二氮杂萘-2-基、1， 6-二氮杂萘-2-基)、 2, 3-二氮杂萘基(例如2， 3-二氮杂萘-l-基、2， 3-二氮杂萘-5-基)、喋啶 基、嘌呤基(例如嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基、嘌呤-8-基、嗉 呤-9-基)、喹唑啉基(例如喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-6-基)、 1，2-二氮杂萘基、会啉基(例如喹啉-2-基、全啉-3-基、喹啉-4-基、喹 啉-6-基)、异喹啉基(例如异喹啉-l-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基)、 喹喔啉基(例如喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基)、吡咯并吡啶基(例如吡咯 并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基)、呋 喃并吡啶基(例如呋喃并[2, 3-b]吡啶基、呋喃并[2， 3-c]吡啶基、呋喃 并[3， 2-c]吡咬基)、嚷吩并吡^i (例如瘗吩并[2， 3-b]吡咬基、瘗吩并 [2, 3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并 [4，5-b]吡啶基、咪唑并[4， 5-c]吡啶基、咪唑并[l， 5-a]吡啶基、咪唑 并[1， 2-a]吡啶基)、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1， 2-a]嘧啶基、咪唑并 [3，4-a]嘧咬基)、吡唑并吡咬基(例如吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并 [3，4-c]吡咬基、p比哇并[1， 5-a]吡咬基)、吡哇并嘧咬基(例如p比唑并 [1，5-a]嘧啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基)、噻唑并吡啶基(例如遙唑并 [3， 2-d]吡啶基)、噢唑并嘧啶基(例如蓬唑并[5， 4-d]嘧啶基)、咪唑并 噻唑基(例如咪唑并[2， l-b]噻唑基)、三唑并吡啶基(例如三唑并[4， 5-b] 吡咬基)、三唑并嗜啶基(例如8-氮杂噪呤基)、呼唑基(例如咕唑-2-基、 呻唑-3-基、啼哇-9-基)、吩嗜'唤基(例如汾噍，秦-10-基)、汾。秦基(例如 吩嗪-5-基)、吖啶基(例如吖啶-9-基、吖啶-10-基)、吩噻溱基(例如吩 瘗唤-10-基)、味啉基(例如吡啶并[3，4-b]吲哚-l-基、吡啶并[3，4-b] 吲哚-3-基)、菲咯啉基(例如菲咯啉-5-基)、吡咯啉基、吡唑啉基、二 氢咪唑基(例如4， 5-二氢咪唑-2-基、4, 5-二氢咪唑-1-基)、二氢吲哚基 (例如2， 3-二氬吲味-l-基、2， 3-二氢吲咮-5-基)、二氢苯并呋喃基(例 如2， 3-二氢苯并[b]呋喃-2-基、2， 3-二氢苯并[b]呋喃-4-基)、二氢苯 并噻吩基(例如2， 3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、2， 3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)、4, 5， 6， 7-四氢苯并[b]呋喃-5-基)、二氢苯并吡喃基(例如3， 4-二 氢苯并[b]吡喃-3-基、3，4-二氢苯并[b]吡喃-6-基、3，4-二氢苯并[c〗 吡喃-l-基、二氢苯并[c]吡喃-7-基)、噍唑啉基(例如4， 5-二氢喝唑-2-基、4， 5-二氢噁唑-4-基、4， 5-二氢嗜,唑-5-基)、异喁唑啉基、氧氮杂 卓基、四氢吲唑基(例如4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基、4， 5， 6， 7-四氢吲唑-3-基、4，5，6，7-四氢吲唑-4-基、4，5，6，7-四氢吲唑-6-基)、四氢苯并咪 唑基(例如4，5，6，7-四氢苯并咪唑-1-基、4,5,6, 7-四氢苯并咪唑-5-基)、四氢咪唑并[4， 5-c]吡^(例如4， 5， 6， 7-四氢咪唑并[4， 5-c]吡啶
-l-基、4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基、4， 5， 6, 7-四氢咪唑并 [4， 5-c]吡啶-6-基)、四氢全啉基(例如1， 2， 3, 4-四氢喹啉基、5， 6， 7， 8-四氢喹啉基)、四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹喔啉基(例如l，2，3，4-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基)、螺[异喹啉-3，l'-环己烷]-l-基、螺[哌啶-4，l'-苯 并[c]噻吩]-l-基、螺[哌啶-4，l'-苯并[c]呋喃]-l-基、螺[哌啶-4，3， -苯并[b]呋喃]-1-基、螺[哌啶-4，3，-香豆素]-l-基。
"杂芳基"的其他实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 三唑基、吡啶基、吡"秦基、嘧啶基、哒溱基、异噻唑基、异嗜，唑基、嚅 唑基、噁二唑基、瘗二唑基、奮啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、 。引咮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并喁唑基、四唑基、 呼唑基喋啶基和嘌呤基。
如本文中单独或组合使用的术语"亚杂芳基"是指是指包含一个或 多个选自氮、氧和硫的杂原子的二价的5-7元单环芳香族系统或8-10 元二环芳香族系统，例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、 亚p比嗖基、亚三喳基、亚他咬基、亚吡唤基、亚嘧^^基、亚钛噪基、亚 异漆唑基、亚异嚙唑基、亚噁喳基、亚鳴二唑基、亚噻二唑基、亚奮啉 基、亚异喹啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚吲哚基、亚苯并咪唑基、 亚苯并呋喃基、亚苯并亚瘗吩基、亚喋啶基和亚嘌呤基等。
如本文中单独或组合使用的术语"杂芳基氧基"是指具有的游离价 键来自氧原子的连接于氧原子的本文定义的杂芳基，例如吡咯基氧基、 咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡溱基氧基、嘧^氧基、哒 漆基氧基、异蓉喳基氧基、异喁唑基氧基、喷，唑基氧基、噁二唑基氧基、 噻二唑基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基、喹唑啉基氧基、喹喔啉基 氧基、吲哚基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并呋喃基氧基、喋咬基氧基和 嘌呤基氧基等。
本文中使用的术语"芳烷基"是指被芳香族烃取代的包含1到6个 碳的直链或支链的饱和碳链。代表性的实例包括但不限于节基、苯乙基、 3-苯基丙基、l-萘基甲基、2-(l-萘基)乙基等。本文中使用的术语"芳基氧基"是指苯氧基、l-萘基氧基、2-萘基氧基等。
本文中使用的术语"芳烷氧基"是指被芳香族烃取代的Cw-烷氧基， 例如苄基氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基) 乙氧基等。
本文中使用的术语"杂芳烷基"是指被杂芳基取代的包含1到6个 碳的直链或支链的饱和碳链，诸如(2-呋喃基)甲基，(3-呋喃基)甲 基，(2-噻吩基)甲基，(3-噻吩基)甲基，(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(2-嘧啶基)乙基等。
本文中使用的术语"杂芳烷氧基"是指具有的游离价键来自氧原子 的连接于氧原子的本文定义的杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于 连接于氧的(2-呋喃基)甲基，(3-呋喃基)甲基，(2-噻吩基)甲基，(3-噻 吩基)甲基，(2-吡啶基)曱基、l-甲基-l-(2-嘧啶基)乙基等。
如本文中单独或组合使用的术语"芳硫基"是指具有的游离价键来自 硫原子的通过二价硫原子连接的芳基，该芳基任选地被Cw-烷基、卤素、 羟基或d-6-烷氧基单或多取代。代表性的实例包括但不限于苯J^充，(4-曱基苯基)-疏，(2-氯苯基)硫等。
术语"杂环基"或"杂环"表示由碳原子和一到三个杂原子组成的 单环、二环、或三环，其中杂原子选自氧、氮、和硫。如果存在硫，则其 可为S、 S(O)、或S(0h。如果存在氮，则其可为N、 NH、被取代的N、或 N-氧化物。杂环为饱和或部分饱和的环。杂环的0-2个CH2基团可被C(0) 代替。杂环可通过碳或氮原子连接，除非连接氮原子产生季氮。如果杂环 为二环的，则环的一个或两个可存在有杂原子。如果杂环为三环的，则环 的一个、两个、或全部的三个可存在有杂原子。"杂环，，的实例为氮丙啶 基(例如氮丙咬-l-基)、氮杂环丁基(例如氮杂环丁-l-基、氮杂环丁-3-基)、氧杂环丁基、吡咯烷基(例如吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷-l-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基)、嗯唑烷 基(例如喝唑烷-2-基、嚙唑烷-3-基、嚙唑烷-4-基)、噻唑烷基(例如噻唑 烷-2-基、瘗唑烷-3-基、噻唑烷-4-基)、异噻唑烷基、哌^(例如哌啶
-l-基、艰咬-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基)、高哌咬基(例如高哌夂-l-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-l-基、哌嗪-2-基)、吗啉基(例如吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基)、硫 代吗啉基(例如硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、疏代吗啉-4-基)、l-氧 代-硫代吗啉基、1， l-二氧代-硫代吗啉基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基)、四氢噻吩基、四氢-1， 1-二氧代噻吩基、四氢吡喃 基(例如2-四氢吡喃基)、四氢蓬喃基(例如2-四氢塞喃基)、1， 4-二氧杂 环己基、1,3-二氧杂环己基、八氢吲咮基(例如八氢吲哚-1-基、八氢吲哚 -2-基、八氢吲哚-3-基、八氢吲哚-5-基)、十氢喹啉基(例如十氢喹啉-l-基、十氢喹啉-2-基、十氢喹啉-3-基、十氢喹啉-4-基、十氢全啉-6-基)、 十氢喹喔啉基(例如十氢喹喔啉-1-基、十氢喹喔啉-2-基、十氢喹喔啉-6-基)、3-氮杂双环[3. 2. 2]壬基、2-氮杂双环[2. 2. l]庚基、3-氮杂双环 [3. 1. O]己基、2， 5-二氮杂双环[2. 2. l]庚基、atropinyl、 t卿inyl、奎 宁基、1，4-二氮杂双环[2. 2. 2]辛基、1，4-二氧杂螺[4. 5]癸基(例如l，4-二氧杂螺[4. 5]癸-2-基、 1，4-二氧杂螺[4. 5]癸-7-基)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4. 5]癸基(例如1, 4-二氧杂-8-氮杂螺[4. 5]癸-2-基、1， 4-二氧杂 -8-氮杂螺[4. 5]癸-8-基)、8-氮杂螺[4.5]癸基(例如8-氮杂螺[4. 5]癸 -l-基、8-氮杂螺[4. 5]癸-8-基)、2-氮杂螺[5. 5]十一烷基(例如2-氮杂 螺[5. 5]十一烷-2-基)、2， 8-二氮杂螺[4. 5]癸基(例如2， 8-二氮杂螺[4. 5〗 癸-2-基、2， 8-二氮杂螺[4. 5]癸-8-基)、2， 8-二氮杂螺[5. 5]十一烷基(例 如2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸基(例如 1， 3， 8-三氮杂螺[4. 5]癸-l-基、1， 3， 8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基、和1， 3, 8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)。"杂环"的其它实例为吡咯烷基、吡咯啉基、四 氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噢吩基、二氢瘗吩基、咪唑烷基、咪唑啉基、 吡唑烷基、吡唑啉基、嗜,唑烷基、鳴唑啉、异喁唑烷基、异喁唑啉、瘗鳴 唑烷基、噻喁唑啉、异噻喁唑烷基、异噻喁唑啉、三唑烷基、三唑啉基、 四唑垸基、四唑啉基、四氩吡喃基、二氢吡喃基、吡喃、哌梵基、派溱基、 高哌溱基、吗啉代、硫代吗啉代、和1， 1-二氧代硫代吗啉代。
本文中使用的术语"五到八元环"是指具有3到6个原子的饱和或
不饱和的、取代或未被取代的烃链或烃-杂原子链，其中它们所连接的
Ar中的碳原子和邻接的碳原子形成五到八元环。
上述定义的某些术语可能在结构式中出现不止一次，在这种出现 时，每个术语应该彼此独立地定义。
本文中使用的术语"任选地被取代的"是指所述基团可为未被取代 的或被一个或多个指定取代基取代。当所述基团被超过一个的取代基取 代时，取代基可相同或不同。
本文中使用的术语"前体药物"包括可生物水解的酰胺和可生物水 解的酯，以及包括a)其中这种前体药物的可生物水解的官能度被包括在 本发明的化合物中的化合物，和b)可以在给定官能团上进行生物学氧化 或还原以产生本发明的药物的化合物。这些官能团的实例包括1，4-二 氢吡啶、N-烷基羰基-l,4-二氢吡啶、1，4-环己二烯、叔丁基等。
术语"治疗"或"处理"涵盖对哺乳动物特别是人类的疾病状态的 治疗，并且包括:(a)预防哺乳动物出现疾病状态，特别是这种哺乳动 物易感染该疾病状态但是还没有确诊为患有该疾病状态；(b)抑制疾病 状态，例如阻止或延緩其进展；和/或(c)减轻该疾病状态，例如，引起 疾病状态本身或该疾病状态的一些症状的退行。
术语"药学可接受的"定义为适合于对人类给予而没有不利的结果。
术语"治疗有效量"意在包括在单独或组合给予时有效激活葡糖激酶 的本发明的化合物的量。
发明详述
本发明涉及通式(I)的化合物
X,为杂环基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以
下的取代基取代
卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或
Cw-烷基、C3_6-环烷基、C2—6-烯基、C2—6-炔基、芳基、芳烷基、杂 芳基、杂芳烷基、Cw-烷氧基、CVr环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、C卜6-烷硫基、芳疏基、C3-6-环烷硫基、Ch-烷基羰基、芳基 羰基、C卜6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、Cw-烷基酰胺基、芳基酰胺基、
d一6-烷基氨基羰基、Cw-烷基氨基、d-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，
其每一个任选地被一个或多个幾基或囟素取代；或
其中X,为杂环基-Ch-烷基、芳烷基或杂芳烷基，其每一个任选地 被一个或多个选自以下的取代基取代
卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或
6-烷基、Cw-环烷基、Cw-烯基、Ch-快基、芳基、芳烷基、杂 芳基、杂芳烷基、杂环基、Cw-烷氧基、Cw-环烷氧基、芳基氧基、芳 烷氧基、杂芳烷氧基、C卜r烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、Ch-烷基羰 基、芳基羰基、Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、d-r烷基酰胺基、芳基 酰胺基、d-r烷基氨基羰基、CH-烷基氨基、C,-r二烷基氨基或C环烷 基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基、羧基或卣素取代；或
X,为d—6-烷基、CH-环烷基、Ch-蹄基、氨基甲酰基或C3—6-环烷基 -Cw-烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
(V6-烷基、C3—6-环烷基、Ch-蜂基、Ch-快基、C"-环烷基-d—6-烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、d-6-烷氧基、C3—6-环 烷氧基、Cw-环烷基-d—6-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、Cw-烷硫基、C3_6-环烷硫基、Cw-环烷基-CH-烷硫基，芳硫 基、杂芳硫基、芳基-Cw-烷硫基、杂芳基-Cw-烷硫基、Ch-坑基叛基、 Cw-环烷基羰基、C3—6-环烷基-d-「烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、 d-6-烷基磺酰基、Cw-环烷基磺酰基、Cw-环烷基-Ch-烷基磺酰基、芳
基磺酰基、杂芳基磺酰基、Cw-烷基氨基磺酰基、二- (CH-烷基)氨基磺 酰基、Ch-烷氧基羰基、Ch-环烷氧基羰基、Cw-环烷基-CH-烷氧基羰
基、氨基-CH-烷基、Ch-烷基氨基-d-r烷基、二-(C卜r烷基)氨基-C卜6-烷基、d-6-烷基酰胺基、C3-6-环烷基酰胺基、Ch-环烷基-d-r烷基酰胺 基、芳基酰胺基、CH-烷基氨基羰基、C3—6-环烷基氨基羰基、Cw-环烷基 -Ch-烷基氨基羰基、二-(d—6-烷基)氨基羰基、二-(Cw-环烷基-Cw-烷
基)氨基羰基、Cw-烷基氨基、CH-二烷基氨基、Cw-环烷基氨基、Cw-
环烷基-C卜6-烷基氨基、二-(Cw-烷基)氨基、二-(c环烷基)氨基或二
-(Cw-环烷基-CH-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卣素、Ch-烷基、氰基、羟基、羟基-Cw-烷基、乙酰基或氧代取代；
X2为亚芳基或亚杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的 取代基取代
卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
d-6-烷基、Cw-环烷基、Ch-歸基、(Vr炔基、d-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、Cw-烷硫基、Cw-环烷硫基、Cw-烷基氨基、c^-二烷基氨基 或Cw-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个卣素取代；和
X3为芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代 基取代
卤素、全卤代甲基、羟基、氰基、氨基或g;或
* Ci-6-坑^^、C3-6-环坑^^、CV6-蹄^^、C-6-坑氧^^、C3—6-环坑氧^^、
d—6-烷硫基、Cw-环烷硫基、全卣代曱硫基、d-6-烷基亚磺酰基、(V「环 烷基亚磺酰基、CH-烷基磺酰基、Cw-环烷基磺酰基、Cw-环烷基-CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、Cw-烷基M磺酰基、二-
烷基)氨基磺酰基、d-6-烷基氨基、Cw-二烷基氨基、芳基、杂芳基或C3—6-
环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个Cw-烷基或卣素取代；和
Ar为亚芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 卣素、羟基或氛基；或
Cw-烷基、Cw-环烷基、(Vr烯基、Ch-快基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、Cw-烷氧基、Cw-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、Cw-烷硫基、芳硫基或Cw-环烷硫基，其每一个任选地被 一个或多个卣素取代；或
,在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起可形成五 到/\元环；和
Y:为0或S;和
Y2为0、 S或CH2;和
Z为-(CH上-，其中n为1、 2或3;和
R,为氢、卣素或选自以下的取代基
CH-烷基、C3—r环烷基、C^-烯基、C2—「炔基、芳烷基、杂芳烷基、 d-6-烷氧基、Cw-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、d-「 烷硫基、芳硫基或Cw-环烷硫基，其每一个任选地被一个或多个卣素取 代；和
R2为氢、d-6-烷基、Cw-环烷基、Cw-烯基、C"-炔基、C4-「烯炔基
或芳基；或
其药学可接受盐、或其药学可接受的溶剂化物、或任何互变异构形 式、立体异构体、包括外消旋混合物的立体异构体混合物、或多晶型物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中Xi为杂 环基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基 取代 卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或M;或
d-6-烷基、C3—6-环烷基、Ch-彿基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂
芳基、杂芳烷基、d-r烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、
杂芳烷氧基、Ch-坑硫基、芳硫基、Cw-环烷硫基、Ch-坑基叛基、芳基 羰基、CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、Cw-烷基酰胺基、芳基酰胺基、
C卜6-烷基氨基羰基、C卜6-烷基氨基、d-6-二烷基氨基或Cw-环烷基氨基，
其每一个任选地被一个或多个羟基或卣素取代；或
其中X,为杂环基-d(烷基、芳烷基或杂芳烷基，其每一个任选地
被一个或多个选自以下的取代基取代
卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或
CH-烷基、Cw-环烷基、C2-6-烯基、Ch-快基、芳基、芳烷基、杂
芳基、杂芳烷基、杂环基、d-「烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳 烷氧基、杂芳烷氧基、CH-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、Cw-烷基羰
基、芳基羰基、Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、CH-烷基酰胺基、芳基
酰胺基、Ch-烷基氨基羰基、Cw-烷基氨基、Ch-二烷基氨基或c3—6-环烷 基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基、羧基或卣素取代；或
X,为Cw-烷基、C^-环烷基、Cw-烯基、氨基曱酰基或Cw-环烷基 -CH-烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
d-6-烷基、C3—6-环烷基、C2—6-烯基、Cw-炔基、Cw-环烷基-d-6-烷 基、d-厂烷氧基、C3—6-环烷氧基、Cw-环烷基-d—6-烷氧基、芳基氧基、 杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、d-6-烷硫基、C3—6-环烷硫基、Cw-
环烷基-d-6-烷硫基，芳硫基、杂芳硫基、芳基-d-「烷硫基、杂芳基""d-「
烷硫基、Cw-烷基羰基、Cw-环烷基羰基、Cw-环烷基-CH-烷基-羰基、 芳基羰基、杂芳基羰基、Cw-烷基磺酰基、Cw-环烷基磺酰基、C环烷
基-d-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、d-6-烷基氨基磺酰基、 二-(d-6-烷基)氨基磺酰基、d—6-烷氧基羰基、C3-「环烷氧基羰基、C3-6-环烷基-C卜6-烷氧基羰基、氨基-Cw-烷基、Cw-烷基氨基-d—6-烷基、二 -(C卜6-烷基)氨基-CH-烷基、Cw-烷基酰胺基、C3—6-环烷基酰胺基、C3-6-
环烷基-Ch-烷基酰胺基、芳基酰胺基、Ch-烷基氨基羰基、Ch-环烷基 氨基羰基、Cw-环烷基-d 6-烷基氨基羰基、二-(Ch-烷基)氨基羰基、二
-(C3—6-环烷基-Cw-烷基)氨基羰基、CH-烷基氨基、Ch-二烷基氨基、C3—6-
环烷基氨基、C3—6-环烷基-CH-烷基氨基、二-(d—6-烷基)氨基、二- (C3( 环烷基)氨基或二- (C3—6-环烷基-CH-烷基)氨基，其每一个任选地被一个
或多个卣素、C,-「烷基、氰基、羟基、羟基-C卜6-烷基、乙酰基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中x,为芳 基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代
卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或
d—6-烷基、C3—6-环烷基、C2-6-烯基、Ch-快基、芳基、芳烷基、杂 芳基、杂芳烷基、Cw-烷氧基、CH-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、Cw-烷疏基、芳硫基、Cw-环烷硫基、Ch-烷基羰基、芳基
羰基、CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、CH-烷基酰胺基、芳基酰胺基、
d-6-烷基氨基羰基、Cw-烷基氨基、Cw-二烷基氨基或Cw-环烷基氨基， 其每一个任选地被一个或多个羟基或卣素取代；或
X,为d-r烷基、Cw-环烷基、C2-6-烯基、氨基甲酰基或C3—6-环烷基 -Cw-烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、d—「烷氧基、Cw-环 烷氧基、C3-6-环烷基-Cw-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、Cw-烷硫基、Cw-环烷硫基、Cw环烷基-d—6-烷硫基，芳硫
基、杂芳硫基、芳基-C卜6-烷硫基、杂芳基-d-6-烷硫基、d-6-烷基羰基、
Cw-环烷基羰基、C3-6-环烷基-Cw-烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、
C卜6-烷基磺酰基、C3—6-环烷基磺酰基、Cw-环烷基-CH-烷基磺酰基、芳 基磺酰基、杂芳基磺酰基、Cw-烷基氨基磺酰基、二-(CH-烷基)氨基磺 酰基、Cw-烷氧基羰基、Cw-环烷氧基羰基、C3—6-环烷基-CH-烷氧基羰
基、氨基-d-6-烷基、Ch-烷基氨基-CH-烷基、二- (CH-烷基)氨基-d-「
烷基、d—6-烷基酰胺基、Cw-环烷基酰胺基、C3—6-环烷基-CH-烷基酰胺 基、芳基酰胺基、d—6-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、Cw-环烷基 -d—6-烷基氨基羰基、二-(Ch-烷基)氨基羰基、二-((V6-环烷基-C,—6-烷 基)氨基羰基、Ch-烷基氨基、Ch-二烷基氨基、Cw-环烷基氨基、C3-6-环烷基-Cw-烷基氨基、二-(Cw-烷基)氨基、二-(Cw-环烷基)氨基或二 -(Cw-环烷基-C卜6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个囟素、d—6-烷基、氰基、羟基、羟基-Cw-烷基、乙酰基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中t为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基
卤素、羟基、氧代或羧基；或
CH-烷基、Cw-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、Ch-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、Ch-烷疏
基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、CH-烷基羰基、芳基羰基、Cw-烷基磺酰基、
芳基磺酰基、Ch-烷基酰胺基、芳基酰胺基、Cw-烷基氨基羰基、Ch-烷基氨基、d-6-二烷基氨基或Cw-环烷基，氨基，其每一个任选地被一个
或多个闺素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为杂环
基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 卤素、羟基或氧代；或
d-6-烷基、C3—广环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、d—6-烷氧基、Cw-烷硫基、芳硫基、(V「环烷硫基、Cw-烷基羰基、芳基羰基、 CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、d-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C卜6-烷基 氨基羰基、Cw-烷基氨基、Cw-二烷基氨基或C3—6-环烷基氨基，其每一
个任选地被卣素一个或多个取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为杂环
基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 卤素、羟基或氧代；或
Ch-烷基、Cw-环烷基、芳基、芳烷基、d—6-烷氧基、d-「烷基磺 酰基或芳基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个面素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为杂环 基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 卣素或羟基；或
Cw-烷基、芳基、或Cw-烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或 多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基 卤素、羟基、氧代或羧基；或
d—6-烷基、Cw-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、Ch-烷氧基、C卜6-烷硫基、芳硫基、Cw-环烷硫基、Ch-烷基羰基、芳基羰基、Ch-烷基磺 酰基、芳基磺酰基、Cw-烷基酰胺基、芳基酰胺基、Ch-烷基氨基羰基、 CH-烷基氨基、Cw-二烷基氨基或Cw-环烷基氨基，其每一个任选地被 一个或多个羟基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基 卣素或氧代；或
d-r烷基、芳基、Cw-烷氧基或Cw-烷基磺酰基，其每一个任选地 被一个或多个羟基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基 由素；或
任选地被羟基取代的d-6-烷基。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中t为被Cw-烷基取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为芳基,在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中x:为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基 卣素或氧代；或
d 6-烷基、芳基、Cw-烷氧基或CH-烷基磺酰基，其每一个任选地 被一个或多个羟基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基 卣素；或
任选地被鞋基或卣素取代的Ch-坑基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选 地被三氟甲基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选 地被一个或多个卣素取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为任选
地被一个或多个甲基或乙基取代的苯基，甲基和乙基分别被羟基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为被一
个或多个曱基或乙基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基 卤素、羟基、氧代或羧基；或
d-「烷基、Cw-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、Ch-烷硫基、芳硫基、Cw-环烷硫基、d-「烷基羰基、芳基羰基、(V「烷基磺 酰基、芳基磺酰基、Cw烷基酰胺基、芳基酰胺基、Cw-烷基氨基羰基、 C卜6-烷基氨基、C卜6-二烷基氨基或C3—6-环烷基氨基，其每一个任选地被
一个或多个羟基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基 卣素或氧代；或 C,—6-烷基、芳基、Cw-烷氧基或Cw-烷基磺酰基，其每一个任选地 被一个或多个羟基或囟素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基 卤素或氧代；或
d—6-烷基或Cw-烷氧基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卣 素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选
地被一个或多个CH-烷基取代的吡^。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个氧代和Cw-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中乂1为噻吩
基任选地被一个或多个Cw-烷基取代的苯并噻吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基-CH-烷基 卤素、羟基、氧代或羧基；或
d-6-烷基、C3—6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、Cw-烷氧基、Cw-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、d-「烷硫 基、芳硫基、Cw-环烷硫基、Cw-烷基羰基、芳基羰基、d-「烷基磺酰基、 芳基磺酰基、d-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C卜6-烷基氨基羰基、Ch-烷基氨基、Cw-二烷基氨基或Cw-环烷基，氨基，其每一个任选地被一个
或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x!为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基-d-「烷基 卤素、羟基或氧代；或
Ch-烷基、CH-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、d—6_
烷氧基、d-6-烷硫基、芳疏基、C3 6-环烷硫基、CH-烷基羰基、芳基羰基、 d-r烷基磺酰基、芳基磺酰基、d-r烷基酰胺基、芳基酰胺基、C卜6-烷基 氨基羰基、Ch-烷基氨基、d—6-二烷基氨基或C3—6-环烷基氨基，其每一 个任选地被一个或多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基-Cw-烷基
卤素、羟基或氧代；或
Ch-烷基、C3—6-环烷基、芳基、芳烷基、d—6-烷氧基、Ch-烷基磺 酰基或芳基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个面素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X:为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基-d—6-烷基 卣素或羟基；或
Ch-烷基、芳基、或Cw-烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或 多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳烷基 卤素、羟基、氧代或氣基；或
CH-烷基、C3—「环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环 基、Ch-烷氧基、Cw-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、 d-r烷硫基、芳疏基、Cw-环烷硫基、Cw-烷基羰基、芳基羰基、Cw-烷 基磺酰基、芳基磺酰基、d-「烷基酰胺基、芳基酰胺基、Cw-烷基氨基 羰基、d-「烷基氨基、C卜6-二烷基氨基或(Vr环烷基，氨基，其每一个任 选地被一个或多个羧基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳烷基 卤素、羟基或氧代；或
d—6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环 基、CVr烷氧基、CH-烷硫基、芳硫基、Cw-环烷硫基、CH-烷基羰基、
芳基羰基、d-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、CH-烷基酰胺基、芳基酰胺
基、CH-烷基氨基羰基、Cw-烷基氨基、Cw-二烷基氨基或Cw-环烷基氨 基，其每一个任选地被一个或多个羧基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为任选 地^C一个或多个选自以下的取代基取代的芳烷基 卤素、羟基或氧代；或
Ch-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、C,—「烷氧基、Ch-烷基磺 酰基或芳基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中t为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳烷基 卣素或羟基；或
Ch-烷基、芳基、或c卜「烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或
多个囟素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选 地被杂环基取代的芳烷基，所述杂环基任选地被一个或多个羧基或卤素 取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选 地被哌咬基取代的芳烷基，所述哌啶基任选地被氛基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中x,为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳烷基 卤素、羟基、氧代或羧基；或
Cw-烷基、Cw-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C卜6-烷氧基、Cw-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、d—6-烷硫 基、芳硫基、Cw-环烷硫基、d-6-烷基羰基、芳基羰基、Cw-烷基磺酰基、
芳基磺酰基、Cj-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、d-6-烷基氨基羰基、C,—6-
烷基氨基、C^-二烷基氨基或Cw-环烷基，氨基，其每一个任选地被一个
或多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中l为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳烷基 卤素、羟基或氧代；或
ch-烷基、c3—6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、Ch-烷氧基、Ch-烷硫基、芳硫基、C3—r环烷硫基、(V6-烷基羰基、芳基羰基、
(V「烷基磺酰基、芳基磺酰基、Cw-烷基酰胺基、芳基酰胺基、Cw-烷基 氨基羰基、CH-烷基氨基、Cw-二烷基氨基或C3—6-环烷基氨基，其每一 个任选地被一个或多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中t为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳烷基 卤素、羟基或氧代；或
d-6-烷基、C3—6-环烷基、芳基、芳烷基、d-r烷氧基、d-f烷基磺 酰基或芳基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳烷基 囟素或羟基；或
C卜6-烷基、芳基、或Ch-烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或 多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中l为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的ch-烷基 卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
Cw-烷基、Cw-环烷基、Cw-烯基、C2—6-炔基、C3—6-环烷基-C卜6-烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、d-6-烷氧基、Cw-环
烷氧基、Cw-环烷基-d-6-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、d-6-烷疏基、C3—6-环烷>^基、C3—6-环烷基-C卜广烷硫基、芳
硫基、杂芳硫基、芳基-Cw-烷硫基、杂芳基-Cw-烷硫基、Cw-烷基羰基、 Cw-环烷基羰基、Cw-环烷基-Cw-烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、 Cw-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、Cw-环烷基-c卜6-烷基磺酰基、芳
基磺酰基、杂芳基磺酰基、CW烷基氨基磺酰基、二-(d-6-烷基)氨基磺
酰基、Cw-烷氧基羰基、Cw-环烷氧基羰基、Cw-环烷基-d-广烷氧基羰
基、氨基-C16-烷基、C卜6-烷基氨基-(^6-烷基、二-(d-6-烷基)氨基-Ch-
烷基、d—6-烷基酰胺基、C3—6_环烷基酰胺基、C3—6-环烷基-CH-烷基酰胺
基、芳基酰胺基、Cw-烷基氨基羰基、Cw-环烷基氨基羰基、C3-6-环烷基 -CH-烷基氨基羰基、二-(Cw-烷基)氨基羰基、二-(Cw-环烷基-CH-烷 基)氨基羰基、Cw-烷基氨基、Cw-二烷基氨基、C^-环烷基氨基、C3-6-环烷基-d—6-烷基氨基、二-(d—r烷基)氨基、二-(C3-6-环烷基)氨基或二 _(C3—6-环烷基-Cw-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、Ch-
烷基、氰基、羟基、羟基-Cw-烷基、乙酰基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的Ch-烷基 卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
d 「烷基、C3—6-环烷基、C2-6-烯基、C2 6-炔基、CH-环烷基-d-「烷 基、C卜r烷氧基、Cw-环烷氧基、C3—6-环烷基-Ch-烷氧基、芳基氧基、 杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、CH-烷硫基、C3—6-环烷硫基、Cw-环烷基-CH-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-Ch-烷硫基、杂芳基-Cw-烷硫基、Cw-烷基羰基、Cw-环烷基羰基、C3-6-环烷基-d(烷基-羰基、 芳基羰基、杂芳基羰基、Cw-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、Cw-环烷 基-Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、Cw-烷基氨基磺酰基、
二-(Ch-烷基)氨基磺酰基、d—r烷氧基羰基、Cw-环烷氧基羰基、C3-6-
环烷基-d—「烷氧基羰基、氨基-C卜6-烷基、Cw-烷基氨基-Cw-烷基、二 -(CH-烷基)氨基-Cw-烷基、CH-烷基酰胺基、C3-6-环烷基酰胺基、C3—6-环烷基-Cw-烷基酰胺基、芳基酰胺基、Cw-烷基氨基羰基、c^-环烷基 氨基羰基、C3—6-环烷基-d-「烷基氨基羰基、二-(c卜6-烷基)氨基羰基、二 -(Cw-环烷基-CH-烷基)氨基羰基、C,—6-烷基氨基、C卜6-二烷基氨基、C3—6-环烷基氨基、C3—6-环烷基-Cw-烷基氨基、二-(Cw-烷基)氨基、二-(c3—6-
环烷基)氨基或二- (C环烷基-d-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个 或多个闺素、Cw-烷基、氰基、羟基、羟基-d-6-烷基、乙酰基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的(V6-烷基 卣素或羟基；或
Ch-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、d—6-烷氧 基、Ch-烷硫基、Cw-环烷硫基、C3—r环烷基-C卜r烷硫基、芳硫基、杂 芳硫基、芳基-CH-烷硫基、C卜6-烷基羰基、芳基羰基、C卜6-烷基磺酰基、 芳基磺酰基、氨基-CH-烷基、Cw-烷基氨基-C-r烷基、二-(Ch-坑基) 氨基-Cw-烷基、Cw-烷基酰胺基、芳基酰胺基、CH-烷基氨基羰基、二 -(C卜6-烷基)氨基羰基、d—6-烷基氨基、Cw-二烷基氨基、C3—6-环烷基氨
基、二-(C(烷基)氨基或二-((^「环烷基-d—「烷基)氨基，其每一个任 选地被一个或多个卣素、d-6-烷基、氛基、羟基、羟基-C,-r烷基或氧代 取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X!为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的Cw-烷基 卣素或羟基；或
Cw-烷基、d-6-烷氧基、Cw-烷硫基、C3—「环烷硫基、Ch-环烷基
-C-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-CH-烷硫基、CH-烷基羰基、芳
基羰基、Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-C卜r烷基、d-r烷基氨基 -CH-烷基、二-(Cw-烷基)氨基-Cw-烷基、d-「烷基酰胺基、芳基酰胺
基、Ch-烷基氨基羰基、二-(CVr烷基)氨基羰基、d-「烷基氨基、d—6-
二烷基氨基、Cw-环烷基氨基、二-(Ch-烷基)氨基或二-(Cw-环烷基 -CH-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卣素、C卜6-烷基、氰基、 羟基、羟基-(Vr烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的Cw-烷基
卣素或羟基；或
Cw-烷基、d-6-烷氧基、CH-烷硫基、Cw-环烷硫基、Cw-环烷基
-Cw-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-d-「烷硫基、Cw-烷基羰基、芳
基羰基、Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-Cw-烷基、d-「烷基氨基 -d-6-烷基、二-(Cw烷基)氨基-d—6-烷基、Cw-烷基酰胺基、芳基酰胺
基、CH-烷基氨基羰基、二-(Cw-烷基)氨基羰基、CH-烷基氨基、Ch-
二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(CH-烷基)氨基或二-(Cw-环烷基
-CV6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卣素、d-6-烷基、氰基、 羟基、幾基-C卜「烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中x,为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的Cw-烷基Cw-烷基、芳基、
杂环基、CH-烷基磺酰基、Cw-烷硫基、Ch-烷基氨基、Cw-二烷基氨基、 C3-6-环烷基氨基、二- (C卜6-烷基)氨基或二- (Cw-环烷基-CH-烷基)氨基， 其每一个任选地被一个或多个卣素、Cw-烷基、羟基或羟基-d-6-烷基取 代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式a)的化合物，其中Xi为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的Cw-烷基 卤素或羟基；或
C, 6-烷基、Cw-烷氧基、Cw-烷疏基、Cw-环烷硫基、C3—6-环烷基 -Cw-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-Cw-烷硫基、Cw-烷基羰基、芳
基羰基、Ch-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-d(烷基、CH-烷基氨基
-d—「烷基、二-(Cw-烷基)氨基-CH-烷基、Cw-烷基酰胺基、芳基酰胺 基、Ch-烷基氨基羰基、二-(C卜6-烷基)氨基羰基、Cw-烷基氨基、Ch-二烷基氨基、Cw-环烷基氨基、二-(CH-烷基)氨基或二-(Cw-环烷基 -C卜r烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C,-6-烷基、氰基、 羟基、羟基-d-r烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的Cw-烷基芳基、芳烷基、杂 芳基、杂芳烷基、杂环基、Cw-烷氧基、Cw-烷硫基、C3—6-环烷硫基、Cw-环烷基-Cw-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-d-「烷硫基、d-6-烷基羰 基、芳基羰基、Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-Cw-烷基、Cw-烷 基氨基-d(烷基、二-(CH-烷基)氨基-C,—6-烷基、Cw-烷基酰胺基、芳 基酰胺基、Cw-烷基氨基羰基、二-(Cw-烷基)氨基羰基、Cw-烷基氨基、
d-6-二烷基氨基、Cw-环烷基氨基、二-(CH-烷基)氨基或二-(Cw-环烷
基-Cw-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卣素、CH-烷基、氰 基、羟基、羟基-c, 6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的Cw-烷基芳基、杂芳基、杂 环基、C3_6-环烷硫基、Cw-环烷基-Cw-烷疏基、芳硫基、杂芳硫基、芳 基-Ch-烷疏基、Cw-烷基羰基、芳基羰基、Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰 基、C3-6-环烷基氨基、或二-(Cw-环烷基-Cw-烷基)氨基，其每一个任选
地被一个或多个囟素、CH-烷基、氰基、羟基、羟基-CH-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X:为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的Cw-烷基C卜r烷基、d—6-烷
基磺酰基、CH-烷硫基、d-「烷基氨基、CH-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨
基、二-(d—6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-Cw-烷基)氨基，其每一个任
选地被一个或多个卣素、Cw-烷基、鞋基或鞋基-C卜6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为任选
地被一个或多个C-6-烷基取代的Cw-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中t为任选
地被芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基取代的d-6-烷基，每一 个取代基任选地被一个或多个卤素、CH-烷基、羟基或羟基-d-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为被芳
基取代的C卜6-烷基，所述芳基任选地被一个或多个卣素、d-6-烷基、羟
基或羟基-Cw-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为被芳
烷基取代的d—6-烷基，所述芳烷基任选地被一个或多个卣素、d-6-烷基、
羟基或羟基-Cw-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中l为被杂
芳基取代的d-6-烷基，所述杂芳基任选地^L一个或多个卣素、d-「烷基、
羟基或羟基-Cw烷基取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为被杂芳
烷基取代的CH-烷基，所述杂芳烷基任选地被一个或多个卣素、Cw-烷
基、羟基或羟基-d—6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中x,为被杂
环基取代的CH-烷基，所述杂环基任选地被一个或多个卣素、C卜6-烷基、
羟基或羟基-d-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被杂芳基取代的CH-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为被吡 唑基取代的C卜r烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为被吡
唑基取代的C卜「烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X!为被噻 吩基取代的Cw-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个杂环基取代的Cw-烷基，所述杂环基任选地被一个或多
个Cw-烷基、幾基或羟基-Cw-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中l为任选
地被一个或多个吗啉基、哌溱基、哌啶基或吡咯烷基取代的Cw-烷基， 每一个取代基任选地被一个或多个C卜r烷基、幾基或羟基-Cw-烷基取 代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选 地被一个或多个吗啉代、哌"秦基、哌咬基或吡咯烷基取代的Ch-坑基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中l为被吗 啉代取代的Cw-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中t为任选
地被一个或多个d-6-烷基磺酰基取代的Cw-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个d-6-烷硫基取代的Cw-烷基。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xi为任选
地被Cw-烷基氨基取代的6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被Cw-二烷基氨基取代的Ch-坑基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X!为任选
地被二-(Ch-烷基)氨基取代的Cw-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被二- (Cw-环烷基-d-「烷基)氨基取代的c卜6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的Cw-环烷基 卣素或羟基；或
Ck烷基、CH-烷氧基、CH-烷硫基、C3—6-环烷疏基、C^-环烷基 -Cw-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-d-6-烷硫基、Ch-烷基羰基、芳 基羰基、Ch-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-Cw-烷基、Cw-烷基氨基 -Ch-烷基、二-(Cw-烷基)氨基-CH-烷基、Ch-烷基酰胺基、芳基酰胺
基、d-6-烷基氨基羰基、二-(Cw-烷基)氨基羰基、Ch-烷基氨基、Ch-
二烷基氨基、Cw-环烷基氨基、二-(Cw-烷基)氨基或二-((V6-环烷基 -CH-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、Cw-烷基、氰基、 羟基、羟基-Cw-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的C3—6-环烷基C卜6-烷基、d-「 烷基磺酰基、d-6-烷硫基、Cw-烷基氨基、Cw-二烷基氨基、Cw-环烷基-氨基、二-((V6-烷基)氨基或二-(Cw-环烷基-Cw-烷基)氨基，其每一个
任选地被一个或多个卣素、Cw-烷基、羟基或羟基-d-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的Ch-蜂基 卣素或羟基；或
Cw-烷基、Cw-烷氧基、CH-烷硫基、Cw-环烷硫基、Cw-环烷基 -d-广烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-Cw-烷硫基、Cw-烷基羰基、芳
基羰基、Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-d(烷基、Ch-烷基氨基
-C,—6-烷基、二-(CH-烷基)氨基-Cw-烷基、Ch-烷基酰胺基、芳基酰胺
基、Ch-烷基氨基羰基、二-(Ch-烷基)氨基羰基、d-「烷基氨基、C卜6-
二烷基氨基、CVr环烷基氨基、二-(CH-烷基)氨基或二-(CH-环烷基
-CH-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卣素、d-6-烷基、氰基、
羟基、羟基-d-r烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-6-烯基C卜6-烷基、Cw-烷 基磺酰基、Cw-烷硫基、C卜6-烷基氨基、仏—6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨 基、二-(Cw-烷基)氨基或二-(Cw-环烷基-Cw-烷基)氨基，其每一个任 选地被一个或多个卣素、Cw-烷基、羟基或羟基-C卜r烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的氨基甲酰基
卣素或羟基；或
d-烷基、d-6-烷氧基、Cw-烷硫基、Cw-环烷硫基、Cw-环烷基 -Cw-烷疏基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-CH-烷疏基、C卜6-烷基羰基、芳 基羰基、(V6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-CH-烷基、d-6-烷基氨基 -Cw-烷基、二-(C卜6-烷基)氨基-d-「烷基、Cw-烷基酰胺基、芳基酰胺 基、Cw-烷基氨基羰基、二-(d,烷基)氨基羰基、Cw-烷基氨基、d-6-二烷基氨基、Cw-环烷基氨基、二-(Cw烷基)氨基或二-(Cw-环烷基 -C卜广烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、(V6-烷基、氰基、 鞋基、羟基-Cw-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中t为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的氨基曱酰基Cw-烷基、Ch-烷基磺酰基、Cw-烷硫基、C卜6-烷基氨基、Cw-二烷基氨基、Cw-环烷基-氨基、二-(Cw-烷基)氨基或二-(Cw-环烷基-d-6-烷基)氨基，其每一个
任选地被一个或多个卣素、d-「烷基、羟基或羟基-d-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中t为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的Cw-环烷基-d-6-烷基 卣素或羟基；或
6-烷基、d—6-烷氧基、d—6-烷硫基、C3—6-环烷硫基、C3—6-环烷基 -d 6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-Ch-烷硫基、CH-烷基羰基、芳 基羰基、CV「烷基磺酰基、芳基磺酰基、氛基-Ch-烷基、d—6-烷基氨基 -Cw-烷基、二-(Cw-烷基)氨基-CH-烷基、C卜6-烷基酰胺基、芳基酰胺 基、Ch-烷基氨基羰基、二-(Ch-烷基)氨基羰基、C卜6-烷基氨基、C卜6-二烷基氨基、Cw-环烷基氨基、二-(CH-烷基)氨基或二-(Cw-环烷基
-Cw-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、CH-烷基、氛基、
鞋基、羟基-(V6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x,为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的C3—6-环烷基-C卜6-烷基d—6-烷 基、Ch-烷基磺酰基、Ch-烷硫基、Cw-烷基氨基、Cw-二烷基氨基、Cw-环烷基氨基、二-(Ch-烷基)氨基或二-(Ch6-环烷基-d-r烷基)氨基，其 每一个任选地被一个或多个卣素、C卜6-烷基、羟基或羟基-d—6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Xz为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚芳基
卣素或
任选地被一个或多个闺素取代的CH-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为任选 地被一个或多个卣素取代的亚芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中t为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚苯基 卣素或
任选地被一个或多个卣素取代的d—6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为任选 地被一个或多个囟素取代的亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中l为任选 地被一个或多个CH-烷基取代的亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中l为亚苯
基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X,为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚杂芳基 卤素或
任选地被一个或多个卣素取代的Ch-坑基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为任选
地被一个或多个卣素取代的亚杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为亚杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基
或杂芳基，其每一个被一个或多个选自以下的取代基取代 卤素、全卤代甲基、或
d-「烷基、Cw-环烷基、CH-烷氧基、Ch-烷硫基、Cw-环烷硫基、 全卣代甲硫基、Ch-烷基亚磺酰基、Cw-环烷基亚磺酰基、d—6-烷基磺酰
基、Ch-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂 芳基磺酰基、CH-烷基氨基磺酰基、二-(d-6-烷基)氨基磺酰基、Cw-烷
基氨基、Cw-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多
个C卜6-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基
或杂芳基，其每一个被一个或多个选自以下的取代基取代
卤素、全卤代甲基、或
Cw-烷基、Cw-环烷基、d-6-烷硫基、CVr环烷硫基、全囟代甲硫 基、CH-烷基亚磺酰基、Cw-环烷基亚磺酰基、d-6-烷基磺酰基、Cw-环 烷基磺酰基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个Cw-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基
或杂芳基，其每一个被卤素、羟基或氨基取代；或Cw-烷氧基、Cw-环
烷氧基、d-6-烷硫基、Cw-环烷硫基、全囟代甲硫基、d—r烷基亚磺酰基、
Cw-环烷基亚磺酰基、Cw-烷基磺酰基、Cw-环烷基磺酰基、c3—6-环烷基
-Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、Ch-烷基氨基磺酰基、
二- (CH-烷基)氨基磺酰基、CH-烷基氨基、d—6-二烷基氨基、或Cw-环
烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个Cw-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基
或杂芳基，其每一个被卣素、羟基或氨基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基
或杂芳基，其每一个被一个或多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基 或杂芳基，其每一个被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基
或杂芳基，其每一个被CH-烷氧基、Cw-环烷氧基、Cw-烷硫基、C3—6-环烷硫基、全g代甲硫基、Cw-烷基亚磺酰基、c^-环烷基亚磺酰基、 C卜6-烷基磺酰基、C3—6-环烷基磺酰基、Ch-环烷基-d—r烷基磺酰基、芳 基磺酰基、杂芳基磺酰基、Ch-烷基氨基磺酰基、二-(Cw-烷基)氨基磺 酰基、CH-烷基氨基、Ch-二烷基氨基、或Cw-环烷基氨基取代，每一
个取代基任选地被一个或多个CH-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基 或杂芳基，其每一个被Cw-烷氧基、CH-烷硫基、全卣代甲硫基、d—6-
烷基亚磺酰基、Cw-烷基磺酰基、C卜「烷基氨基磺酰基、二-(Cw-烷基) 氨基磺酰基、Cw-烷基氨基或Cw-二烷基氨基取代，每一个取代基任选
地被一个或多个d-6-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基 或杂芳基，其每一个被Cw-烷硫基、全卣代甲硫基、d-6-烷基亚磺酰基、
d-f烷基磺酰基、Cw-烷基氨基磺酰基取代，每一个取代基任选地被一
个或多个Ch-坑基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中t为芳基
或杂芳基，其每一个被Cw-环烷氧基、Cw-环烷硫基、c3—厂环烷基亚磺 酰基、(V广环烷基磺酰基、Cw-环烷基-CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、
杂芳基磺酰基或C3-6-环烷基氨基取代，每一个取代基任选地被一个或多
个CH-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为芳基
或杂芳基，其每一个被c3—6-环烷氧基、c^-环烷硫基、c3—6-环烷基亚磺
酰基、Cw-环烷基磺酰基或芳基磺酰基取代，每一个取代基任选地被一
个或多个Ch-坑基或面素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基
或杂芳基，其每一个被全卣代甲基、氰基或羧基；或CH-烷基、Ch-烯 基、C卜r烷氧基、C卜6-烷硫基、全卣代甲硫基、d—6-烷基亚磺酰基、C卜r 烷基磺酰基、d-6-烷基氨基磺酰基、二-(CH-烷基)氨基磺酰基、CH-烷
基氨基或Cw-二烷基氨基取代，每一个取代基任选地被一个或多个d-f
烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基
或杂芳基，其每一个被全卤代甲基、氛基或羧基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基 或杂芳基，其每一个被CH-烷基、C2—6-烯基、Cw-烷氧基、Ch-烷硫基、
全卣代甲硫基、Cw-烷基亚磺酰基、(Vf烷基磺酰基、Cw-烷基氨基磺酰 基、二-(Ch-烷基)氨基碌酰基、Cw-烷基氨基或CH-二烷基氨基取代，
每一个取代基任选地被一个或多个Ch-坑基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基
或杂芳基，其每一个被CH-烷基或Cw-烯基取代，每一个取代基任选地
被一个或多个d-6-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中t为芳基
或杂芳基，其每一个被Cw-环烷基、C3-6-环烷氧基、Cw-环烷硫基、Cw-环烷基亚磺酰基、C3—6-环烷基磺酰基、Cw-环烷基-CH-烷基磺酰基、芳
基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、杂芳基或c3—「环烷基氨基取代，每一
个取代基任选地被一个或多个d-6-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基
或杂芳基，其每一个被c3—6-环烷基、芳基或杂芳基取代，每一个取代基 任选地被一个或多个Cw-烷基或面素取代； 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基 或杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基 卤素、全卣代甲基、或
C卜6-烷基、Cw-环烷基、d-r烷氧基、C卜r烷硫基、(Vr环烷硫基、 全卤代甲硫基、Cw-烷基亚磺酰基、Cw-环烷基亚磺酰基、Cw-烷基磺酰 基、C3—6-环烷基磺酰基、C_v6-环烷基-Ch-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂 芳基磺酰基、Cw-烷基氨基磺酰基、二-(Cw-烷基)氨基磺酰基、Cw-烷 基氨基、Cw-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多
个Cw-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基 卣素、全卣代甲基、或
Ch-坑基、Cw-环烷基、Cw-烷硫基、Cw-环烷硫基、全离代甲疏 基、C卜f烷基亚磺酰基、C3—6-环烷基亚磺酰基、CH-烷基磺酰基、Cw-环 烷基磺酰基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C卜r烷基取 代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被鹵
素、羟基或氨基取代的芳基；或d-「烷氧基、Cw-环烷氧基、Cw-烷硫 基、C3—r环烷硫基、全卣代曱硫基、d-r烷基亚磺酰基、Cw-环烷基亚磺 酰基、Cw-烷基磺酰基、C3—6-环烷基磺酰基、Cw-环烷基-CH-烷基磺酰 基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、Cw-烷基氨基磺酰基、二-(d-厂烷基) 氨基磺酰基、C卜r烷基氨基、CH-二烷基氨基、或Cw-环烷基氨基，其 每一个任选地被一个或多个CH-烷基或面素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中l为被卣 素、羟基或氨基取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被一
个或多个卣素取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被卣 素取代的芳基。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被d-6-烷氧基、C3—6-环烷氧基、C卜6-烷硫基、CH-环烷硫基、全卣代曱石克基、Ch-
烷基亚磺酰基、C3—6-环烷基亚磺酰基、Cw-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰 基、C3-6-环烷基-C卜r烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、Ch-烷 基氨基磺酰基、二- (C卜6-烷基)氨基磺酰基、Cw-烷基氨基、Cw-二烷基氨 基、或Cw-环烷基氨基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个 d-6-烷基或卣素取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L为被Ch-烷氧基、Cw-烷硫基、全卣代曱硫基、C卜6-烷基亚磺酰基、Cw-烷基磺酰
基、d-广烷基氨基磺酰基、二- (CH-烷基)氨基磺酰基、CH-烷基氨基或 CH-二烷基氨基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个Cw-烷 基或卣素取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被Ch-
烷疏基、全卣代甲疏基、C卜6-烷基亚磺酰基、Cw-烷基磺酰基、d—6-烷基
氨基磺酰基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个Cw-烷基或
卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3—6-
环烷氧基、C3-6-环烷硫基、Cw-环烷基亚磺酰基、C3—6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-Cw烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或C3-6-环烷基氨基
取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个d-6-烷基或卣素取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中x3为被c3_6-环烷氧基、C3_6-环烷硫基、C3-6-环烷基亚磺酰基、Cw-环烷基磺酰基或芳 基磺酰基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个Cw-烷基或囟
素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被全
囟代甲基、氰基或羧基；或Ch-坑基、Ch-辨基、d—6-烷氧基、d-6-烷硫
基、全卣代甲硫基、CH-烷基亚磺酰基、d—6-烷基磺酰基、C卜「烷基氨基
磺酰基、二-(CH-烷基)氨基磺酰基、C卜r烷基氨基或Ch-二烷基氨基取 代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个Cw-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X;为被全
卤代甲基、氰基或羧基取代的芳基。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被Ch-烷基、(V「烯基、Cw-烷氧基、C卜r烷硫基、全卣代甲硫基、Cw-烷基亚 磺酰基、Ch-烷基磺酰基、d—r烷基氨基磺酰基、二-(CH-烷基)氨基磺 酰基、d-6-烷基氨基或Ch-二烷基氨基取代的芳基，每一个取代基任选 地被一个或多个Cw-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被Ch-
烷基或C2—r烯基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个Cw-烷
基或卣素取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷基、Cw-环烷氧基、C3-6-环烷硫基、Cw-环烷基亚磺酰基、Cw-环烷 基磺酰基、Cw-环烷基-CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、 芳基、杂芳基或Cw-环烷基氨基取代的芳基，每一个取代基任选地被一
个或多个d-6-烷基或卣素取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3—「
环烷基、芳基或杂芳基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个
CH-烷基或卣素取代；
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基
卤素、全卤代甲基、或
d-6-烷基、C3—6-环烷基、d-6-烷氧基、d-6-烷硫基、Cw-环烷硫基、 全卣代甲硫基、d—6-烷基亚磺酰基、Cw-环烷基亚磺酰基、C卜6-烷基磺酰 基、Cw-环烷基磺酰基、Cw-环烷基-CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂 芳基磺酰基、d—6-烷基M磺酰基、二-(Cw-烷基)氨基磺酰基、Cw烷
基氨基、d-6-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个Cw-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为^皮一
个或多个卣素取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为净皮卣 素取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选 地被一个或多个全卣代甲基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为净皮三 氟甲基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被CH-
烷基取代的苯基，所述C卜厂烷基任选地被一个或多个C,-「烷基取代。 在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-
环烷基取代的苯基。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被Ch-
烷硫基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被CH-
环烷硫基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为4皮全
囟代曱硫基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被d-「
烷基亚磺酰基取代的苯基。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中x3为被C3-6-
环烷基亚磺酰基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被甲
基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选
地被一个或多个瘗吩基取代的苯基，所述漆吩基任选地被一个或多个
Ch-坑基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基 卤素、全卤代甲基、或
Ch-烷基、Cw-环烷基、CH-烷氧基、Cw-烷硫基、CH-环烷硫基、
全卤代甲硫基、Ch-烷基亚磺酰基、Cw-环烷基亚磺酰基、Cw-烷基磺酰 基、Cw-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂 芳基磺酰基、Ch-烷基氨基磺酰基、二-(d-r烷基)氨基磺酰基、CH-烷 基氨基、Ch-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多
个C卜6-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基 卤素、全由代甲基、或
Ch-烷基、Cw-环烷基、Ch-烷氧基、Cw-烷硫基、Cw-环烷硫基、
全卤代甲硫基、CH-烷基亚磺酰基、CH-环烷基亚磺酰基、C卜6-烷基磺酰
基、C3_6-环烷基磺酰基、Ch-坑基氛基、Cw-二烷基氨基、芳基或杂芳基，
其每一个任选地被一个或多个C16—烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基 卤素、或
Ch-坑基、d-6-烷氧基、C卜「烷硫基、d—「烷基氨基、Ch-二烷基
氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个CH-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选
地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基 卤素、或
d—6-烷基或芳基，其每一个任选地被一个或多个Cw-烷基或卣素 取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为^皮^
素、羟基或氨基取代的杂芳基；或Cw-烷氧基、Cw-环烷氧基、d-广烷
硫基、(Vf环烷硫基、全卣代曱硫基、C卜6-烷基亚磺酰基、C3—6-环烷基亚
磺酰基、CH-烷基磺酰基、c3—6-环烷基磺酰基、c3—6-环烷基-c卜6-烷基磺 酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、d-厂烷基氨基磺酰基、二-(c卜6-烷 基)氨基磺酰基、d-6-烷基氨基、Cw二烷基氨基、或(V6-环烷基氨基，
其每一个任选地被一个或多个CH-烷基或g素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被卤
素、羟基或氨基取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被一
个或多个卣素取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被卤
素取代的杂芳基。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中x3为被Ch-烷氧基、Cw-环烷氧基、Ch-烷硫基、C3-6-环烷疏基、全面代甲硫基、Ch-烷基亚磺酰基、Cw-环烷基亚磺酰基、d-6-烷基磺酰基、c3—6-环烷基磺酰 基、Cw-环烷基-Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、Ch-坑
基氨基磺酰基、二- (d—6-烷基)氨基磺酰基、Ch-烷基氨基、C,-广二烷基氨
基、或Cw-环烷基氨基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多
个d-6-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C,—6-烷氧基、d-6-烷硫基、全卣代甲疏基、d-6-烷基亚磺酰基、d-6-烷基磺酰 基、CH-烷基氨基磺酰基、二-(C卜广烷基)氨基磺酰基、Cw-烷基氨基或
Cw-二烷基氨基取代的杂芳基，其每一个任选地被一个或多个Cw-烷基
或卤素取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被d-6-烷硫基、全卣代甲硫基、d-6-烷基亚磺酰基、d-「烷基磺酰基、d—6-烷基 氨基磺酰基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个d-6-烷基 或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被Cw-环烷氧基、Cw-环烷硫基、Cw-环烷基亚磺酰基、Cw-环烷基磺酰基、c3—6-
环烷基-CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或C3—6-环烷基氨基
取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个Cw-烷基或囟素取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中x3为被C3-「 环烷氧基、C3_6-环烷硫基、Cw-环烷基亚磺酰基、c3—6-环烷基磺酰基或芳
基磺酰基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个d-6-烷基或 卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被全
卤代甲基、氰基或羧基取代的杂芳基；或Cw-烷基、Ch-彿基、Cw-烷
氧基、C—6-烷硫基、全卣代甲硫基、Cw-烷基亚磺酰基、(V6-烷基磺酰基、 CH-烷基氨基磺酰基、二- (Ch-烷基)氨基磺酰基、CH-烷基氨基或Ch-
二烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个Ch-烷基或卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被全
卤代甲基、氰基或羧基取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C卜「
烷基、Ch-蜂基、d-f烷氧基、d-r烷疏基、全卣代甲硫基、Ch-烷基亚
磺酰基、CH-烷基磺酰基、CH-烷基氨基磺酰基、二- (d-f烷基)氨基磺
酰基、Ch-烷基氨基或d-r二烷基氨基取代的杂芳基，其每一个任选地 被一个或多个Cw-烷基或卣素取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被Ch-烷基或C2-6-烯基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个d-r
烷基或卣素取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中x3为被C3-6-环烷基、Cw-环烷氧基、Cw-环烷硫基、C3—6-环烷基亚磺酰基、C3—6-环烷 基磺酰基、Cw-环烷基-d-「烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、 芳基、杂芳基或Cw-环烷基氨基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被
一个或多个C卜6-烷基或卣素取代。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3—「
环烷基、芳基或杂芳基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多
个C卜6-烷基或离素取代；
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选
地被一个或多个Cw-烷基取代的苯并呋喃。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选 地被一个或多个CH-烷基取代的苯并^t吩。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选 地被一个或多个芳基取代的吡淀。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为^f壬选
地被一个或多个选自卣素或Cw-烷基的取代基取代的^:吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚芳 基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 *卣素；或
CH-烷基、C卜6-烷氧基、芳基氧基或芳烷氧基，其每一个任选地被 一个或多个卣素取代；或
在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起形成五元 的碳环。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯 基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 卣素；或
Cw-烷基、Cw-烷氧基、芳基氧基或芳烷氧基，其每一个任选地被 一个或多个卣素取代；或
在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起形成五元 的碳环。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯 基，其中，在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起形成 五元的碳环。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为苯并
呔喃基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯 基，其任选地被一个或多个选自卣素或Cw-烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯 基，其任选地被卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯 基，其任选地被一个或多个Cw-烷基取代，所述Cw-烷基任选地被一个 或多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯
基，其任选地被一个或多个Cw-烷氧基取代，所述CH-烷氧基任选地被
一个或多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯 基，其任选地被一个或多个芳基氧基取代，所述芳基氧基任选地被一个 或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯 基，其任选地被一个或多个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基任选地被一个 或多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯 基，其任选地被甲基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Yi为S。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y为0。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中丫2为0。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L为S。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y2为CH2。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中n为l。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中n为2。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中K为氢或
选自以下的取代基Ch-烷基、芳烷基、Cw-烷氧基、芳基氧基、芳烷
氧基，其每一个任选地被一个或多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中l为氢或 选自以下的取代基Cw-烷基、Ch-烷氧基，其每一个任选地被一个或 多个卣素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ri为氢。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Rt为曱基 或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ri为曱氧 基或乙氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中l为氢或
Ci-6-坑基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为氢。 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为曱基
或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中烷基为曱基
或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中烯基为乙烯 基或l-丙烯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中炔基为1-丙炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中烯炔基为1-
戊烯-4-炔。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中烷氧基为甲
氣基、乙氡基、异丙M或环丙t基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中芳基为苯基。 在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中亚芳基为亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中卣素为溴、
氟或氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中全卣代甲基 为三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中全卤代甲氧 基为三氟甲氧基，
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中杂芳基为呋 喃基或逸汾基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中杂芳基为吡 哇基、吡咯基或吡咬基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中杂芳基为苯 并吹喃基或笨并蓉吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中杂环基为吡 咯烷基、哌咬基、哌。秦基或吗啉基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中亚杂芳基为 亚塞吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中芳烷基为千基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中芳基氧基为 苯氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中芳烷氧基为 节基氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其为PPAR5激动剂。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其为选择性PPAR5 激动剂。
本发明的化合物的实例为
(E) - [2-甲基-4- [3-苯基-3- [4-(苯基乙炔基)苯基]烯丙基硫]苯氧 基]乙酸；
(E) 一 [2-甲基-4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-苯基烯丙
基氧基]苯氧基]乙酸；
(Z)-[2-曱基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯 基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙-l-炔基]苯基]-3- (4-三
氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯 基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(Z) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- (4-甲基苯基乙炔基)苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基苯氧基]-乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3- [4-(3， 3-二甲基丁炔基)苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- (二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(甲基硫)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4-[(吡啶-2-基)乙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
(E) - [4- [3- [4- [3- (二曱基氨基)丙炔基)苯基]-3- (4-氟苯基)烯丙 基氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E) — [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吡咯烷-l-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-曱基-苯llJ0乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸； (E)-[2-甲基-4-[3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3-[4-[3-(吗啉 _4-基)丙炔基]-苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(Z) - [2-甲基-4- [3- (4-甲基苯基)-3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]
烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(Z) - [2-甲基-4- [3- (4-甲基苯基)-3- [4- (3-吡唑-1-基丙炔基)苯基]
烯丙基氧基]苯氧基]-乙酸；
E) - [2-甲基-4- [3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟曱 基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- [4- [3-(4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟曱 基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]-3- (4-
三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- [4- [ (5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3- (4-三 氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3-[4- (5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3- [4- [3-(吡咯烷 -l-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E) - [2-曱基-4- [3- (2-曱基苯并[b]呋喃-5-基)-3- [4- (3-(吡咯烷 -l-基)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E) - [2-曱基-4- [3- (2-曱基苯并[b]呋喃-5-基)-3- [4- (3-(吗啉-4-
基)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3- [4- (3- (二甲基
氨基)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-[4-[3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯 基]-3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(E) - [2-曱基-4-[3- [4-[3-(吡咯烷-l-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟 曱基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(Z) -[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯 丙基氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；
(Z) - [4-[3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- (2-甲基-1， l-二氧代苯并[b]噻
吩-5-基乙炔基)苯基]-烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- [4- [3- (吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (6-苯基吡 啶-3-基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- (N-环丙基氨基)丙炔基]苯基]烯 丙基氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；
(E) 一 [2-甲基-4- [3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟曱 基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- [4- [3- (吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟甲 基苯基)烯丙基-氧基]笨氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟曱 基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- [4- [3- (N， N-二曱基氨基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟甲基 苯基)烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(Z) - [4- [3- (4-环丙基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯 丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(Z) - [4- [3- (4-环丙基苯基)-3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基]苯 基]烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- (4-曱基硫苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]
苯基] -烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- (4-甲基亚磺酰基苯基)-3- [4- [ 3-(吗啉-4-基)
丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- [4- [ (5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3- (3-三
氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯M]乙酸；
(Z) - [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4-[3- (N， N-二甲基絲)丙炔基]苯
基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- (4-甲基哌嗪-l-基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-甲基-苯^&]乙酸；
(E)-[4-[3- (4-氯苯基)-3-[4-(3-[N- (2-羟基乙基)-N-曱基氨基]丙 炔基]苯基]-烯丙基IUJ-2-甲基苯lL^]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氯笨基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(E) 一 [2-甲基-4- [3- (4-甲基硫苯基)-3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3-[4- [3-[4-(羟基甲基)哌啶-l-基]丙炔基〗 苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-l-基)丙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(Z) 一 [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [3- [N- (2-羟基乙基)-N-甲基氨 基]丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(Z) - [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]烯 丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4- [3-(4-环丙基硫苯基)-3-[4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(E)-[4- [3- (4-环丙基硫苯基)-3-[4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-环丙基亚磺酰基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(E)-[2-曱基-4- [ [3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-[4-(三氟 曱^ 危)-苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3- [4- (三氟曱 基硫)-苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E) 一 [4- [3- [4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- [4- [3-(4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3- [4-(甲基疏) 苯基]-烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(Z) - [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基]
烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-溴苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-溴苯基)-3- [4- [3- (4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；
{4- [ (Z) -3- (4-氟-苯基)-3- (4-苯基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-2-
甲基-苯氧基}-乙酸；
(4- {(E) -3- [4- (3-二甲基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基 氧基} -2-甲基-苯氧基)-乙酸；
(4- {(Z) -3- [4- (3-二甲基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基 氧基} -2-甲基-苯氧基)-乙酸；
(2-曱基-4- {(Z) -3- [4- (3-吗啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-苯氧基)-乙酸；
{2-甲基-4- [ (Z) -3-苯基-3- (4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧
基]-苯氧基)-乙酸；
{2-曱基-4- [ (E) -3-苯基-3- (4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧
基]-苯氧基)-乙酸；或
其与药学可接受的酸或碱的盐、或任何光学异构体或光学异构体混
合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式。 本发明的化合物的其它实例为
(E) - [4- [3- (4-溴苯基)-3- [4- [4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基〗烯 丙基氧基]-2-甲基-苯猛]乙酸；；
(E) -l- [4- [4- [1- (4-溴苯基)-3- [4-(羧基甲氧基)-3-曱基苯氧基] 丙烯基]-苯基乙炔基]千基]哌啶-4-甲酸；
(Z) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E) - [2-甲基-4- [3- (4-甲基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基〗苯
基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(Z) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E) - [2-曱基-4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲 基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸曱酯；
(Z) -[4-[3- (4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-曱基苯基]-丙酸；
(Z) 一 [2-曱基-4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲 基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(Z) - [4- [3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3- [4- [4-(三氟曱基苯基)乙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；
(E) - [7- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯基) 烯丙基氧基]-苯并[b]呋喃-4-基]氧基乙酸；或
其与药学可接受酸或碱的盐、或任何光学异构体或光学异构体混合
物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式。
本发明还包括本发明化合物的药学可接受盐。这种盐包括药学可接 受的酸加成盐、药学可接受的碱加成盐、药学可接受金属盐、铵盐和烷 基化的铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机酸的代 表性实例包括盐酸、氬溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适当的有 机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲 酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二 酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲磺酸、乙磺 酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖 酸、柠康酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA酸、羟基乙酸、对氨基 苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高 氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基-萘甲酸盐、甘油磷酸盐、 酮戊二酸盐等。药学可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在 J. Pharm. Sci. 1977， 66， 2中列举的药学可接受盐，其被并入本文作 为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁、锌、钙盐等。胺和有机胺
的实例包括铵、甲基胺、二曱基胺、三曱基胺、乙基胺、二乙基胺、丙 基胺、丁基胺、四甲基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙
二胺、胆碱、N，N'-二千基乙二胺、N-千基苯基乙基胺、N-甲基-D-葡糖 胺、胍等。阳离子氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。
药学可接受盐是通过使式I的化合物与1到4当量的碱诸如氢氧化 钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等在溶剂如乙醚、 THF、甲醇、叔丁醇、二氧杂环己烷、异丙醇、乙醇等中反应制备的。 可使用溶剂的混合物。也可使用有机碱如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、 胆碱、胍、及它们的衍生物等。或者，在适合的情况下，通过用酸诸如 盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬 酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、丁二酸、苯甲 酸、苯磺酸、酒石酸等在溶剂如乙酸乙酯、乙醚、乙醇、丙酮、THF、 二氧杂环己烷等中处理制备酸加成盐。也可使用溶剂的混合物。
形成本发明一部分的化合物的立体异构体可以在可能的情况下通 过在工艺中使用单独的对映体形式的试剂来制备，或者在单独的对映异 构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应来制备，或者通过常规方法 拆分立体异构体混合物来制备。 一些优选的方法包括使用微生物拆分、 酶促拆分、在适合的情况下拆分与手性酸诸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石 酸、乳酸等或手性碱诸如番木鳘碱、(R)-或(S)-苯基乙基胺、金鸡纳生 物碱和它们的衍生物等形成的非对映体盐。通常使用的方法由Jaques 等人在 "Enantiomers， Racemates and Resolution" (Wiley Interscience， 1981)中汇编。更具体地，式I的化合物可通过用手性 胺、氨基酸、衍生自氨基酸的氩基醇处理转化为非对映体酰胺的1: 1混 合物；可采用常规的反应条件以将酸转化为酰胺；非对映立体异构体可 通过分级结晶或色镨法分离，可通过将纯的非对映体酰胺水解制备式I 化合物的立体异构体。
形成本发明一部分的通式I的化合物的各种多晶型物可通过使式I 的化合物在不同的条件下结晶化制备。例如，使用通常使用的不同的溶 剂或它们的混合物用于重结晶；在不同温度下结晶化；各种冷却方式，
在结晶化过程中从非常快到非常慢的冷却。还可以通过加热或熔化化合 物、随后逐渐冷却或快速冷却得到多晶型物。多晶型物的存在可以通过 固体探测核磁共振光谗学、红外光语学、差示扫描量热法、粉末X射线 衍射或其它这种技术来测定。
使用本领域技术人员公知的方法，本发明的化合物可以与标准低分 子量溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也被考虑为在本发明范围内。溶 剂化物的实例为水合物，这是本发明的化合物能够形成的。
本发明还包括本发明化合物的前体药物，其在给药时通过代谢过程 经历化学转化，然后变为活性的药理学物质。通常，这种前体药物为本
发明化合物的功能性衍生物，其可容易地在体内转化为所需的式(I)的 化合物。适合的前体药物衍生物的选择和制备的常规方法描述在例如
"Design of Prodrugs" ， ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985中。 本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种式I的化合物或其任何 光学异构体或几何异构体或互变异构形式(包括这些的混合物或其药学
可接受盐)作为活性成分，以及一种或多种药学可接受的栽体或稀释剂。 本发明还提供用于治疗的新颖的式I的化合物。 在一个方面中，本发明提供可用作PPAR-5活化剂的新颖的化合物
或其药学可接受盐。
在另一个方面中，本发明提供改善线粒体能量输出的新颖的化合物。
在另一个方面中，本发明提供新颖的药物组合物，包括药学可接受 载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学可接受盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗和/或预防I型或II型糖尿病的方法。
在又一个方面中，本发明涉及一种或多种通式I的化合物或其药学可 接受盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗和/或预防I 型或II型糖尿病。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于治疗和/或预防IGT。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于治疗和/或预防II型糖尿病。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于延迟或阻止IGT进展为II 型糖尿病。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于延迟或阻止非胰岛素需要 型II型糖尿病进展为胰岛素需要型II型糖尿病。
在又一个方面中，本发明的化合物可用作具有降低胆固醇和/或葡 萄糖作用的药物组合物。
在又一个方面中，本发明的化合物降低血糖和甘油三酯水平。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于提高胰岛素敏感性。
在另一个方面中，本发明的化合物可降低胆固醇和/或葡萄糖，因 此可用于治疗疾病诸如II型糖尿病、异常脂蛋白血症、X综合症(包括 代谢性综合症，即，葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和 /或肥胖症)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)和高胆固醇血症。
在另一个方面中，本发明化合物降低血糖和甘油三酯水平，因此可 用于治疗和/或预防疾病和病症诸如糖尿病和/或肥胖症。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于治疗和/或预防胰岛素抵 抗(II型糖尿病)、葡萄糖耐量异常、异常脂蛋白血症、X综合症相关病 症诸如高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖症、动脉粥样硬化、 artherosclerosis、高月旨血症、冠状动脉病、心肌缺血、和其他心血管 病症。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于治疗和/或预防与动脉粥 样石更化相关的疾病或并发症，诸如冠状动脉疾病、冠状动脉心脏病、心 脏病、心肌梗塞、冠状动务m塞、暂时性缺血性发作(TIA)或中风。
在又一个方面中，本发明的化合物有效减少哺乳动物细胞诸如兰氏 胰岛p-细胞的凋亡。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于治疗某些肾疾病，包括肾 小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化。
在又一个方面中，本发明的化合物还可以用于改善痴呆中的认识功
能，治疗糖尿病并发症、银屑病、多室性卵巢过度刺激综合征(PCOS)，
和预防和治疗骨损失例如骨质疏松症。
在又一个方面中，本发明还涉及本发明化合物的用途，其在给药之
后降低动脉粥样硬化的生物指示物，例如但不限于c-反应性蛋白(CRP)、 TNFoc和IL-6。
本发明的化合物还可以与 一种或多种另外的药理学活性物质组合给 予，例如选自抗肥胖药、抗糖尿病药、抗高血压药、用于治疗和/或预 防由糖尿病引起的或与之相关的并发症的药物、和用于治疗和/或预防 由肥胖症引起的或与之相关的并发症和病症的药物。
因此，在本发明另外的方面中，本发明的化合物可与一种或多种抗 肥胖药或食欲调节剂组合给予。
这种药物选自CART (可卡因安非他明调节的转录)激动剂、NPY (神经 肽Y)拮抗剂、MC4(黑素皮质素4)激动剂、增食欲素拮抗剂、TNF(肿瘤 坏死因子)激动剂、CRF(促皮质释放素)激动剂、CRF BP(促皮质释放素 结合蛋白)拮抗剂、尾加压素激动剂、P 3激动剂、MSH(促黑素细胞激素) 激动剂、MCH(黑素细胞富集激素)拮抗剂、CCK(缩胆嚢肽)激动剂、5-羟 色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、铃蟾素激动 剂、galanin拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺 素释放激素)激动剂、UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂、痩蛋白激 动剂、DA激动剂(bromocriptin、 doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、 RXR (类视色素X受体)调节剂或TR P激动剂。
在本发明的一个实施方案中，抗肥胖药为来普汀。 在另一个实施方案中，抗肥胖药为右旋安非他明或安非他明。 在另一个实施方案中，抗肥胖药为芬氟拉明或右芬氟拉明。 在另一个实施方案中，抗肥胖药为西布曲明。 在另外的实施方案中，抗肥胖药为奥利司他。 在另一个实施方案中，抗肥胖药为马吲哚或右马吲哚。 适合的抗糖尿病药包括胰岛素、GLP-1(高血糖素样肽-1)衍生物诸 如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中^>开的那些(所述公开被并入 本文作为参考)以及口服活性的降血糖药。
口服活性的降血糖药优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、葡 糖苷酶抑制剂类、高血糖素拮抗剂类(如在Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals, Inc.的W0 99/01423中/>开的那些)、GLP-1激动剂、 钾通道开放剂(诸如Novo Nordisk A/S的W0 97/26265和W0 99/03861 中公开的那些，所述公开被并入本文作为参考)、DPP-IV(二肽基肽酶-IV) 抑制剂、涉及刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄 取调节剂、改变脂类代谢的化合物诸如抗高血脂药和抗脂血药 (antilipidemic agent)如HMG CoA抑制剂(他汀类)、减少食物才聂入的 化合物、RXR激动剂和作用于P-细胞的ATP依赖性钾通道的药物。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与胰岛素组合给予。
在另外的实施方案中，本发明的化合物与磺酰脲例如曱苯磺丁脲、 格列本脲、格列吡"秦或格列齐特(glicazide)组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与双胍如二甲双胍组合给予。
在又一个实施方案中，本发明的化合物与氯茴苯酸如瑞格列奈或 senaglinide组合给予。
在另外的实施方案中，本发明的化合物与ot葡糖苷酶抑制剂如米格 列醇或阿卡波糖组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与作用于P-细胞的ATP依 赖性钾通道的药物如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡唤、格列齐特 (glicazide)或瑞格列奈组合给予。
此外，本发明化合物可与那格列奈组合给予。
在又一个实施方案中，本发明的化合物与抗高血脂药或抗脂血药如 考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、替 格列扎、EML-4156、 LY-518674、 LY-519818、 MK-767、阿托伐他汀、氟 伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、cerivastin、阿昔莫司、依 泽替米贝、普罗布考、右旋甲状腺素、或烟酸组合给予。
在又一个的实施方案中，本发明的化合物与瘗唑烷二酮类例如曲格 列酮、环格列酮、吡格列酮或罗格列酮组合给予。
在另外的实施方案中，本发明的化合物与超过一种的上述化合物组 合给予，例如与磺酰脲类和二曱双胍、磺酰脲类和阿卡波糖、瑞格列奈 和二曱双胍、胰岛素和磺酰脲类、胰岛素和二甲双胍、胰岛素、胰岛素 和洛伐他汀等组合。
此外，本发明的化合物可与一种和多种抗高血压药组合给予。抗高 血压药的实例为0-阻断剂诸如阿普洛尔、阿替洛尔、蓬吗洛尔、。引咪
洛尔、普萘洛尔、和美托洛尔；ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂诸如贝 那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米 普利；钙通道阻断剂诸如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、 尼莫地平、地尔疏卓和维拉帕米；和a-阻断剂诸如多沙唑溱、乌拉地 尔、口底哇溱和特拉哇唤。此夕卜可参考Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro， Ed" Mack Publishing Co., Easton， PA， 1995。
应该理解，本发明的化合物与 一种和多种上述化合物和任选的 一种 和多种另外的药理学活性物质的任何适合的组合都被认为是在本发明 范围内。
本发明还涉及制备上述新颖的化合物、它们的衍生物、它们的类似 物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们 的药学可接受盐或药学可接受溶剂化物的方法。
药物组合物
本发明的化合物可单独或与药学可接受的栽体或赋形剂组合作为 单剂量或多剂量给予。本发明的药物组合物可根据常规方法(诸如在 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Ge匪ro， Ed. ， Mack Publishing Co. ， Easton， PA， 1995中公开的那 些)使用药学可接受载体或稀释剂以及任何其它已知的助剂和赋形剂配 制。组合物可作为常规的形式存在，例如胶嚢、片剂、气雾剂、溶液、悬 浮液或局部施用。
典型的组合物包括式I的化合物或其药学可接受的酸加成盐，其与 药学可接受赋形剂(可为栽体或稀释剂)结合或用栽体稀释、或包装在可 为胶嚢、小袋、纸或其它容器形式的栽体内。在制造生产组合物时，可 使用制备药物组合物的常规方法。例如，活性化合物通常与栽体混合、 或用栽体稀释、或包装在可为安瓿、胶囊、小袋、纸或其它容器形式的 栽体内。在载体充当稀释剂时，其可为固体、半固体、或液体的材料， 起到活性化合物的媒介物、赋形剂、或介质的作用。活性化合物可以吸 附在例如小袋中的粒状固体容器上。适合的载体的一些实例为水、盐溶 液、醇类、聚乙二醇、聚羟乙基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳 糖、石骨粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼 脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或低级烷基纤维素醚、硅酸、脂肪酸、脂 肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、 羟甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。类似地，栽体或稀释剂可以包括本 领域中已知的任何持续释放材料，诸如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘 油酯或二硬脂酸甘油酯。制剂还可以包括润湿剂、乳化剂和助悬剂、防 腐剂、甜味剂或调味剂。本发明的制剂可以配制为使得提供在通过本领 域7>知的方法给予患者之后的活性成分的快速、持续、或延迟释放。
药物组合物可以灭菌并且如果期望，可与不会有害与活性化合物反 应的助剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、緩冲剂和/或色素染料等混 合。
给药途径可为有效地将活性化合物转运到适合的或期望的作用位 置的任何途径，诸如口、鼻、肺、透皮或非肠道(例如直肠、储库、皮 下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或软骨)给予，优选的 是口服途径。
如杲固体载体用于口服给予，制备物可为制片的、作为粉末或颗粒形 式置于硬胶嚢中、或者可为锭剂或菱形片的形式。如果使用液体栽体，制 备物可为糖浆、乳剂、皿嚢或无菌可注射液体的形式，例如含水的或非 水的液体悬浮液或溶液。
对于鼻给药，制备物可以包含溶解或者悬浮于用于气雾剂施用的液体
栽体(特别是含水载体)中的式I的化合物。载体可以包含添加剂诸如增溶 剂如丙二醇、表面活性剂、吸收增强剂诸如卵磷脂(磷脂酰胆说或环糊精、 或防腐剂诸如对羟基苯曱酸酯类。
对于非肠道施用特别适合的是可注射的溶液或悬浮液，优选具有溶 解于多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
具有滑石粉和/或碳水化合物栽体或粘合剂等的片剂、糖衣丸、或 胶囊特别适合于口服施用。优选的用于片剂、糖衣丸、或胶嚢的载体包 括乳糖、玉米淀粉、和/或马铃薯淀粉。糖浆或酏剂可用于其中可以使 用增甜媒介物的情况中。
可以通过常规的压片技术制备的典型的片剂可以包含
心，
活性化合物(作为游离化合物或其盐)
胶体二氧化硅(Aerosil) 微晶纤维素(Avicel) 改性的纤维素胶(Ac-Di-Sol) 硬脂酸镁
包衣
HPMC约
*Mywacett 9-40 T约 *酰化的单酸甘油酯用作薄膜包衣的增塑剂
如果期望，本发明的药物组合物可以包括式(I)的化合物与另外的药 理学活性物质(诸如前述那些)的组合。
本发明的化合物可以对需要与调节血糖有关的疾病的这种治疗、预 防、消除、减轻或改善的哺乳动物特别是人类给予。
这种哺乳动物还包括动物，家畜例如家养宠物、和非家畜诸如野生
动物o
5 mg
1. 5 mg
70 mg
7. 5 mg 余量
9 mg
0. 9 tng
本发明的化合物在宽的剂量范围内有效。典型的口服剂量为约
0. 001到约100 mg/kg体重每天，优选为约0. 01到约50 mg/kg体重每 天，更优选约0. 05到约10 mg/kg体重每天，以一个或多个剂量诸如1 到3个剂量给药。确切的剂量取决于给药的频率和方式、治疗的受试者 的性别、年龄、体重和一般状况、治疗的病况的自然性质和严重程度以
在。每天一次或多次诸如每天1到3次口服给药的典型的单位剂型可以 包含0. 05到约1000 mg、优选约0. 1到约500 mg、更优选约0. 5 mg到 约200 mg。
本文中所述的任何新颖的特征或特征的组合都被认为是本发明不 可缺少的。 实施例
以下实例实施例和一般方法涉及说明书和合成方案中确定的中间 化合物和最终产物。使用以下实施例详细描述本发明化合物的制备。有 时候，反应可能不是如所述的适合于本发明公开的范围内包括的每个化 合物。出现这种情况的化合物可由本领域技术人员容易地识别。在这些 情况中，可以通过本领域技术人员已知的常规改进来成功地执行反应， 也就是说，通过适当地保护干扰基团、改变为其它常规试剂、或通过对 反应条件的常规修饰。或者，本文中公开的或以其它方式为常规的其它 反应可适合于制备本发明的相应化合物。在所有制备方法中，所有的起 始原料都是已知的或可以容易地从已知的起始原料制备。化合物的结构 通过核磁共振(醒R)确认。NMR位移(5)表示为百万分率(ppm)。 Mp为熔 点，表示为"C。
用于实施例的缩写具有以下含义
THF: 四氢呋喃
DMSO: 二甲基亚砜
CDC13: 氘代氯仿
DMF: N，N-二甲基甲酰胺min: 分钟 h: 小时 一般方法(A) 步骤A:
使式II的化合物
<formula>formula see original document page 81</formula> (II)
其中，X3为上迷定义的，与丙炔醇在Sonogashira反应条件下反应 得到式III的化合物
<formula>formula see original document page 81</formula> (III)
其中X3为上述定义的。
步骤B:
使用LiAlH4使化合物III与卣素-X「卣素偶联，随后进行直接的 Pd-偶联，以一锅法的方法得到式IV的化合物
<formula>formula see original document page 81</formula> (IV)
其中X2和X3如上述定义的，和
步骤C:
使式IV的化合物，其中X2和X3如上述定义的，与式V的化合物在 Mitsunobu条件下反应
<formula>formula see original document page 82</formula>其中Y,、 Ar、 Y2、 Z和R2如上述定义的，不同之处在于112不是氬:
使用试剂诸如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等，得到式VI的化合物
卤素
<formula>formula see original document page 82</formula>
Q (VI)
其中X2、 X3、 Yi、 Y2、 Ar、 Z和112如上述定义的，不同之处在于R2 不是氢。 步骤D:
使式VI的化合物，其中X2、 X3、 Y2、 Ar、 Z和R2如上述定义的， 与式VII的化合物^f吏用Sonogashira反应条件反应
(VII)
其中Xi如上定义的，得到式I的化合物，其中Xi、 X2、 X3、 Y,、 Y2、 Ar、 Z和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氩。 一般方法(B) 步骤A:
将式IV的化合物中的-OH官能度，其中X,和X3如上述定义的，转 化为适合的离去基团(L)诸如对甲M酸酯、曱烷磺酸酯、卣素(例如通 过如下的方法Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie， Alkohole III， 6/lb， Thieme-Verlag 1984， 4thEd. ， pp. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989， 1st Ed. ， pp. 353-363 和J. Org. Chem. ，Vol. 36 (20)， 3044-3045， 1971)、三氟曱磺酸酯等， 得到式VIII的化合物
<formula>formula see original document page 83</formula>(VIII)
其中，X2和X3如上述定义的，并且L为离去基团，诸如对曱苯磺酸 酯、曱烷磺酸酯、卣素、三氟曱磺酸酯等。 步骤B:
使式VIII的化合物
<formula>formula see original document page 83</formula>
(VIII)
其中L为离去基团，诸如对甲^酸酯、甲烷磺酸酯、卤素、三 甲磺酸酯等，并且其中X2和X,如上述定义的，与式V的化合物反应
<formula>formula see original document page 83</formula>
(V)
其中Yi、 Ar、 Y2、 得到式VI的化合物
Z和R2如上述定义的，不同之处在于^不是氢:
,卤素
<formula>formula see original document page 83</formula>其中X2、 X3、 Y,、 不是氢。 一般方法(C) 步骤A:
使式IX的化合物
其中X2、 X3和R如上述定义的，与式VII的化合物在Sonogashira 反应条件下反应
<formula>formula see original document page 84</formula>
其中Xi如上定义的，得到式x的化合物,
卤素
<formula>formula see original document page 84</formula>
其中Xh X2、 X3、 Yi、 Y2、 Ar、 Z、 R,和R2如上述定义的，不同之处 在于R2不是氢。 步骤B:
使式X的化合物
卤素
<formula>formula see original document page 84</formula>
其中X2、 X3、 Yi、 Y2、 Ar、 Z、 R1和R2如上述定义的，与式VII的化
合物4吏用Sonogashira反应条件反应
<formula>formula see original document page 84</formula>
其中X,如上定义的，得到式I的化合物，其中Xi、 X2、 X3、 Y,、 Y Ar、 Z和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢。 一般方法(D) 步骤A:
通过式I的化合物的化学或酶促皂化，其中X2、 X3、 Y卜Y2、 Ar、 Z、 Ri和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢，得到式I的化合物， 其中Xi、 X2、 X3、 Yi、 Y2、 Ar、 Z、 Ri和R2如上述定义的，不同之处在于 R2为氢。 一般方法(E) 步骤A:
使式XI的化合物<formula>formula see original document page 85</formula>
其中Xi、 X 和X3如上述定义的，通过Horner-Emmons才羊方法与例如 (EtO)2PO(CHRjCOOR6(其中1为烷基)在碱诸如氢化钠、EtONa等的存在 下反应，得到式XII的化合物
<formula>formula see original document page 85</formula> (XII) 其中Xh X2、 X3、 R,和R6如上述定义的。 步骤B:
将式XII的化合物，其中X,、 X2、 X3、 K和R6如上述定义的，用适 合的试剂诸如二异丁基氢化锂还原，得到式XIII的化合物
<formula>formula see original document page 85</formula>(XIII)
其中X,、 X2、 X3和R,如上述定义的，和
步骤C:
使式XIII的化合物，其中X2、 X3和R,如上述定义的，与式V 的化合物在Mitsunobu条件下反应，其中Y!、 Ar、 Y2、 Z和112如上述定 义的，不同之处在于R2不是氢、使用试剂诸如三苯膦/二乙基偶氮二羧 酸酯等，得到式I的化合物，其中Xi、 X2、 X3、 X4、 Y卜Y2、 Ar、 Z、 和112如上述定义的，不同之处在于112不是氢。 实施例1
(E) - [2-甲基-4- [ 3-苯基-3- [4-(苯基乙炔基)苯基]烯丙基硫]苯氧基]乙 酸
在氩气气氛下，在环境温度下将含O. 15 M三叔丁基膦的环己烷溶 液(12.0mL， 18. 0 mmol)加入到搅拌的剩匕亚铜(I) (350 mg， 1. 8 mmol) 和二氯(二千腈)钯(350 mg， 0. 9画l)在四氢呋喃(100 mL)中的悬浮液。 将混合物搅拌5分钟，加入N，N-二异丙基胺(4. 5 mL， 30 mmol)，将混 合物搅拌随后的5分钟，然后在15分钟过程中滴加4-溴二苯酮(3. 92 g， 15 mmol)和苯基乙炔(2. 30 g， 22.5 ramol)的四氢呋喃(20 mL)溶液。反 应混合物在环境温度搅拌过夜，然后用苯(200 mL)稀释。将苯溶液用水 (2 x 80 mL)和1.5 M酒石酸水溶液(30 mL)洗涤；有机溶液用无7JC琉酸 镁干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 己烷/乙酸乙酯95:5),得到苯基-[4-(苯基乙炔基)苯基]甲酮。 收率4.11 g(97 %)。 RF(Si02，苯)O. 55。
^ NMR语(200 MHz， CDC13， 5 H): 7.82-7. 76 (m, 4H); 7.67-7.44 (m, 7 H); 7. 42-7. 30 (m， 3 H)。
在氮气气氛下将膦酸乙酸三乙酯(6, 53 g， 29.1 mmol)的无水四氢 吹喃(20 mL)溶液滴加到氢化钠(80 %的油悬浮物，873 mg， 29.1國l; 用己烷洗涂三次)在无水四氢呋喃(50 mL)中的悬浮液中(20 min)。在气 体放出停止时，将悬浮液加热回流10分钟。使混合物冷却，滴加上述 酮的无水四氢呋喃(40 mL)溶液并使得到的反应混合物回流90分钟。使 混合物冷却并且倾倒入5°/。柠檬酸水溶液(200 mL)。加入乙醚(IOO mL)， 分离有机层，并将水层用乙醚(50 mL)提取。合并的有机溶液用10%碳 酸氢钠水溶液(50 mL)、水(2 x 50 mL)洗涤并且用无水硫酸镁干燥。通 过蒸发有机溶液得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，己烷 /乙酸乙酯95:5)，得到两种异构体的混合物(5. 05 g)。产物从正庚烷/ 苯/乙醇的混合物重结晶，得到纯的(E)-3-苯基-3-[4-(苯基乙炔基)苯 基]丙烯酸乙酯(构型根据NOE实验归属)。 (E)-异构体收率2.25 g(44 %)。 M. p. 86-88°C (正庚烷/苯/乙醇)。 RF(Si02，己烷/乙酸乙酯95:5) 0.40。
'H NMR谱(200 MHz， DMSO-d6， 5 H): 7. 65-7. 05 (m， 14H); 6. 38(s， 1 H); 4. 08(q， J=8. 0 Hz， 2 H); l,16(t, J=8. 0 Hz, 3 H)。 将用于得到主要产物结晶的母液蒸发，得到2.45 g(48 %)的两种异构体 的混合物。
在氩气气氛下，将lM的二异丁基氢化铝的四氢呋喃(5mL， 5mmo1) 溶液滴加到冷却的(-20。C)上述(E)-酯(1.90 g; 5.39 mmol)的无水四氢 呋喃溶液(30mL)。偵i应混合物回温到-15r，在该温度搅拌30分钟， 然后使其回温到环境温度并且搅拌过夜。将混合物再次冷却到-l(TC，加 入曱醇(5 mL)并且随后加入15。/。盐酸(7 mL)，并使混合物回温到环境温 度。然后将混合物用乙醚(IOO mL)稀释，有机层用盐水(30 mL)洗涤，用 无水疏酸镁干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色镨法纯化(硅胶 Fluka 60，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到结晶产物，其从乙醇/正庚烷 的混合物(7:3， lOmL)重结晶，得到(E)-3-苯基-3-[4-(苯基乙炔基)苯 基]烯丙基醇。
收率655 mg(39 %)。 M. p. 115-117。C。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯85:15) 0.25。
'H NMR谱(200 MHz， CDCh, 5 ): 7. 62-7. 18(m, ~14H); 6.27(t， J=6. 8 Hz， 1 H); 4. 27(d， J=6. 8 Hz， 2 H); 1. 54 (bs， 1 H)。
在氮气气氛下，将四溴甲烷(500 mg， 1.51 mmol)加入到冰-水冷 却的上述羟基衍生物(470 mg， 1. 51 mmol)和三苯膦(420 mg， 1. 60 mmol) 在无水二氯曱烷(20mL)中的溶液。将混合物在冷却下搅拌2小时并且在 环境温度搅拌另外的2小时，过滤通过短硅胶通路并且真空蒸发。残余 物溶解于四氢呋喃(19mL),加入N，N-二异丙基乙基胺(233 mg， 1. SO画l) 并且随后加入(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(404 mg， 1.90 mmol)的 四氢呋喃(1 mL)溶液并将得到的溶液搅拌18小时。将混合物真空蒸发并 将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯95:5)，得 到(E) - [2-曱基-4-[3-苯基-3- [4-(苯基乙炔基)苯基]烯丙基硫]苯氧基] 乙酸乙酯，为油状物。 收率365 mg(47 °/。)。 RF(Si02，己烷/乙酸乙酯9:1)0.45。
^腿谱(200 MHz， DMSO-d6， 5H): 7.58-7.15(m， ~15H); 6.81 (d， 2 H); 6. 56(d， 1 H); 6.13(d， 1 H); 4.62(s, 1 H); 4. 23(q， 2H); 3. 52 (d， 2 H); 2. 22(s， 3 H); 1.25(t， 3 H)。
在氮气气氛下，将氢氧化锂一水合物(629 mg， 1.66 mmol)的蒸馏 水(IO mL)溶液加入到冰-水冷却的上述酯(350 mg， 1. 11 mmol)在四氢呋 喃(50 mL)和曱醇(lO mL)的混合物中的溶液。将得到的溶液在冷却下搅 拌2小时，加入2M酒石酸水溶液(2mL),然后将得到的溶液用水(30 mL) 稀释。混合物用乙醚提取(3 x 30 mL);收集的有机溶液用盐水(30 mL) 洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶
Fluka 60，氯仿/甲醇95:5),得到标题的酸。 收率250 mg(46 %)。 RF(Si02，氯仿/甲醇，9:1): 0.25。
^ NMR谱(200 MHz， AcOH-山，5H): 7.60-7. 10(m， ~ 14 H); 6. 88(m， 2 H); 6. 79(d， 1 H); 6. 16 (bp, 1 H); 4. 73(s， 2 H); 3. 52 (d， 2 H); 2. 18(s， 3 H)。
将L-赖氨酸(64 mg， 0.438 mmol)的水(2 mL)溶液加入到上述酸 ("6 mg， 0.461腿ol)的四氢呋喃(30 mL)溶液中。将混合物搅拌1小 时，真空蒸发并将残余物与无水乙醚研磨三次，得到标题的酸的L-赖氨酸盐。
收率190 mg(68 %)。
力腿谱(200 MHz， AcOH-d" 5 H): 7. 65-7. 05 (m, ~ 6 H); 6. 88 (m: 2 H); 6. 79(d， 1 H); 6. 16(bp， 1 H); 4. 72(s， ~ 2 H); 4. 05 (m， 1 H); 3.53(m， ~2 H); 3. 08 (m， 2 H); 2. 18(s, ~ 3 H); 1.95-1. 40 (m，重 叠，~6 H)。
(E) - [2-曱基-4- [3- [4- [3- (吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-苯基烯 丙基氧基]苯氧基]乙酸
将1，4-二溴苯(23. 6 g, 100. 0醒ol)的无水四氢呋喃(100 mL)溶 液脱气并且加入硤化亚铜(I) (570 mg， 3. 0咖ol)、四(三苯膦)把(3. 4 g， 3. 0 mraol)和二氛杂双环十一碳辨(diazobicycloundecene) (18. 2 g， U0. 0 mmol)。将反应溶液再次脱气并且在惰性气氛下在(TC滴加丙炔醇 (6. 7 g， 120. 0咖ol)。将反应在OX:搅拌1小时并且随后在50"C搅拌4 小时。然后将溶液用盐水(20 mL)处理并且用2 M盐酸(20mL)酸化。分
实施例2
离有机相并将水相用乙醚提取(4 x 30mL)。合并的有机相用硫酸镁干燥 并且真空浓缩，得到棕色固体。产物通过从己烷结晶进行纯化，得到带 黄色的3-(4-溴苯基)丙-2-炔-l-醇的粉末。
收率10 g画。
M. p.: 65-68。C(己烷)。
Rf (己烷/乙酸乙酯90: 10): 0. 10。
将曱醇钠(O. 27 g， 0.5 mmol)加入到1 M的氢化铝锂的四氢呋喃 (12mL， 12mmol)溶液。将混合物冷却到(TC并且緩慢加入3-(4-溴笨基) 丙-2-炔-1-醇(O. 422 g， 2.0 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液。将反应在 O'C搅拌3小时，加入乙酸乙酯(2. 6 mL， 30 mmol)并将混合物在不冷却 下搅拌另外的10分钟。加入碘苯(2.7g， 13mmo1)、无水溴化锌(l.斗g， 6 mmol)、和三(二亚千基丙酮)二钯氯仿复合物(O. 50 g， 0.5 mmol)并 将混合物蒸发并且在氮气下保持。加入三叔丁基膦的环己烷(6. 7 mL， 1 mmol)溶液并将混合物在60。C加热16小时。加入甲醇(10 mL)并将得到 的混合物搅拌另外的1小时。将反应混合物倾倒在水中，用盐酸酸化并 且用乙酸乙酯提取(3 x 100 mL)。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥， 真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 98: 2-70: 30)，得到(E)-3-(4-溴苯基)-3-苯基丙-2-烯-l-醇。
收率2.8 g(32 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1)0.30。
NMR语(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 42-7. 34 (m， 5 H); 7. 15-7. 05(m: 4 H); 6. 23(t， J=6. 9 Hz， 1 H); 4. 21 (d， J=4. 8 Hz， 2 H)。
上述烯丙基醇(0.889 g， 3. O腿ol)、 (4_羟基-2-甲基苯氧基)乙 酸甲酯(0. 770 g， 3.9mmol;参见以下)和三苯膦(1. 30 g， 5mmol)溶解 于无水甲苯(12 mL)和四氢呋喃(4 mL)的混合物。将混合物冷却到0匸， 保持在氮气下并且滴加偶氮二羧酸二异丙酯(O. 85 g， 4.2咖ol)。将反 应混合物在ox:搅拌3小时，然后在25C搅拌16小时。将溶剂真空蒸
发并将残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 98: 2-90: 10)，得到(E) -[4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙基氧基]-2-曱基 苯氧基]乙酸甲酯。
收率0. 70 g(50 %)。
RP(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1)0.50。
'HNMR谱(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 45-7. 35 (m， 5 H); 7. 20-7. 11 (m 4 H); 6.70-6. 55 (m， 3 H); 6. 23(t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4.58(s， 2 H); 4. 51(d， J=6. 6 Hz, 2 H); 3.80(s， 3 H); 2. 24(s， 3 H)。
将无水三乙胺(8 mL)、碘化亚铜(I) (29 mg， 0.152 mmol)和四(三 苯膦H巴(68 mg， 0. 059 mmol)加入到脱气的上述酯(448 mg， 0.931 mmol) 和N-炔丙基吗啉(291 mg， 2.32 mmol)的无水四氢呋喃(18 mL)溶液中。 在氩气气氛下，将得到的混合物在5(TC加热10小时，冷却并且随后真 空蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(20 mL);将溶液用水洗涤(3 x 10 mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色语法纯化(硅胶 Fluka 60 ， 己烷/乙酸乙酯 4: 1-1: 1), 得到(E)-[2-甲基 -4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-苯基烯丙基氧基]苯氧基]乙 酸曱酯，为油状物。
收率138 mg(29 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯1: 1)0. 10。
在氩气气氛下，将氢氧化锂一水合物(16. 9 mg， 0. 404 mmol)的蒸 馏水(l mL)溶液加入到冰-水冷却的上述酯(138 mg， 0.270 mmol)在四氢 呋喃/曱醇混合物(5:l; 6mL)中的溶液中。将得到的溶液在冷却下搅拌 3小时。加入氯化铵(15 mL)的饱和水溶液并将混合物用乙醚提取(3 x 10 mL)。合并的醚溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发，得到标题的酸， 为泡沫状物。
收率102 mg(76 °/o)。
M. p.:—-(泡沫状物)。
RF(Si02，氯仿/甲醇9: 1)0. 10。
将L-赖氨酸(29. 9 mg， 0.205 mmol)的蒸馏水(0. 5 mL)溶液加入到 上述酸(102 mg， 0.205 mmol)的无水四氢呋喃(7 mL)溶液。将得到的溶 液搅拌10分钟，加入乙腈(50 mL)并将混合物搅拌2小时。将形成的固 体过滤，用乙醚洗涂(2 x 30 mL)并且干燥，得到标题的酸的L-赖氨酸盐。
收率55. 8 mg(42 %)。
M. p.: 162-180。C(无定形)。
NMR傳(300 MHz, DMSO-d6， 5 H): 7.48-7. 15(m， 9 H); 6. 61-6. 50 (m， 3 H); 6. 34(t， J=7. 1 Hz， 1 H); 4. 42 (d， J=6. 4 Hz， 2H); 4. 12(s， 2 H); 3. 58(m， 4 H); 3. 49(s， 2 H); 3. 38-3. 08 (m， ~ 5 H); 2. 70(bs， 2 H); 2.08(s， ~ 3 H); 1. 16-1.75(m， ~ 6 H)。
(4-羟基-2-曱基苯氧基)乙酸甲酯
将碳酸钾(34. 4g, 0. 250 mol)和溴乙酸甲酯(16. 1 ml, 0. 175 mol) 的丁酮(20 ml)溶液加入到4-羟基-3-曱基苯乙酮(25 g， 0.166 mol)的 丁酮(180 ml)溶液并将混合物回流1小时。在冷却到环境温度之后，将 白色沉淀过滤掉并将滤液真空蒸发。得到的固体通过溶解于己烷/乙醚/ 二氯甲烷(120: 120: 50 ml)的混合物并且真空浓缩进行重结晶。将(4-乙酰基-2-曱基-苯氧基)乙酸甲酯过滤并用己烷(50 mL)洗涤。
收率35. 0 g(95 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯1:1)0.75。
卞NMR镨(200 MHz, CDC13， 5 H): 7.80-7.76 (m， 2 H); 6.70(d， J=9. 0Hz， 1 H); 4. 74(s， 2 H); 3. 82(s， 3H); 2. 55(s， 3 H); 2. 33(s， 3 H)。
向上述酯(33. 0 g， 0.148 mol)和对甲苯磺酸一水合物(0.281 g， 0.00148 mol)的二氯甲烷(50 ml)溶液加入3-氯过氧苯曱酸(53. 1 g，
0.237 mol; 77%，在水中)的二氯甲烷溶液(300 ml,在加入前用石充酸镁 干燥)。将混合物在环境温度搅拌20小时，加入亚硫酸钠(1M， l50 ml) 溶液并将两相混合物搅拌20分钟。然后加入碳酸钠(2M， 150 ml)溶液
并将非均相混合物剧烈搅拌随后的10分钟。分离有机层，并将水层用 二氯曱烷(50 ml)提取。合并的有机层用10 %碳酸钠溶液(2 x 200 ml) 和盐水(300 ml)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并将其蒸发，得到(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)乙酸曱酯，为带黄色的固体。
收率32. 9 g(93 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯1:1)0.80。
力NMR谦(200 MHz, CDC13， 5 H): 6.90(m， 2 H); 6.68(d， J=8. 6, 1 H); 4. 64(s， 2 H); 3. 80(s， 3 H); 2. 28(s， 6 H)。
将上述酯(32. 9 g， 0.138 raol)和甲醇钠(0. 746 g， 0.0138 mol) 在无水曱醇(250 ml)中的混合物搅拌24小时。将混合物蒸发到干燥并将 固体残余物溶解于乙酸乙酯(200 ml)。将浑浊的混合物过滤并将滤液用 饱和的碳酸氢钠水溶液(2 x 150 ml)和盐水(200 ml)洗涤。有机溶液用 无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。粗的产物从乙酸乙酯/己烷重结晶，得 到标题化合物，为灰白色晶体。
收率24. 0 g(89 %)。
RF(Si02， 二氟甲烷/甲醇99:1) 0.30。
力NMR傳(200 MHz, CDC13， 5 H): 6. 66-6. 58 (m， 3 H); 4. 76(s， 1 H); 4. 59(s， 2 H); 3. 80(s， 3H); 2. 25 (s， 3 H) ， 2. 19(s， 3 H)。 实施例3
(Z) - [2-甲基-4- [3- (4-曱基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
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l /〇H 0 ^jj^
〇
向脱气的4-溴曱苯(4. 27 g, 25 mmol)的四氢呋喃(30 mL)溶液按 照以下顺序加入碘化亚铜(I) (143mg， 0.75moU、四(三苯膦H巴(0.85 g， 7.5 mmol)、和1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯(4. 55 g， 30 隨ol)。将得到的混合物再次脱气，在冰浴中冷却并且在10分钟的时间 内加入丙炔醇(1.68 g， 30 mmol)的四氢呋喃(5 mL)溶液。将反应混合物 緩慢加热到55°C，然后在这个温度下搅拌20小时。然后将这个混合物 冷却到环境温度，然后用乙醚(150 mL)和水(50 mL)稀释并且用5 °/。盐酸 酸化。将醚层分离并将水层用乙醚提取(3x 30 mL)。合并的有机部分用 5 %盐酸(2 x 30 mL)、饱和的碳酸氩钠水溶液(2 x 30 mL)洗涤，用无水 硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过快速色语法纯化(硅胶Fluka 60， 氯仿)，得到3-(4-曱基苯基)丙-2-炔-1-醇，为油状物。
收率2. 50 g(68 %)。
RF(Si02，氯仿)O. 20。
在氩气下将甲醇钠(12. 5 mg， 0.225 mmol)加入到1 M的氢化铝锂 的四氢呋喃(5 mL， 5 mmol)溶液。将混合物冷却到O'C并且在10分钟内 加入上述羟基衍生物(730 mg， 5 mraol)的四氬吹喃(12. 5 mL)溶液。将反 应混合物在OX:搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(0.825 mL)并将整个混 合物在环境温度搅拌15分钟。加入脱气的l，4-二碘苯(2. 15g， 6. 5mmo1) 的无水四氢呋喃(5 mL)溶液、无水氯化锌(0. 408 g， 3 mmol)、三(二亚 苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.103 g， 0.1 mmol)、和三(2-呋喃基)膦 (92.5mg， 0.4mmol);将混合物脱气，然后在氮气下在65匸加热20小 时。将悬浮液冷却到环境温度，加入甲醇(2. 5 mL)并将混合物搅拌另外 的1小时。然后将反应用乙醚稀释(50mL)并且加入氯化铵的饱和水溶液
(1.25 mL)。将混合物过滤通过硅胶的短柱(paddle)并将短柱充分地用 乙醚洗涤(IOO mL)。将溶剂蒸发并将残余物通过快速色谗法分离(硅胶 Fluka 60，己烷/乙酸乙酯4:1)，得到(Z)-3-(4-碘苯基)-3-(4-曱基苯 基)丙-2-烯-l-醇，为固化的油状物。
收率610 mg(35 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3: 1)0. 30。
将上述烯丙基醇(420 mg， 1. 2mmo1)、 (4-羟基-2-甲基苯氧基)乙 酸甲酯(0.259 mg, 1. 32隱1;实施例2)和三苯膦(378 mg, 1. 44鹏ol) 溶解于无水曱苯(20 mL)和四氢呋喃(7 mL)的混合物中。将溶液冷却到0 °C，保持在氮气下并且在10分钟内滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯 (0.28 mL， 1.44 mmol)的无水四氢呋喃(2. 5 mL)溶液。使反应混合物与 浴液回温到环境温度，然后搅拌48小时。将溶剂真空蒸发并使残余物 进行快速色语纯化(硅胶Fluka 60,己烷/乙酸乙酯4:1),得到 (Z) - [4- [3- (4-碘苯基)-3- (4-甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基}乙 酸甲酯为固化的黄色油状物。
收率520 mg(82 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1)0.55。
'H NMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 71 (d， 2 H); 6.93-7.11(m， 6 H); 6. 55-6. 68 (m， 3H); 6. 27"， J=7.1 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4. 47(d， J-6.6 Hz， 2 H); 3. 79 (s， 3 H); 2. 34(s, 3 H); 2. 25 (s， 3 H)。
将上述酯(480 mg， 0. 908 mmol)在四氬吹喃(5 mL)和三乙胺(5 mL) 的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入N-炔丙基吗啉(237 mg， 1. 89ramo1)。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(84 mg， 0. 073 mmol)和碘 化亚铜(I) (27.6 mg， 0.145 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌6小 时，然后使其静置过夜。将混合物真空蒸发；将残余物溶解于二氯曱烷 (20 mL)并将形成的溶液用水洗涤(2 x 10 mL)。有机溶液用无水硫酸镁 干燥并且随后真空蒸发。残余物通过快速色镨法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 1: 1),得到(Z)-[2-曱基-4-[3-(4-甲基苯 基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。
收率252 mg(53 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯1:1)0.10。
NMR傳(300 MHz, CDC13， 5H): 7.45(d， J=8.4 Hz， 2 H); 7. 07-7.16(m， 6 H); 6. 54-6. 67 (m， 3 H); 6. 26(t, J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4. 48 (d， J=6. 7 Hz， 2H); 3. 79(s， 3 H); 3. 76—3. 79 (m， 4 H); 3. 53(s， 2 H); 2.66(m， 4 H); 2. 33(s， 3 H); 2. 24(s， 3 H)。
在冷却到(TC的情况下向上述酯(233 rag， 0. 443隨ol)在四氢呋喃 /甲醇混合物(5: 1， 12 mL)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(28 mg， 0. 665 mmol)的蒸馏水(2 mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1小时并且在环境温度 搅拌1小时。然后将溶液用乙醚(30 mL)和饱和的溶液氯化铵(15 mL)稀 释。分液；有机层用水(2 x 10 mL)洗涂，用无7JC硫酸镁干燥并且真空蒸 发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为棕色固体。
收率114 mg(64 %)。
M. p. 182-190。C。
RF(Si02,氯仿/曱醇，9:1)0.30。
力NMR镨(300 MHz, CDC13， 5 H): 7. 39-7. 06 (m， 8H); 6. 66(m， 1 H); 6.57(m， 1 H); 6. 39 (m， 1 H); 6. 30(t， J=7. 1 Hz， 1 H); 4. 55(s， 2H); 4. 44(d, J=6. 6 Hz， 2 H); 3. 82(bs， 4 H); 3. 65(s， 2 H); 2. 85(bs， 4 H); 2. 33(s， 3 H); 2. 23(s， 3 H)。
实施例4
(E) - [2-甲基-4-[3-[4- [3-(吡唑-l-基)丙-l-炔基]苯基]-3- (4-三氟曱基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
向脱气的1-溴-4-三氟曱基苯(5. 62 g， 25mmol)的四氢呋喃(25ml) 溶液按照以下顺序加入碘化亚铜(1)(143 mg， 0.75 mL)、四(三苯膦) 4巴(0. 85g， 7. 5mmo1)、和1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯(4. 55 g， 30mmo1)。将得到的混合物再次脱气，在水浴中冷却并且在10分钟的时 间内加入丙炔醇(1.68 g， 30 mmol)的四氢呋喃(5 mL)溶液。将反应混合 物緩慢加热到55。C，然后在这个温度下搅拌3小时，然后在环境温度搅 拌过夜。然后将混合物用乙醚(IOO mL)稀释，用水(50mL)、 5 %盐酸(35 mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30 mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥 并且真空蒸发。残余物通过柱色谙法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷)， 得到3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-炔-l-醇。
收率4. 25 g(90 %)。
RF(Si02，氯仿)O. 25。
在氩气下将曱醇钠(12. 5 mg， 0.225 mmol)加入到1 M的氢化铝锂 的四氢呋喃(5 mL， 5 mmol)溶液中。将混合物冷却到0匸并在10分钟内 加入上述醇(l. 00 g， 5 mmol)的四氩呋喃(12, 5 mL)溶液。将反应在0X: 搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(0.825 mL)并将整个混合物在环境温度 搅拌15分钟。加入脱气的1，4-二碘苯(2. 15 g， 6.5 mmol)的无水四氢 呋喃(5 mL)溶液、无水氯化锌(0.408 g， 3 mmol)、三(二亚苄基丙酮) 二钯氯仿复合物(O. 103g， O.l睡l)、和三(2-呋喃基)膦(92. 5mg， 0,4 mmol);将混合物脱气，然后在氮气下在65匸加热15小时。将悬浮液冷 却；加入曱醇(2.5 mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应用乙 醚稀释(50 mL)并且加入氯化铵的饱和水溶液(1.25 mL)。将混合物过滤 通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(100 mL)。将溶剂真空蒸发
并将残余物通过快速色语法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 5:1)，得到(Z)-3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟曱基苯基)丙-2-烯-l-醇，为 固化的油状物。
收率815 mg(47 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3: 1)0. 35。
^ NMR谦(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 73(m， 2 H); 7. 54(m， 2 H); 7. 33(m, 2H); 6. 90(m， 2 H); 6. 30(t， J=6. 8 Hz， 1 H); 4. 24 (m， 2 H)。
将上述烯丙基醇(810 mg, 2. Ommol)、 (4-羟基-2-曱基苯氧基)乙 酸甲酯(431 mg， 2.2 mmol;实施例2)和三苯膦(630 mg， 2.4 mmol)溶 解于无水甲苯(32 mL)和四氢呋喃(12 mL)中的混合物。将混合物冷却到 0'C，保持在氮气下并且在10分钟的过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二 羧酸酯(O, 47mL， 2. 4 mmol)的无水四氢呋喃(4 mL)溶液。佳义应混合物 与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌48小时。将溶剂真空蒸发并使 残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka 60,己烷/乙酸乙酯85:15)，得 到(Z) - [4- [3- (4-碘苯基)-3- (4-三氟曱基苯基)烯丙基氧基]-2-曱基苯 氧基]乙酸甲酯，为固化的黄色油状物。
收率880 mg(76 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1)0.55。
'HNMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.73(d， J=10.5Hz， 2H); 7. 55 (d， J=10. 5Hz， 2H); 7. 35 (d， J=10. 5 Hz， 2 H); 6.93(d， J=10. 5 Hz， 2 H); 6. 69-6. 55 (m， 3 H); 6.37(t， J-7. 1， 1 H); 4. 59 (s， 2 H); 4. 51(d， 2 H); 3. 79(s， 3 H); 2. 26 (s， 3 H)。
将上述酯(375 mg， 0.644咖ol)在四氢呋喃(5 mL)和三乙胺(5 niL) 的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入1-炔丙基吡唑(123 mg， 1.16 mmol)。将溶液冷却；加入四(三苯膦)钯(59. 5 mg， 0.052咖ol) 和碘化亚铜(I) (19. 6 mg, 0. 103 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌 48小时。将混合物真空蒸发并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶
Fluka 60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑 -l-基)丙-l-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙 酸甲酯。
收率340 mg(94 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1)0.20。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.68(m， 1 H); 7. 49-7. 48 (m， 5 H); 7. 35-7. 14(m， 4 H); 6. 67-6. 54 (m， 3 H); 6. 37 (t， J=6. 7 Hz， 1H); 6. 31(m, 1H); 5.20(s, 2 H); 4. 58(s， 2 H); 4. 51 (d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3. 79(s， 3 H); 2. 25 (s， 3 H)。
在冷却到0'C的情况下向上述酯(330 mg， 0. 589 mraol)在四氢呋喃 /曱醇混合物(3:5， 8 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(37 mg， 0.883 mmol)的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1小时并且在环境温度 下搅拌l小时。然后将溶液用氯仿(70 mL)，水(1G mL)和氯化铵(15 raL) 的饱和水溶液稀释并且分液.有机层用盐水(1Q mL)洗涤，用无水硫酸 镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为棕色固 体。
收率142 mg(44 %)。
M. p. 123-125。C。
RF(Si02，氯仿/曱醇4:1)0.50。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 67 (m， 1 H); 7. 58-7. 49 (m， 5 H); 7. 36-7.11 (m， ~ 4 H); 6. 66-6. 50 (m， 3H); 6. 37(t， J-6. 6 Hz， 1 H); 6. 33(m， 1 H); 5. 22(s， 2 H); 4. 60(s， 2 H); 4. 50(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 2. 36 (s， 1 H); 2. 24 (s， 3 H)。
实施例5
(E) - [2-甲基-4- [3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]-3- (4-三氟曱基 苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
<formula>formula see original document page 100</formula>
将(Z) - [4- [3- (4-碘苯基)-3- (4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸甲酯(370 mg， 0. 636 mmol;实施例4)在四氢呋喃(5mL) 和三乙胺(5 mL)的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入2-乙炔基 吡咬(118 mg， 1.144 mmol)。将溶液冷却；加入四(三苯膦H巴(59. 0 mg, 0. 051 mmol)和捵化亚铜(I) (19. 3 mg， 0. 102 mmol)。将反应混合物在环 境温度搅拌48小时。将混合物真空蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷(60 mL)。溶液用水(2 x 20 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残 余物通过快速色谞法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到 (E) - [2-甲基-4- [3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]-3- (4-三氟甲基苯基)
烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。 收率344 mg(94 °/。)。 RF(Si02，己烷/乙酸乙酯65: 35) 0.35。
'H NMRi普(300 MHz, CDCl]， 5 H): 8.64(bs, 1 H); 7.73-7.54 (m， 6 H); 7, 38-7.18 (m， ~5H); 6. 69-6. 40 (m， 3H); 6. 38(t， J=6. 7 Hz， 1H); 4.58(s， 2 H); 4. 55(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3.78(s， 3 H); 2.25(s， 3 H)。
在冷却到0TC的情况下向上述酯(33() mg， 0, "5 mmol)在四氢呋喃 /甲醇混合物(5:1， 18 inL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(48. 3 nig， 1.15 mmol)的蒸馏水(3 mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1小时并且在环 境温度搅拌l小时。将反应混合物用水醋酸(66 nL， 1.15咖ol)酸化， 然后用氯仿(50 mL)稀释，分液并将有机层用水(IO mL)、盐水(IO mL) 洗涤，用无7JO克酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题 的酸，为固体。
收率255 mg(79 %)。
M. p. 161-165。C。
RP(Si02，氯仿/甲醇4: 1)0. 35。
!H NMR谱(300 MHz， CDC13， 5 H): 8. 67(bd， J-4. 4 Hz， 1 H); 7. 77(dt， J-7. 7和1.4 Hz, 1 H); 7. 55 (m， 5 H); 7. 37—7. 09 (m， 5 H); 6. 55(m， 2H); 6. 48 (m， 1 H); 6.40(t, J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 63(s， 2 H); 4. 50(d， J-6.8 Hz， 2 H); 2. 25 (s， 1 H)。
(Z) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- (4-甲基苯基乙炔基)苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基苯氧基]-乙酸
在氮气下将甲醇钠(O. 02 g， 0. 37 mmol)加入到1 M氢化铝锂的四 氢呋喃的溶液(8 mL， 8 mmol)。将混合物冷却到OX:并且在30分钟内加 入3-(4-溴苯基)丙-2-炔-l-醇(1. 69 g， 8.01 mmol;如合成混合物 VtJFB-21041的实验部分中所述制备)的四氩呋喃(8 mL)溶液。将反应在 OX:搅拌3. 5小时；加入无水乙酸乙酯(2. 40 mL， 24. 6腿ol)并将整个混 合物在环境温度搅拌15分钟。加入脱气的1-氯-4-碘苯(2. 01 g， 8.43 mmol)的无水四氢呋喃(5 mL)溶液、无水氯化锌(O. 66 g, 4.84 mmol)、 三(二亚千基丙酮)二钯氯仿复合物(O. 18 g， 0.17咖ol)、和三-2-呋喃 基膦(O. 20 g, 0.86 mmol);将混合物脱气，然后在氮气下在65T加热 18小时。将悬浮液冷却；加入曱醇(4 mL)并将混合物搅拌另外的1小 时。然后将反应用乙醚稀释(40 mL)并且加入氯化铵(2 mL)的饱和水溶 液。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(IOO mL)。将溶剂蒸发并将残余物通过快速色i脊法分离(硅胶Fluka 60，己烷
实施例6
/乙酸乙酯6:1)，得到(E)-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)]烯丙基醇， 为固化的油状物。
收率1.45 g(56 %)。
RP(Si02，己烷/乙酸乙酯4: 1)0. 20。
将上述烯丙基醇(1.45 g， 4.44mmo1)、 (4-羟基-2-曱基苯氧基) 乙酸曱酯(O. 96 g, 4.89画l;化合物VtJFB-21004)和三苯膦(1. 35 g， 5.15 mmol)溶解于无水甲苯(75 mL)和四氢呋喃(25 mL)的混合物。将混 合物冷却到(TC,保持在氮气下并且在15分钟过程中滴加脱气的二异丙 基偶氮二羧酸酯(l. 00 mL， 5. 04 mmol)的无水四氢呋喃(10 mL)溶液。使 反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸 发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 12: 1)，得到(E) - [4- [3- (4-溴苯基)-3- (4-氯苯基)烯丙基氧基]-2-甲基 苯氧基]乙酸曱酯，为固化的黄色油状物。
收率1. 94 g(87 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯9:1)0.15。
在氮气气氛下，将双(苄腈)把(II)氯化物(14. 6mg， 0. 038睡1)、 碘化亚铜(I) (12. 1 mg， 0. 064 mmol)和0. 15 M的三(叔丁基)膦的环己烷 (0. 60 mL， 0. 090 mmol)溶液加入到脱气的(E) - [4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(383 mg， 0.763 mraol)、 4-乙炔基甲苯(115 mg， 0. 990咖ol)和二异丙基胺(O. 5G oiL， 3. 57咖ol) 在无水四氢呋喃(6 mL)中的溶液。在氮气气氛下，将反应混合物在60匸 搅拌4小时，冷却并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶 Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 12:1)，得到(Z) - [4-[3-(4-氯苯 基)-3- [4- (4-甲基苯基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸 曱酯，为带棕色的油状物。
收率315 mg(77 %)。
RP(Si02,己烷/乙酸乙酯9:1)0.10。
'H NMR语(300 MHz, CDC13, 5 H): 7.45-7. 37 (m, 6 H); 7. 23-7. 13 (m， ~6H); 6. 69-6. 55 (m， 3 H); 6. 35(t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4.59(s， 2 H); 4. 50(d， J=6. 6 Hz， 2 H); 3. 79 (s， 3H); 2. 37(s, 3 H); 2. 25 (s， 3 H)。
在冷却下(0匸)向上述酯(232 mg， 0.432 mmol)在四氢呋喃/甲醇 混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氬氧化锂一水合物(26 mg， 0. 620 mmol) 的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌60分钟，加入水醋酸(O. 05 mL， 0. 874 mmol)并将混合物搅拌另外的IO分钟。然后将溶液用乙醚(20 mL)和水(15 mL)稀释；分液并将水相用乙醚提取(3 x 10 mL)。合并的有 机层用水(2 x 10 mL)和盐水(2 x 10 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且 真空蒸发。残余物与研磨二氯甲烷/己烷混合物(l:10， 11 mL),得到标 题的酸，为带灰色的固体。
收率183 mg(81 %)。
M. p. 157-175X:(无定形)。
RP(Si02, 二氯甲烷/曱醇90: 10) 0. 35。
'HNMR谱(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 46-7. 37 (m, 6H); 7. 23-7. 14(m， 6 H); 6. 68-6,57 (m， 3 H); 6. 35 (t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4. 62(s， 2 H); 4. 51(d， J=6. 6 Hz， 2 H); 2. 37(s， 3 H); 2. 25(s， 3 H)。
实施例7
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- (3， 3-二甲基丁炔基)苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
将1-氯-4-祺苯(23. 9 g， 100. Ommol)的无水四氢呋喃(lOO mL)溶
液脱气并且加入捵化亚铜(I) (570 mg， 3. Ominol)、四(三苯膦)钯(3. 4 g， 3.0 mmol)和1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十 一碳-7-烯(18. 2 g， 120.0 mmol)。将反应溶液再次脱气并且在环境温度下在惰性气氛下加入丙炔 醇(6. 7 g， 120.0 mmol)。将反应混合物搅拌(最初在冰水冷却下)24小 时，然后用水(20 mL)处理并且用2 M盐酸(20 mL)酸化。将有机相分离 并将水相用乙醚提取(4 x 30mL)。合并的有机相用无水硫酸镁干燥并且 真空浓缩，得到棕色固体。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，氯 仿)，得到3-(4-氯苯基)丙-2-炔-l-醇。
收率8. 35 g(50 °/。)。
M. p.: 75. 5-77. 5'C (己烷)。
RP(Si02，己烷/乙酸乙酯90: 10): 0.10。
将甲醇钠(O. 05 g， 0.9 mmol)加入到1 M的氬化铝锂的四氬吹喃 溶液(20mL， 20mmo1)。将混合物冷却到0匸，并且緩慢加入上述醇(3. 35 g， 20.1 mmol)的四氢呋喃(30 mL)溶液。将反应混合物在(TC搅拌1.5 小时，并且在环境温度搅拌1.5小时。在0"C加入乙酸乙酯(3. 3 mL， 34 mmol)，并将混合物在不进行冷却的情况下搅拌20分钟。加入1， 4-二碘 苯(6. 6 g， 20 mmol)、无水氯化锌(1.64 g， 12 mmol)、三(二亚千基丙 酮)二钯氯仿复合物(O. 41 g， 0.4 mmol)、和三-(2-呋喃基)膦(0. 37 g， 1.6 mmol);将混合物蒸发并且保持在氮气下。将反应混合物在65"C加 热16小时，然后冷却。加入甲醇(IO mL)并将混合物搅拌另外的1小 时。反应悬浮液然后用乙醚稀释(150 mL)，并且加入氯化铵的饱和水溶 液(5 mL)。混合物过滤通过硅胶短柱并将固体相充分地用乙醚洗涤。将 溶剂真空蒸发并将残余物经过柱色镨纯化(硅胶Fluka 60;苯-氯仿)， 得到(Z) - [3- (4-氯苯基)-3- (4-硖苯基)]烯丙基醇，为浅棕色固体。
收率3. 5 g(49 %)。
M. p.: 79-84匸。
RF(Si02，氯仿/乙醚2:1): 0.40。
巾隨谱(300 MHz, CDC13， 5 H): 7.71 (d， J=8. 7 Hz, 2 H); 7. 26 (d，
J=8. 8 Hz， 2 H); 7. 15(d， J-8. 8 Hz， 2 H); 6. 90(d， J-8. 7 Hz， 2 H); 6.22(t， J=6.9 Hz， 1 H); 4.20(d， J=6.9 Hz， 2 H); 1.55(s， 1 H)。
上述烯丙基醇(3. 45 g， 9.7mmol)、 (4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸 甲酯(1,96 g， 10 mmol;实施例2)和三苯膦(2. 9 g， 11 mmol)溶解于无 水曱苯(50 mL)和四氢吹喃(25 mL)的混合物中。将混合物冷却到 保持在氮气下并且滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(2. 3 g， 10.8咖ol)。将 反应混合物在0'C搅拌3小时，然后在环境温度搅拌16小时。将溶剂真 空蒸发并将残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，苯)，得到 (Z) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸 曱酯，为固体。
收率11 g(58 %)。
M.p.: 89-92"C。
RF(Si02，氯仿)0.55。
^丽R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 73(d， J-8. 4 Hz， 2H); 7. 26(d， J-8. 7 Hz， 2 H); 7. 16(d， J-8. 7 Hz， 2 H); 6.93(d， J-8.4 Hz， 2 H); 6. 68(d， J=2. 7 Hz， 1 H); 6. 63(d， J=8. 7 Hz， 1 H); 6. 57(dd， J=8. 7 和2. 7 Hz); 6.29(t， J-6. 7 Hz， 1 H); 4. 59(s， 2 H); 4，48(d， J-6. 7 Hz， 2 H); 3.79(s， 3 H); 2.26(s， 3 H)。
在氮气气氛下将叔丁基乙炔(220 mg， 2.7 mmol)加入到脱气的 (Z) — [4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸 甲酯(500 mg， 0.91 mmol)在四氢呋喃(8 mL)和三乙胺(8 mL)的混合物 中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(96 mg， 0. 083 mmol)和碘化 亚铜(1)(27.6 mg， 0.145 mmol)。将^^应混合物在环境温度搅拌72小 时，然后用苯(IOO mL)稀释并用水洗涤(2 x 50 mL)。有机溶液用无水硫 酸镁干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯l:l)并且从乙醇重结晶，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯 基)-3- [4-(3， 3-二甲基丁炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率330 mg (72 %)。
M.p.: 115-116. 5r(乙醇)。
RF(Si02，环己烷/四氢吹喃9:1): 0.35。
^固R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 41 (d， J=8. 4 Hz， 2H); 7.25(d，
J-8. 7 Hz， 2 H); 7. 15(d， J=8. 7 Hz， 2 H); 7. 09 (d， J=8. 4 Hz， 2 H);
6. 66(d， J=2.7 Hz， 1 H); 6. 61 (d， J=8. 7 Hz， 1 H); 6. 55(dd， J=8. 7
和2.7 Hz); 6.26(t， J-6.7 Hz， 1 H); 4.58(s， 2 H); 4.48 (d， J=6, 7 Hz， 2 H); 3.79(s， 3H); 2.24(s， 3H); 1. 33(s， 9 H)。
将上述酯(0. 33 g， 0. 656咖ol)溶解于乙醇/四氢呔喃混合物(1:1， 30 mL)，加入氲氧化锂一7]C合物(0. 08 g， 1.9咖ol)的水(3 mL)溶液并 使混合物静置72小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀 释并且用乙酸(0.5 mL)酸化。将产物滤出并且空气干燥，得到标题化合 物。
收率0.30 g(94 %)。
M. p.: 144-147X:。
RF(Si02，氯仿/乙醇9:1): 0.30。
!H NMR傳(300 MHz， CDC13， 5 H): 7.41 (d， J-8. 4 Hz， 2 H); 7.24 (d， J=8. 8 Hz， 2 H); 7.15(d， J=8. 8 Hz， 2 H); 7. 09 (d， J-8. 4 Hz， 2 H); 6.62(m， 2 H); 6.54(dd， J-8. 5和3. 0 Hz); 6. 25(t， J-6. 6 Hz， 1 H); 4, 56(s， 2H); 4. 47(d， J-6. 6 Hz， 2 H); 2. 21(s， 3H); 1. 32(s， 9 H)。
实施例8
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- (二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯 丙基M]-2-甲基-苯lL&]乙酸
在氮气气氛下将N，N-二甲基炔丙基胺(200 mg， 2.4 mmol)加入到 脱气的(Z) 一 [4- [3- (4-碘苯基)-3- (4-氯苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧 基]乙酸甲酯(500 mg， 0.91 mmol;实施例7)在四氢吹喃(8 mL)和三乙 胺(8 diL)的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(96 mg， 0. 083咖ol)和; ^匕亚铜(I) (27. 6 mg， 0.145 mmol)。将反应混合物在环 境温度搅拌48小时，溶解于苯(IOO mL)并用水洗涤(2 x 50 mL)。有机 溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色镨法纯化 (硅胶Fluka 60，苯-氯仿/乙醚2:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯 基)-3- [4- [3- (二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基] 乙酸酯。
收率400 mg(87 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇9:1): 0.40。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7.46 (d， J=8. 1 Hz， 2 H); 7.25 (d, J=8. 7 Hz， 2 H); 7. 16(d， J=8. 7 Hz， 2 H); 7.12(d， J=8.1 Hz， 2 H); 6. 66(d， J-2. 7 Hz， 1 H); 6. 62 (d， J-8. 7 Hz， 1 H); 6. 56 (dd， J=8. 7 和2. 7 Hz); 6. 27(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4. 49(d， J-6. 7 Hz， 2H); 3. 78(s， 3H); 3. 49(s， 2H); 2, 38(s， 6H); 2. 24(s， 3 H)。
将上述酯(O. 40 g， 0. 794腿ol)溶解于乙醇(50 mL)，加入氢氧化 锂一水合物(O.IO g， 2.38 mmol)的水(4 mL)溶液并4吏混合物静置48小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释，用乙酸(0.5mL) 酸化并用乙酸乙酯提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随 后真空蒸发。残余物通过柱色谱法純化(硅胶Fluka 60，氯仿/乙醇/氨 1:1:0.05),得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率0. 34 g(87. 5 %)。
R"Si02，氯仿/乙醇/氨1:1:0. 05): 0.05。
iHNMR镨(300MHz， CDC13， 5H): 7. 45 (d， J=8, 1 Hz， 2H); 7. 25(d， J=8. 4Hz， 2 H); 7.15(m， 4H); 6. 64 (m， 2H); 6. 48(dd， >8. 7和2. 7 Hz); 6. 31(t， J=6. 6Hz， 1H); 4. 48 (s， 2 H); 4, 42 (d， J-6. 6 Hz， 2H); 3.86(s， 2 H); 2.64(s， 6 H); 2.24(s， 3 H)。
实施例9
(E) 一 [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙基氧
基]-2-甲基苯liJJ乙酸
在氮气气氛下将2-乙炔基吡啶(250 mg， 2. 42 mmol)加入到脱气的 (Z) -[4- [3- (4-氯苯基)-3- (4-碟苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]-乙 酸甲酯(500 mg， 0.91mmol;实施例7)在四氢呋喃(8 mL)和三乙胺(8 mL) 的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(96mg， 0. 083鹏o1) 和碘化亚铜(I) (27. 6 mg, 0.145腿ol)。将反应混合物在环境温度搅拌 72小时，然后用苯(IOO mL)稀释并用水洗涤(2 x 50 mL)。有机溶液用 无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶 Fluka 60，苯-氯仿/乙醚2:1),得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(吡 咬-2-基乙炔基)苯基]烯丙基lt^]-2-甲基苯l^]乙酸甲酯。
收率400 mg(84 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇9:1): 0.70。
^NMRi普(300 MHz， CDC13， 5H): 8. 63(d， J=4. 5 Hz， 1H); 7. 70(dt， 1 H); 7. 63(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7.56(d， J-7. 8 Hz， 1 H); 7.27 (m， 3
H); 7. 20(m， 4H); 6'68(d， J-2. 7 Hz， 1H); 6. 63(d， J-8. 8 Hz， 1 H); 6. 57(dd， J=8. 8和2. 7 Hz); 6. 30(t， J-6. 7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4. 51(d， J-6.7 Hz， 2 H); 3. 78(s， 3 H); 2.25(s， 3 H)。
将上述酯(0.30 g， 0.57 mmol)溶解于乙醇(30 mL)，加入氬氧化 锂一水合物(O. 08 g， 1.9 mmol)的水(4 mL)溶液并使混合物静置72小 时。将溶剂真空蒸发，然后将残余物用水(25 fflL)稀释，用乙酸(O. 5mL) 酸化并用氯仿提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无;d^酸钾干燥并且随后真 空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，乙酸乙酯)，得到油 状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率0.25 g(86 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇9:1): 0.15。
^NMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 8. 69 (d， J-4. 5 Hz， 1H); 7. 75 (dt 1H); 7.55(ni， 3H); 7. 31 (m， 1H); 7,26(m， 2H); 7.15(m， 4H); 6. 66 (m， 2 H); 6. 57(dd， J=8. 9和3. 0 Hz); 6.29(t， J-6. 8 Hz， 1H); 4. 62(s， 2 H); 4.47(d， J-6. 8 Hz， 2 H); 2. 24(s， 3 H)。
实施例10
(E) 一 [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸
将4-氟-1-捵苯(11. 0 g， 50.0 mmol)的无水四氢呋喃(90 mL)溶液 脱气并且加入喊化亚铜(I) (0. 29 g， 1. 5 mmol)、四(三苯膦)钯(l. 75 g， 1. 5 mmol)和1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0〗^"一碳-7-烯(9. 25 g, 60. 0 mmol)。 将反应溶液再次脱气并且在惰性气氛下在环境温度下滴加丙炔醇(3. 5 fflL， 60. Ommol)。得到的黄色悬浮液在室温搅拌过夜，然后用盐水(10mL)
处理并且用2 M盐酸酸化到pH~2。分液并将水相用乙醚提取(4 x 50 mL)。合并的有机相用水(3 x 30 mL)和盐水(2 x 30 mL)洗涤，用无水 >琉酸镁干燥并且真空浓缩，得到棕色固体。残余物通过柱色傳法纯化(硅 胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯90: IO)并将得到的浅黄色固体从己烷结 晶，得到3-(4-氟苯基)丙-2-炔-l-醇，为浅黄色针状物。
收率6.2 g(83 %)。
M. p. 32-33X:(己烷)。
Rp(己烷/乙酸乙酯80: 20) 0.30。
将甲醇钠(0.05 g， 0.9讓ol)加入到1 M的氢化铝锂的四氢呋喃 溶液(20mL， 20mmol)中。将混合物冷却到0C，并緩慢加入上述醇(3. 0 g， 20.0 mmol)的四氢吹喃(30 mL)溶液。将反应混合物在OX:搅拌3小 时，加入乙酸乙酯(5. 5 mL， 60.1 mmol)并将混合物在不进行冷却的情况 下搅拌另外的10分钟。加入1，4-二碘苯(6. 3 g， 19.0 mmol)、无水氯 化锌(l. 65g， 12. Ommol)、三(二亚千基丙酮)二把氯仿复合物(O. 42g， 0.4腿ol);将混合物蒸发并且保持在氮气下。加入三(2-呋喃基)膦 (0.37 g， 1.6 mmol)溶液并将混合物在氮气下在50X:加热过夜。加入甲 醇(10 mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚稀释 (100 mL)并且加入氯化铵的饱和水溶液(5 mL)。混合物过滤通过珪胶短 柱，真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60,己烷/乙酸 乙酯90:10)，得到(Z) -3- (4-氟苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基醇。
收率3.1 g(43 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯80:20) 0. 25。
将上述烯丙基醇(3. 0 g， 8.5 mmol)溶解于无水四氢呋喃(50 mL) 和无水甲苯(150 mL)，向溶液加入(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸曱酯 (1.83 g， 9.3 mrnol;实施例2)和三苯膦(2.7 g， 10.3 mmol)。将混合 物抽真空并且在氮气下冷却到0X:。在30分钟过程中滴加脱气的二异丙 基偶氮二羧酸酯(2. 0 mL， 10.3 mmol)的无水四氢呋喃(20 mL)溶液并且
使反应混合物回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残
余物进行快速色语纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯90:10)，得到 (Z) — [4-[3-(4-氟苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸 甲酯，为固化的浅黄色油状物。
收率3. 0 g(67 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯80:20) 0.55。
将(Z) 一 [4- [3- (4-氟苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-曱基苯 氧基]乙酸甲酯(400 mg， 0, 75 mmol)溶解于无水四氢呋喃(10 mL);加入 无水三乙胺(20 mL)、和4-炔丙基吗啉(190 mg, 1.51 mmol)的无水四氢 呋喃(2 mL)溶液。将阿溶液脱气并且在氮气气氛下加入碘化亚铜(I) (23 mg， 0.12 mmol)和四(三苯膦)钯(70 mg， 0.06 mmol)。将混合物在环境 温度搅拌过夜，得到的悬浮液过滤通过硅胶短柱并将珪胶充分地用乙酸 乙酯洗涤。滤液用水(2 x 30 mL)和盐水(2 x 30 mL)洗涤，用无7jC琉酸 镁干燥并且真空蒸发。残余物使用柱色傳法纯化(硅胶Fluka 60，用氨饱 和的氟仿/甲醇99:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸酯，为黄色油状 物。
收率370 mg(95 %)。
Rp(Si02，用氨饱和的氯仿/甲醇99:1): 0.15。
'H NMR i普(300 MHz, CDC13， 5H): 7.46(d， J-8.2 Hz， 2 H); 7.23-7.13(m， 4 H); 6.98(t， J=8,6 Hz， 2 H); 6. 68-6. 55 (m， 3 H); 6.24(t， J=6.7 Hz， 1 H); 4.58(s， 2 H); 4.49 (d， J-6. 7 Hz， 2 H); 3. 79—3. 75 (m, 5H); 3. 54(s， 2H); 2. 68-2. 56 (m， 6H); 2. 25(s， 3 H)。
向上述酯(370 mg， 0. 718mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:2， 7 mL) 中的溶液加入氢氧化锂一水合物(70 mg， 1.44 mmol)的蒸馏水(2. 5 mL) 溶液，并将溶液在环境温度下搅拌60分钟。混合物用2M盐酸中和，然 后用乙醚(50 mL)和水(20 mL)稀释。分液并将水层用乙醚提取(2 x 15
mL)。合并的有机层用水(2 x 15 mL)和盐水(3 x 15 mL)洗涤，用无水石危 酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为带棕色 的晶体。
收率260 mg(72 %)。
M.p.: 145-171匸(无定形)。
RF(Si02，氯仿/甲醇85:15): 0. 25。
^ NMR i普(300 MHz, DMSO-d6， 5 H): 7. 50(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7.25-7.14 (m， 6H); 6. 72-6. 69 (m， 2H); 6. 61(dm， J=8. 9和2. 9 Hz， 2 H); 6.23(t， J-6. 7Hz， 1H); 4. 59(s， 2H); 4.46(d， J-6, 7 Hz， 2 H); 3. 63-3.60 (m， 4H); 3.53(s， 2H); 2. 54-2. 53 (m， 4H); 2.14(s， 3 H)。
实施例11
(E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(曱基硫)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
(Z) - [4- [ 3- (4-氟苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧 基]乙酸甲酯(400 mg， 0.75 mmol;实施例10)溶解于无水四氢呋喃(10 mL)，加入无水三乙胺(20 mL)、和3-(甲基硫)丙炔(130 mg， 1. 51 mmol) 的无水四氢呋喃(2 mL)溶液。将得到的溶液脱气并且在氮气气氛下加入 碘化亚铜(I) (23 mg， 0.12 mmol)和四(三苯膦)钯(70 mg， 0.06 mmol)。 将反应混合物在环境温度搅拌过夜，得到的悬浮液过滤通过硅胶短柱并 将硅胶充分地用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空蒸发；将得到的残余物溶解
于二氯甲烷并将溶液用水(2 x 30 mL)和盐水(2 x 30 mL)洗涤，用无水 硫酸镁千燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 己烷/乙酸乙酯90:10)，得到(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(甲基硫) 丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率310 mg(84 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯80:20): 0.45。
NMR镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7.45(d， J-8.2 Hz， 2 H); 7. 23-7，12(m， 4H); 7. 00-6. 95 (m， 2H); 6. 67-6, 54 (m， 3H); 6. 24 (t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4'58(s， 2 H); 4.49(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3. 79(s， 3 H); 3.49(s， 2 H); 2. 31 (s， 3 H); 2. 25(s， 3 H)。
向上述酯(300 mg， 0.611 mmol)在四氢呋喃(5 mL)和甲醇(2 mL) 中的溶液加入氢氧化锂一7jc合物(60 mg， 1.22 mmol)的蒸馏水(2 mL)溶 液。将溶液在环境温度搅拌60分钟并且随后用2M盐酸中和。然后将混 合物用乙醚(50 mL)和水(20 mL)稀释；分液并将水层用乙醚提取(2 x 15 mL)。合并的有机层用水(2 x 15 mL)和盐水(3 x 15 mL)洗涤，用无7jc多危 酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为带棕色 的晶体。
收率260 mg(72 %)。
M. p.: 145-171匸(无定形)。
RF(Si02，氯仿/甲醇85:15): 0.25。
力NMR镨(300 MHz， DMSO-d" 5H): 7. 49 (d， J=8.1 Hz， 2 H); 7. 24-7.16(m, 6 H); 6. 72-6. 69 (m， 2H); 6. 63-6, 59 (m， 1 H); 6. 30(t， >6. 7 Hz， 1 H); 4. 59(s， 2 H); 4.46(d， J=6， 7 Hz， 2 H); 3.62(s， 2 H); 2.24(s， 3 H); 2.14(s， 3 H)。
实施例12
(E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4-[(吡啶-2-基)乙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸<formula>formula see original document page 114</formula>
将(Z) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯 氧基]乙酸甲酯(400 mg， 0.75mmol;实施例10)溶解于无水四氢呋喃(10 mL)。加入无水三乙胺(20 mL)、和2-乙炔基吡啶(155 mg， 1.50 mmol) 的无水四氢呋喃(2 mL)溶液。将溶液脱气并且加入碘化亚铜(I) (23 mg， 0.12 mmol)和四(三苯膦)钯(70 mg， 0.06 mmol)。将混合物在氮气气氛 下在环境温度下搅拌过夜；将得到的悬浮液过滤通过硅胶短柱并将硅胶 充分地用乙酸乙酯洗涤。将得到的滤液真空蒸发并将残余物溶解于乙酸 乙酯(50 mL)。溶液用水(2 x 30 mL)和盐水(2 x 30 mL)洗涤，用无水石充 酸镁干燥并且真空蒸发。残余物使用柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60,己 烷/乙酸乙酯90:10)，得到(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[(吡啶-2-基) 乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为橙色油状物。
收率310 mg(81 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯80: 20): 0.65。
力NMR镨(300 MHz, CDC13， 5H): 8.64 (d， J=4.4 Hz， 1 H); 7. 73-7. 68 (m， 1H); 7. 69-7. 63 (d， J-8. 3 Hz， 2H); 7.55(d， J-8. 3 Hz， 1 H); 7.25-7.19(m， 5H); 6.97(t， J=8.7 Hz， 2H); 6.69-6.56 (m， 3 H); 6. 26(t， J=6. 7Hz， 1 H); 4. 59(s， 2H); 4.51(d， J-6. 7 Hz， 2H); 3.79(s， 3 H); 2.25(s， 3 H)。
向上述酯(300 mg， 0.591mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:2， 7 mL) 中的溶液加入氢氧化锂一7jc合物(60 mg， 1.22 mmol)的蒸馏水(2. 0 mL) 溶液并将反应混合物在环境温度下搅拌60分钟。溶液用2M盐酸中和， 然后用乙醚(5Q mL)和水(20 mL)稀释。分液并将水层用乙醚提取(2 x 10
mL)。合并的有机层用水(2 x 15 mL)和盐水(3 x 15 mL)洗涤，用无7jc硫 酸镁干燥并且真空蒸发。残余物用己烷和二氯甲烷(10:1， 7 mL)的混合 物处理，得到标题的酸，为带灰色的晶体。
收率240 mg(82 %)。
M. p.: 90-95t:(无定形)。
RF(Si02，氯仿/甲醇85:15): 0. 30。
^丽R i普(300 MHz， DMSO-d6， 5H): 8.62(d， J=4.8 Hz， 1 H); 7. 87(dt， J=7. 7和1.8Hz， 1H); 7, 69-7. 65 (m， 3H); 7. 45-7. 41 (m， 1 H); 7.29-7.16 (m， 6H); 6, 72—6. 69 (m， 2H); 6. 64-6. 60(m， 1H); 6.33(t: J-6.7 Hz， 1 H); 4, 57(s， 2 H); 4.48(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 2.14(s， 3 H)。
实施例13
(E) - [4- [3- [4- [3- (二曱基氨基)丙炔基)苯基]-3- (4-氟苯基)烯 丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
将(Z) — [4- [3- (4-氟苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯 氧基]乙酸甲酯(400 mg， 0, 75mmol;实施例10)溶解于无水四氢呋喃(10 mL)和无水三乙胺(20 inL)的混合物中。将溶液脱气并且在惰性气氛下加 入N，N-二甲基炔丙基胺(125 mg， 1.50咖ol)的无水四氢呋喃(2 mL)溶 液。将得到的溶液再次脱气，加入碘化亚铜(I) (23 mg， 0.12mmol)和四 (三苯膦)把(70 fflg, 0.06 mmol)并将混合物再次脱气。反应混合物在环 境温度搅拌过夜并将得到的悬浮液过滤通过硅胶短柱。将硅胶充分地用 乙酸乙酯洗涤；将滤液真空蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷(50 mL)。 溶液用水(2 x 30 mL)和盐水(2 x 30 mL)洗涤，用无7jO危酸镁干燥并且 真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇
99: 1)，得到(E) -[4-[3-[4-[3- (二曱基氨基)丙炔基) -苯基]-3- (4-氟苯 基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率320 mg(87 %)。
R"Si02，氯仿/甲醇95:5): 0.55。
^ NMR i普(300 MHz, CDC13， & H): 7. 46 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7.23-7.12 (m， 4 H); 7. 00-6. 95 (m， 2 H); 6. 68-6. 55 (m， 3 H); 6.24(t， J=6.7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4.49 (d， J-6.7 Hz， 2 H); 3,79(s， 3 H); 3. 50(s， 2 H); 2.39(s， 6 H); 2. 25 (s， 3 H)。
向上述酯(300 mg， 0.615 mmol)在四氢呋喃(5 mL)和甲醇(2 mL) 中的溶液加入氩氧化锂一水合物(60 mg， 1,22咖ol)的蒸馏水(2 mL)溶 液。将溶液在环境温度搅拌60分钟，用氯化铵的饱和水溶液(IO mL)中 和并用乙醚(3 x 30 mL)和二氯甲烷(3 x 30 mL)提取。合并的有机提取 液用氯化铵(2 x 10 mL)的饱和水溶液洗涤，用无7jc硫酸镁干燥并且真空 蒸发。残余物用己烷/二氯甲烷的混合物(10:l， 5mL)处理，得到标题的 酸，为带黄色的晶体。
收率165 mg(57 °/。)。
M.p.: 115-143t;(无定形)。
RF(Si02，氯仿/曱醇85:15): 0.10。
!H NMR镨(300 MHz, DMSO-d6， & H): 7. 49 (d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7, 27-7. 14(m， 6H); 6. 70-6. 68 (m， 2H); 6. 62-6. 58 (m， 1H); 6.23(t， J-6.7 Hz， 1 H); 4.54(s， 2 H); 4.46(d， J=6.7 Hz, 2 H); 3.49(s， 2 H); 2. 26(s， 6 H); 2.13(s， 3 H)。
实施例14
(E)一 [4-[3- (4-氟苯基)-3-[4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基-苯氡基]乙酸
<formula>formula see original document page 117</formula>将(Z) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯 氧基]乙酸甲酯(400 mg， 0. 75mmol;实施例10)溶解于无水四氢呋喃(10 mL)和无水三乙胺(20 mL)的混合物。将溶液脱气并且在惰性气氛下加入 l-炔丙基吡唑(160 mg， 1. 50 mmol)的无水四氢呋喃(2 mL)溶液。将得到 的溶液脱气并且加入碘化亚铜(I) (23 mg， 0.12 mmol)和四(三苯膦)钯 (70 mg， 0.06咖ol)，将混合物再次脱气。反应混合物在环境温度搅拌 过夜；得到的悬浮液过滤通过硅胶短柱。硅胶充分地用乙酸乙酯洗涤； 将滤液蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷(30 mL)。溶液用水(2 x 30 mL) 和盐水(2 x 30mL)洗涤，用无水石危酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过 柱色i瞽法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯80:20)，得到 (E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧 基]-2-曱基苯|1^]乙酸曱酯，为橙色油状物。
收率270 mg(70 %),
RF(Si02，氯仿/甲醇95:5): 0.55。
!HNMR镨(300 MHz， CDC13, 5H): 7. 69 (d， J-2. 3 Hz， 1H); 7. 56(d， J-l. 7Hz， 1H); 7. 48(d， J=8. 2 Hz， 2H); 7. 22-7.14(m， 4 H); 6. 98(t， J=8.7Hz， 2H); 6.67-6. 54 (m， 3H); 6. 32 (t， J-2. 1 Hz， 1 H); 6. 25(t， J=6.7 Hz， 1 H); 5.20(s， 2 H); 4.58(s， 2 H); 4.47 (d， M. 7 Hz， 2 H); 3, 79(s， 3 H); 2. 24(s， 3 H)。
向上述酯(250 mg， 0.615 mmol)在四氢呋喃(5 mL)和甲醇(2 mL) 中的溶液加入氯氧化锂一水合物(50 mg， 1.22咖ol)的蒸馏水(2 mL)溶 液。将溶液在环境温度搅拌2小时，用2M盐酸中和，然后用乙醚(30mL) 和水(2Q mL)稀释。分液并将水层用乙醚提取(3 x 30 mL)。合并的有机
提取液用水(2 x 30 mL)和盐水(2 x 30 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并 且真空蒸发。残余物用己烷/二氟曱烷的混合物(10:l， 5mL)处理，得到 标题的酸，为带黄色的晶体。
收率130 mg(53 %)。
M.p.: 35-56t:(无定形)。
RF(Si02，氯仿/甲醇85:15): 0.20。
力NMR语(300 MHz, DMS0-d6， 5H): 7.88(d， J=2. 2 Hz， 1 H); 7. 54-7. 51(m， 3H); 7.26—7. 13 (m， 6 H); 6. 72-6. 69 (m， 2 H); 6.60(dd， J=8. 8和2, 9Hz， 1 H); 6. 28-6. 23 (m， 2H); 5. 32 (s， 2H); 4,59(s， 2 H); 4.45(d， J-6.7 Hz， 2 H); 2.13(s， 3 H)。
实施例15
(E) -[4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吡咯烷-l-基)丙炔基]苯基]烯 丙基氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸
将1-氯-4-碘苯(23. 9 g， 100. Ommol)的无水四氢呋喃(lOO mL)溶 液脱气并且加入碘化亚铜(I) (570 mg， 3. 0 mmol)、四(三苯膦)-把(3. 4 g， 3. 0 mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4. 0]十一碳-7-烯(18. 2 g， 120.0 腿ol)。将反应溶液再次脱气并且在环境温度下在惰性气氛下加入丙炔 醇(6. 7 g， 120.0 mmol)。将反应混合物搅拌(最初在水水冷却下)24小 时，然后用水(20 mL)处理并且用2 M盐酸(20mL)酸化。分离有机相并 将水相用乙醚提取(4 x 30mL)。合并的有机相用无水硫酸镁干燥并且真 空浓缩，得到棕色固体。残余物通过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60，氯 仿)，得到3-(4-氯苯基)丙-2-炔-l-醇。
收率8. 35 g(50 %)。
M. p.: 75. 5-77. 5匸(己烷)。
RP(Si02，己烷/乙酸乙酯90:10): 0.10。
将甲醇钠(O. 05 g， 0.9 mmol)加入到1 M的氬化铝锂的四氢呋喃 溶液(20mL， 20mmol)。将混合物冷却到0X:，并且緩慢加入上述醇(3. 35 g， 20.1 mmol)的四氢吹喃(30 mL)溶液。将反应混合物在0C搅拌1.5 小时并且在环境温度搅拌1.5小时。在0X:加入乙酸乙酯(3. 3 mL， 34 mmol),并将混合物在不进行冷却的情况下搅拌20分钟。加入1， 4-二碘 苯(6. 6 g， 20 mmol)、无水氯化锌(l. 64 g， 12咖ol)、三(二亚千基丙 酮)二钯氯仿复合物(0.41 g， 0.4 mmol)、和三-(2-呋喃基)膦(0. 37 g， 1.6 mmol);将混合物蒸发并且保持在氮气下。将反应混合物在65X:加 热16小时，然后冷却。加入曱醇(IO mL)并将混合物搅拌另外的1小 时。然后将反应悬浮液用乙醚稀释(150 mL)，并且加入氯化铵(5 mL)的 饱和水溶液。将混合物过滤通过硅胶短柱并将固体相充分地用乙醚洗 涤。将溶剂真空蒸发并将残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60;苯-氯 仿)，得到(Z)-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)]烯丙基醇，为浅棕色固 体。
收率3.5 g(49 %)。 M.p,: 79-84X:。
RF(Si02，氯仿/乙醚2:1): 0.40。
^NMR镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7. 71 (d， J=8. 7 Hz， 2H); 7.26(d， J-8, 8 Hz， 2 H); 7. 15(d, J=8. 8 Hz， 2 H); 6. 90(d, J-8. 7 Hz， 2 H); 6. 22(t， J-6. 9 Hz， 1 H); 4. 20(d， J=6. 9 Hz， 2 H); 1. 55 (s， 1 H)。
将上述烯丙基醇(3.45 g， 9.7 mmol)、 (4-羟基-2-甲基苯^J0乙 酸甲酯(1.96 g， 10 mmol;实施例2)和三苯膦(2. 9 g， 11 mmol)溶解于 无水甲苯(50 mL)和四氢呋喃(25 mL)的混合物。将混合物冷却到OXT， 保持在氮气下并且滴加偶氮二羧酸二异丙酯(2. 3 g， 10. 8 mmol)。将反 应混合物在0C搅拌3小时，然后在环境温度搅拌16小时。将溶剂真空 蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60,苯)，得到
(Z) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸 甲酯，为固体。
收率3.1 g(58 %)。
M. p.: 89-92X:。
RF(Si02，氯仿)0.55。
^NMRi脊(300MHz， CDC13， 5H): 7. 73(d， J-8. 4 Hz， 2H); 7'26(d， J=8.7 Hz, 2 H); 7.歸，J=8. 7 Hz， 2 H); 6.93(d， J=8. 4 Hz， 2 H); 6.68(d， J=2.7 Hz， 1 H); 6.63(d， J=8.7 Hz， 1 H); 6.57(dd， J=8.7 和2, 7 Hz); 6. 29(t， J-6. 7 Hz， 1 H); 4. 59(s， 2 H); 4. 48(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3.79(s， 3 H); 2.26(s， 3 H)。
在氮气气氛下将N-炔丙基吡咯烷(300 mg， 2. 75 mmol)加入到脱气 的(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙 酸甲酯(500 mg， 0.91鹏ol)在四氩吹喃(8 mL)和三乙胺(8 mL)的混合物 中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(96 mg， 0. 083 mmol)和碘化 亚铜(1)(27. 6 mg， 0.145 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小 时，然后用苯(IOO mL)稀释并将得到的混合物用水洗涤(2 x 50 mL)。有 机溶液用无7JC碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化 (硅胶Fluka 60，苯-氟仿/乙醚2:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯 基)-3- [4- [3-(他咯烷-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-曱基-苯氧基] 乙酸甲酯。
收率350 mg(73 %)。
RF(Si02，氟仿/乙醇9:1): 0.35。
^固R镨(300 MHz, CDC13， 5 H): 7. 45 (d， J=8, 2 Hz， 2 H); 7. 25 (d， J=8. 7 Hz， 2 H); 7.16(d， J=8. 7 Hz， 2 H); 7.12(d， J-8. 2 Hz, 2 H); 6. 66(d， J=3.0 Hz， 1 H); 6. 62 (d， J-8. 7 Hz， 1 H); 6. 56 (dd， J-8. 7 和3. 0 Hz); 6. 27(t， J-6. 7 Hz， 1 H); 4.58(s， 2 H); 4. 49(d， >6. 7 Hz， 2H); 3.79(s， 3H); 3.65(s， 2 H); 2. 71 (m， 4H); 2.24(s， 3H); 1.85(m， 4 H)。
将上述酯(0.31 g， 0. 585 mmol)溶解于乙醇(30 mL)，加入氩氧化 锂一水合物(O. 08 g， 1.9 mmol)的水(4 mL)溶液并使混合物静置72小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释，用乙酸(0.5mL) 酸化并用乙酸乙酯提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随 后真空蒸发。残余物通过柱色傳法纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/乙醇/氨 1:1:0.05)，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形 固体。
收率0.28 g(93 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇/氨1: 1: 0. 05): 0.05。
^NMR镨(300MHz， CDC13， 5H): 7. 43(d， J=7. 8 Hz， 2 H); 7. 25(d， J-8. 7Hz， 2H); 7.15(m， 4H); 6. 64(m， 2 H); 6. 46(d， 1 H); 6. 31 (t， J=7. 2 Hz， 1 H); 4'48(s， 2 H); 4.41 (d， J=7.2 Hz， 2 H); 4. 06(s， 2 H); 3.25(bs， 4H); 2.24(s, 3H); 2. Ol(bs， 4 H)。
实施例16
(E) 一 [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
在氮气气氛下将1-炔丙基吡唑(500 mg， 4.7 mmol)加入到脱气的 (Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸 曱酯(680 mg, 1.24,1;实施例15)在四氢呋喃(10 mL)和三乙胺(10 mL) 的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(118mg， 0. lmmol) 和碘化亚铜(I) (38 mg， 0. 2 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌48小 时，然后用苯(IOO mL)稀释并将得到的混合物用水洗涤(2 x 50 mL)。有 机溶液用无7jc碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化
(硅胶Fluka 60，苯-氯仿/乙醚2:1),得到(E)-[4-[3-(4-氟苯 基)-3- [4- [3- (吡唑-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基] 乙酸甲酯。
收率610 mg(93 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇9:1): 0.75。
^NMRi普(300 MHz， CDC13， 5H): 7'69(d， J-2. 3 Hz， 1H); 7. 56(d， J=l. 7 Hz， 1 H); 7.48(d， J=8.2 Hz， 2 H); 7. 26(d， J-8. 6 Hz， 2 H); 7.16(m， 4 H); 6.66(d， J=2.8 Hz， 1 H); 6.62 (d， J-8.8 Hz， 1 H);
6. 56(dd， J-8. 8和2. 8 Hz， 1 H); 6.29(m， 2H); 5.20(s， 2H); 4. 58(s， 2 H); 4.47(d， J=6.7 Hz， 2 H); 3.79(s， 3 H); 2.24(s， 3 H)。
将上述酯(O. 61 g， 1.16 mmol)溶解于乙醇(50 mL)，加入氢氧化 锂一水合物(O. 09 g， 2.14 mmol)的水(4 mL)溶液并使混合物静置72小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释并用2 M盐酸中 和。混合物用氯仿(2 x 50 mL)提取；有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随 后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/乙醚 2:1)，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固 体。
收率0.40 g(67 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇90:10): 0.25。
^ NMR镨(300 MHz, CDC13, 5H): 7.69 (s， 1H); 7.59(s， 1H);
7. 47(d， J=7.2Hz， 2H); 7. 25(d， J=8. 1 Hz， 2H); 7.15(m， 4 H); 6. 66 (d， 2H); 6. 56(d, 1H); 6.30(m， 2H); 5,24(s， 2H); 4. 59(s， 2H); 4.47(d， J=6. 6 Hz， 2 H); 2. 24(s， 3 H)。
实施例17
(E) - [2-曱基-4- [3- [4- (5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3- [4- [3-(吗啉 -4-基)丙炔基]-苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
在氮气气氛下，将0. 15 M的三(叔丁基)膦的环己烷溶液(6. 60 mL，
0. 990 mmol)和三(二亚节基丙酮)二钯氯仿复合物(252 mg， 0. 243咖ol) 加入到脱气的3-(4-溴苯基)丙炔醇(l. 82 g， 8. 62 mmol;实施例2)和三 丁基-(5-甲基噻吩-2-基)锡(4,18 g， 10.8 mmol;根据J. Med. Chem. 2001， 44， 3355制备)的无水N，N-二甲基甲酰胺(50 mL)溶液。将反应混 合物在50C搅拌2小时，冷却并且加入IO %氟化钾水溶液(5 mL)。将 形成的悬浮液搅拌15分钟，过滤通过硅胶短柱并将固体物质充分地用 乙酸乙酯洗涤(180 mL)。合并的滤液用盐水(3 x 50 mL) 、 10 %氟化钾 水溶液(2 x 50 mL)，水(50 mL)和盐水(2 x 50 mL)洗涤。有机溶液用无 7JO克酸镁干燥并且将其蒸发，得到油状物，将其通过快速色谱法纯化(硅 胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯5:1)，得到3-[4-(5-甲基噢吩-2-基)苯基] 丙炔醇，为带棕色的固体物质。
收率1.16 g(59 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.15。
^ NMR i普(300 MHz， CDC13， 5 H): 7， 49 (dm， J=8, 5 Hz， 2 H); 7. 41 (dm, J-8. 6 Hz， 2 H); 7. 14(d， J=3. 6 Hz， 1 H); 6.73(dd， J=3. 6 和l. 0 Hz, 1 H); 4. 51(d， J-5. 9 Hz， 2 H); 2. 51 (d， J=0. 9 Hz， 1 H);
1. 67(bt， J-5. 6 Hz， 1 H)。
在氮气下将甲醇钠(16 mg， 0.296 mmol)加入到1 M的氢化铝锂的 四氢呋喃(5.1 mL， 5.1 mmol)溶液中。将混合物冷却到0C并且在30分 钟内加入上迷羟基衍生物(1.16 g， 5.08 mmol)的四氢呋喃(5 mL)溶液。 将反应在OX:搅拌3.5小时；加入无水乙酸乙酯(1.50 mL， 15.4 mmol) 并将整个混合物在环境温度搅拌60分钟。加入脱气的1， 4-二碘苯(1. 77
g， 5. 37 mmol)的无水四氢呋喃(5 fflL)溶液，无水氯化锌(O. 42 g， 3.08 mmol)、三(二亚节基丙酮)二钯氯仿复合物(O. 11 g， 0.11 mmol)、和三 -2-呋喃基膦(0.13 g， 0. 56咖ol);将混合物脱气，然后在氮气下在65 r加热19小时。将悬浮液冷却；加入曱醇(2.5mL)并将混合物搅拌另外 的1小时。然后将反应混合物用乙醚(25 mL)稀释并且加入氯化铵(l. 5 mL)的饱和水溶液。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙 醚洗涤(40 mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谦法分离(硅胶 Fluka 60，己烷/乙酸乙酯5:1)，得到(Z)-3-(4-碘苯基)-3-[4-(5-甲 基蓉吩-2-基)苯基]烯丙基醇，为固化的油状物。
收率0.65 g(30 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.15。
^ NMR镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 43 (dm, J=8. 2 Hz， 2 H); 7.48(dm， J-8.3Hz， 2H); 7.23(dm， J=8. 3 Hz， 2H); 7.13(d， J-3.6 Hz， 1 H); 6. 96(dm， J-8. 2 Hz， 2 H); 6. 74(dd， J=3. 6和0. 8 Hz， 1 H); 6. 26 (t， J-6. 8 Hz， 1 H); 4. 23 (dd， J-6. 8和5. 6 Hz， 2 H); 2. 52 (d， J=0. 9 Hz， 1 H); 1.43(t， J=5.6 Hz， 1 H)。
将上述烯丙基醇(O. 65 g， 1.50mmo1)、 (4-羟基-2-甲基苯氧基) 乙酸甲酯(0.33g， 1.68fflmol;实施例2)和三苯膦(0. 48 g, 1. 83咖ol) 溶解于无水甲苯(30 mL)和四氢呋喃(lO mL)的混合物。将混合物冷却到 ox:，保持在氮气下并且在10分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧 酸酯(O. 35 mL， 1.77 mmol)的无水四氩呋喃(5 mL)溶液。使反应混合物 与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余 物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯6:1)，得到 (Z) - [4- [3- (4-硪苯基)-3- [4- (5-甲基噻呤-2-基)苯基]烯丙基氧基〗-2-甲基苯IUJ乙酸甲酯，为固体物质。
收率484 mg(53 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.30。
^腿镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7.50(dm， J=8.4 Hz， 2 H);
7.48(dm， J-8.5 Hz， 2 H); 7. 23(dm， J=8.5 Hz， 2 H); 7.13(d， J-3. 5
Hz， 1H); 6. 99(dm， J=8. 3 Hz， 2 H); 6.75(dd， J-3. 5和1. 1 Hz， 1 H);
6.71(d， J=2. 8 Hz, 1 H); 6.65(d, J=8. 8 Hz， 1 H); 6.61 (dd， J=9. 0
和2.9Hz， 1H); 6. 35(t， J=6. 7 Hz, 1H); 4. 61 (s， 2H); 4. 51(d， J=6, 8 Hz， 2 H); 3.81(s， 3 H); 2.52(bs， 3 H); 2,28(s， 3 H)。
将4-炔丙基吗啉(80 mg， 0.639 mmol)和二异丙基胺(0. 30 mL， 2.14鹏ol)加入到上述琳肝生物(245 mg， 0. 401咖ol)的四氢吹喃(5 mL) 溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (8 mg， 0.042 mmol)和双(三 苯膦)钯二氯化物(15 mg， 0,021 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌 2小时，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶 Fluka 60，己烷/乙酸乙酯1:1，含0.1%的三乙胺)，得到(E)-[2-甲基 -4-[3-[4- (5-甲基噻吩-2-基)苯基〗-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-苯氡基]乙酸甲酯，为固化的油状物。
收率208 mg(85 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯1:1): 0.05。
!H NMR镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7.49 (dm, J-8. 3 Hz， 2 H); 7. 48 (dm, J-8.5Hz， 2H); 7. 24 (dm， J=8. 3 Hz， 2H); 7.19(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7.13(d， J-3. 6 Hz， 1H); 6. 74 (dd， J-3. 5和1. 0 Hz， 1 H); 6. 70(d， J=2. 7 Hz， 1 H); 6. 65 (d， J=8. 9 Hz， 1 H); 6. 59(dd， J=8. 9 和2. 7Hz， 1H); 6.35(t， J=6. 7 Hz， 1H); 4. 60(s， 2 H); 4. 52 (d， J=6. 7 Hz， 2H); 3. 81(m， 7H); 3.56(s， 2H); 2. 68 (m， 4 H); 2.52(bs， 3H); 2. 27 (s， 3 H)。
在冷却到0匸的情况下向上述酯(208 mg， 0. 342 mmol)在四氢呋喃/ 甲醇混合物(5:1， 6 niL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(28. 5 mg， 0.679 mmol)的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌3小时，加入 乙酸(O. 039 mL; 0.682 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。 然后溶液用二氯甲烷(50 mL)稀释并将得到的非均相混合物用水(2 x 15
mL)和盐水(2 x 15 mL)洗涤。有机溶液用无7jO危酸镁千燥并且真空蒸发。 残余物与己烷研磨(3 x 5 mL)，得到标题的酸，为棕色固体。 收率112 mg(55 %)。
M.p.: 151-187X:(无定形)。
RF(Si02，氯仿/甲醇85: 15): 0.20。
卞NMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 7.47 (dm, J=8.4 Hz， 2 H); 7.43(dm， J-8. 1 Hz， 2 H); 7. 22 (dm, J=8. 4 Hz， 2 H); 7. 13(m， 3 H); 6. 73 (dd， J=3. 5和1. 0 Hz， 1 H); 6. 69 (d， J-2. 9 Hz， 1 H); 6. 61 (d， J=9. 0 Hz, 1 H); 6.46(dd， J=8. 8和3. 0 Hz, 1 H); 6.37(t， J=6. 8 Hz, 1H); 4. 57(s， 2H); 4.57(d， J=6. 9 Hz， 2H); 3. 85(m， 4 H); 3.70(s， 2H); 2.90(m， 4 H); 2.52 (bs， 3 H); 2.26(s， 3 H)。
实施例18
(Z) - [2-甲基-4- [3- (4-甲基苯基)-3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基] 烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
O
将(Z) — [2-甲基-4-[3-(4-碘苯基)-3- (4-甲基苯基)]烯丙基氧 基]苯氧基]乙酸甲酯(310mg， 0. 587咖ol;实施例3)在四氢呋喃(9 mL) 和三乙胺(9 mL)的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入2-乙炔基 吡啶(121 mg， 1.17 mmol)。将溶液冷却；加入四(三苯膦)-钯(55 mg， 0. 047咖ol)和碘化亚铜(I) (17. 8 mg， 0. 094咖ol)。将反应混合物在环 境温度搅拌48小时，然后真空蒸发并将残余物溶解于乙酸乙酯(20 mL)。溶液用水(3 x 15 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残 余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯7:3),得到 (Z) - [2-甲基-4- [3- (4-甲基苯基)-3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙 基氧基]-苯氧基]乙酸曱酯。
收率232 mg(79 %)。
RP(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.20。
^NMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 50-7.72 (m， 4 H); 7. 10-7. 28(m， 8H); 6. 69(m， 1H); 6. 46 (m， 2H); 6. 28(t， J=6. 8 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2H); 4, 51(d， J-6. 8 Hz， 2H); 3.79(s, 3H); 2. 34(s， 3H); 2. 25(s， 3 H)。
在冷却到0匸的情况下向上述酯(232 mg， 0.461 mmol)在四氢呋喃 /曱醇混合物(3:5， 11 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(38. 6 mg， 0.921 mmol)的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌4小时，然后 用乙酸(38. 6 mg， 0.921腦ol)中和并用乙醚提取(2 x 30 mL)。提取液 用水(2 x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无7JO危酸镁干燥并且真空蒸发。 残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为棕色固体。
收率144 mg(64 %)。
M. p.: 121-130匸。
RF(Si02，氯仿/甲醇9:1): 0.25。
力NMR镨(300 MHz, CDC13， 5 H): 8, 68 (d， J=5. 0 Hz， 1 H); 7.75 (m， 1H); 7, 55(m， 3H); 7. 31 (m， 1H); 7.17-7. 08(m， 6 H); 6. 68 (m， 2 H); 6.50(dd, J=8. 6和2.9Hz， 1 H); 6. 30(t， J=6. 8 Hz， 1H); 4. 20(s， 2 H); 4.47(d， J=6.8 Hz， 2H); 2.34(s， 3H); 2.25(s， 3 H).
实施例19
(Z) - [2-甲基-4- [3- (4-甲基苯基)-3- [4- (3-吡唑-l-基丙炔基)苯 基]烯丙基氧基]苯氧基]-乙酸 <formula>formula see original document page 127</formula>
将(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-甲基苯基)]烯丙基氧
基]-苯氧基]乙酸甲酯(310mg, 0.587咖ol;实施例3)在四氢呋喃(9 mL) 和三乙胺(9 mL)的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入1-炔丙基 -lH-吡唑(124mg， 1.17mmo1)。将溶液冷却；加入四(三苯膦)钯(54 mg， 0. 046 mraol)和碘化亚铜(I) (17, 8 mg， 0. 094咖ol)。将反应混合物在环 境温度搅拌4天，随后真空蒸发并将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)。溶 液用水洗涤(3 x 15 mL)，用无水石充酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过 快速色镨法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到(Z)-[2-曱 基-4- [3- (4-甲基苯基)-3- [4- (3-吡唑-l-基丙炔基)苯基]烯丙基氧基]
苯lL基]乙酸甲酯。
收率214 mg(72 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.15。
NMRi普(300 MHz， CDC13， 5H): 7.69(s， 1 H); 7'56(s， 1 H);
7. 47(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 7. 08—7.18(m， 6 H); 6. 54-6. 68 (m， 3 H); 6. 32(m， 1H); 6. 28(t， J=6. 7 Hz， 1H); 5'20(s， 2 H); 4. 58(s， 2 H);
4. 7(d， J=6. 7Hz， 2H); 3. 79(s， 3H); 2, 34(s， 3 H); 2, 24(s， 3 H)。
在冷却到0C的情况下向上述酯(214 mg， 0. 4" mmol)在四氢呋喃 /甲醇混合物(3:5， 11 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(35, 4 mg， 0. 845 mmol)的蒸條水(l mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌4小时，然后 用乙酸(48. 3 mg， 0.845 mmol)中和并用乙醚提取(2 x 20 mL)。提取液 用水(2 x 10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。 残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为棕色固体。
收率129 mg(62 %)。
M.p.: 110-125匸。
RF(Si02，氯仿/甲醇9:1): 0.20。
^丽R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7, 69-7. 08 (m， 10H); 6.65(m， 2H); 6. 55(m， 1H); 6.32(s， 1 H); 6. 28(t， J=6. 3 Hz， 1 H); 5. 22(s， 2H); 4, 60(s， 2H); 4.46(d， J-6. 7 Hz， 2H); 2. 33(s， 3H); 2.24(s， 3 H)。
实施例20
(E) - [2-曱基-4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟 甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
将4-炔丙基吗啉(193 mg， 1.55 mmol)和二异丙基胺(0. 51 mL， 3. 64 mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基 氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(450 mg， 0.773 mmol;实施例4)的四氢 呋喃(IO mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (12 mg， 0.063 腿ol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(27 mg， 0.039 mmol)。将反应混合 物在环境温度搅拌19小时并且真空蒸发。残余物通过快速色i瞽法纯化 (硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇99:1)，得到(E)-[2-甲基 -4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧
基]苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物。 收率447 mg(99 %)。
RF(Si02，用氨饱和的氯仿/甲醇97: 3): 0.70。
^ NMR i脊(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 55 (d， J=8. 3 Hz, 2 H); 7. 48 (d, J-8.2 Hz， 2 H); 7. 35 (d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7.14(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 6. 68(d， J-2.7 Hz， 1 H); 6. 63(d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6. 57 (dd， J=8. 8 和2. 8Hz， 1H); 6. 37 (t， J-6. 6 Hz， 1H); 4. 59(s， 2H); 4.53(d， J-6. 6 Hz， 2H); 3. 79(m， 7 H); 3'54(s， 2 H); 2. 66(m， 4H); 2. 25(s， 3 H)。
在冷却下(0匸)向上述酯(435 mg， 0.751 mmol)在四氢呋喃/甲醇 混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氬氧化锂一7JC合物(47 mg， 1. 12 mmol) 的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2.5小时，加入冰醋酸 (0.064 mL， 1.12 mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用 乙醚稀释(40 mL)和水(30 mL);分液并将7JC相用乙醚提取(3 x 20 mL)。
合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗涤，用无7JO充酸镁 干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 4 mL)，得到标题的酸，为
白色晶体。
收率306 mg(72 %)。 M. p.: 150-157X:。
RF(Si02， 二氯甲烷/甲醇90:10): 0.15。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.54(d， J=8. 3 Hz， 2H); 7. 43(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7.34(d， J=8.1 Hz， 2 H); 7. 09 (d， J=8, 2 Hz， 2 H); 6. 67-6. 58 (m， 2 H); 6. 47-6. 43 (m， 1 H); 6. 38(t， J=6. 8 Hz， 1 H); 4.55(s， 2H); 4.48(d， J-6. 7 Hz， 2H); 3. 83(m， 4H); 3. 69(s， 2 H); 2. 88(m， 4 H); 2. 24(s， 3 H)。
实施例21
(E) - [4- [3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟 甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
将1-炔丙基哌咬-4-醇(215 mg， 1. 55 mmol)和二异丙基胺(0. 51 mL， 3. 64 mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基 氧基]-2-甲基苯氡基]乙酸甲酯(450 mg， 0. 773 mmol;实施例4)的四氢 吹喃(1Q mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (12 mg， 0. 063 mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(27 mg， 0.039鹏ol)。将反应混合 物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化 (硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇 98:2-97: 3-95:5)，得到 (E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基-哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯 基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氡基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率402 mg(88 %)。
Rp(Si02，用氨饱和的氯仿/曱醇97: 3): 0.25。
i謹R傳(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 55(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 7, 48(d， >8. 2 Hz， 2 H); 7. 35 (d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7.14(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 6. 68(d， J-2. 7 Hz， 1 H); 6. 63(d, J-8. 8 Hz， 1 H); 6. 57 (dd， J-8. 8 和2. 9 Hz, 1 H); 6. 36 (t， J=6. 6 Hz, 1 H); 4. 59 (s， 2 H); 4. 52 (d， J=6. 6 Hz， 2H); 3. 79(s， 3 H); 3. 74 (m， 1 H); 3. 54 (s， 2 H); 2.90(m， 2H); 2. 45(m， 2 H); 2. 25(s， 3 H); 1.96(m， 2 H); 1. 69 (m， ~ 2 H)。
在冷却下(0X:)向上述酯(392 mg， 0.660 mmol)在四氢呋喃/曱醇 混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(42 mg， 1. 0 mmol) 的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2小时，加入水醋酸(0.057 mL， 0.997 mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚稀 释(40 mL)和水(30 mL);分液并将7JC相用乙醚提取(7 x 20 mL)。合并的 有机层用盐水洗涤(2 x 30mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余 物与己烷研磨(2 x 4 mL)，得到标题的酸，为白色晶体。
收率62 mg(16 %)。
M. p.: iio-mt:。
RF(Si02，乙酸乙酯/甲醇l:l): 0.25。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 54 (d， J=8. 4 Hz， 2H); 7.42(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7. 35 (d， J-8. 4 Hz， 2 H); 7. 07 (d， J=8. 2 Hz， 2 H); 6. 66-6. 55 (m， 2H); 6.41(t， J-6. 8 Hz， 1 H); 6.33(m， 1 H); 4.50(s， 2H); 4. 44(d， J-6. 8 Hz， 2H); 3.93(m， 1 H); 3. 82(s， 2H); 3. 24 (m， 2H); 2.94(m, ~2H); 2.24(s， 3H); 2. 03(m， 2H); 1.83(m， 2 H)。
实施例22
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(N，N-二甲基氨基)丙炔基]苯 基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基*^]苯 ^]乙酸
<formula>formula see original document page 131</formula>
将N，N-二甲基炔丙基胺(O, 11 mL， 1. 03鹏ol)和二异丙基胺(0. 34 mL， 2. 42 mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟曱基苯基)烯丙 基氧基]-2-甲基苯猛]乙酸甲酯(300 mg， 0. 515mmol;实施例4)的四 氢呋喃(1Q raL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (8 mg， Q. 042 mmol)和双(三苯膦)钯(n)二氯化物(18 mg, 0.026 mmol)。将反应混合 物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残余物通过快速色i脊法純化 (硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇 98:2),得到(E)-[2-甲基 -4- [3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯基)烯 丙基IUJ苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物。
收率279 mg(99 %)。
!USi02，用氨饱和的氯仿/甲醇97: 3): 0. 55。
腿镨(300 MHz， CDC13, 5 H): 7. 55 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7. 48 (d， J=8.0 Hz， 2 H); 7. 36 (d, J-8. 2 Hz， 2 H); 7.14(d， J-8. 0 Hz， 2 H); 6, 68(d， J=2.6 Hz， 1 H); 6.63(d， J-8. 8 Hz， 1 H); 6.57 (dd， J-8. 9 和2.7Hz， 1H); 6.36(t， J-6. 5 Hz， 1 H); 4. 59(s， 2H); 4.53(d， J-6. 5 Hz， 2H); 3. 79(s， 3 H); 3.50(s， 2H); 2. 39 (s， 6 H); 2. 25(s， 3 H)。
在冷却下(0C)向上述酯(266 mg， 0. 495 mmol)在四氢呋喃/甲醇 混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氩氧化锂一7jc合物(62 mg， 1. 48mmo1) 的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌3小时，加入水醋酸(O. 086 mL， 1.50 mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚(30 diL)和水(20 mL)稀释；分液并将7jc相用乙醚提取(3 x 10 mL)。合并的有 机层用水(2 x 10 mL)和盐水(2 x 10 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且 真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x4mL)，得到标题的酸，为黄色晶体。
收率83迈g(32 %)。
M. p.: 49-64X:。
RF(Si02，乙酸乙酯/甲醇l:l): 0.20。
^NMRi脊(300 MHz， CDC13， 5H): 7.55(d， J-8. 3 Hz， 2H); 7'44(d， J=8.0 Hz， 2 H); 7. 36 (d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7.13(d， J-8. 0 Hz， 2 H);
6. 68(s， 1H); 6. 60(d， J-9. 1 Hz， 1 H); 6. 42(t， 1 H); 6. 40(m， 1 H); 4. 51(s， 2 H); 4.43(d， J-6. 7 Hz， 2H); 3. 87(s， 2 H); 2. 66(s， ~6 H); 2. 25 (s， 3 H)。 实施例23
(E) - [2-甲基-4- [3- [4- [ (5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯基)-烯丙基lL^]苯氧基]乙酸
将2-乙炔基-5-甲噻吩(161 mg， 1. 32mmol)和二异丙基胺(0.43mL 3.10 mmol)加入到(Z) 一 [4- [3- (4-碘苯基)-3- (4-三氟甲基苯基)烯丙基 氧基]-2-甲基苯氡基]乙酸甲酯(384 mg， 0. 659 mmol;实施例4)的四氢 吹喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入硤化亚铜(I) (10 mg， Q. 053 mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(23 mg， 0. 033 mmol)。将反应混合 物在环境温度搅拌19小时并且随后真空蒸发。残余物通过快速色镨法 纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯15:1-12:1)，得到(E)-[2-曱基 -4-[3- [4- [ (5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯基)烯丙
基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物。 收率326 mg(86 %)。 RF(Si02，己烷/乙酸乙酯9:1): 0.15。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7, 56 (d， J=8. 0 Hz， 2H); 7. 54(d， J-8. 0 Hz， 2 H); 7. 37 (d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7.17(d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7. ll(d， J-3.6 Hz， 1 H); 6.68(s， 2 H); 6.63(d， J=8.8 Hz， 1 H); 6. 57(dd， J《9和2. 8Hz， 1H); 6. 37(t, J=6. 6 Hz， 1H); 4. 59(s， 2 H); 4. 55(d， J-6,6 Hz， 2H); 3.79(s， 3 H); 2.50(s， 3 H); 2.25(s， 3 H)。
在冷却下(0X:)向上述酯(319 mg， 0. 553 mmol)在四氢呋喃/曱醇 混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氬氧化锂一水合物(70 mg， 1.67咖ol) 的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2.5小时，加入冰醋酸 (0.095 mL， 1.66 mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用 乙醚(30 mL)和水(20 mL)稀释；分液并将7JC相用乙醚提取(3 x 10 mL)。 合并的有机层用水(2 x 10 mL)和盐水(2 x 10 mL)洗涤，用无7片硫酸镁 干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 4 mL)，得到标题的酸，为
棕色晶体。
收率233 mg(75 %)。 M, p.: 127-134lC。
RF(Si02， 二氯甲烷/甲醇90:10): 0.25。
NMR i普(300 MHz， CDC13， 5 H): 7.56 (d， J=8. 0 Hz， 2 H); 7. 54 (d， J-8. 1 Hz， 2 H); 7. 36 (d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7.17(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7. ll(d， J=3. 5Hz， 1 H); 6.69-6. 65 (m， 3H); 6. 59(dd， J=8. 8和2. 7 Hz， 1H); 6. 37(t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4. 61 (s， 2 H); 4. 55(d， J-6. 6 Hz， 2 H); 2. 50(s， 3 H); 2. 25(s， 3 H)。
实施例24
(E) - [2-甲基-4- [3- [4- (5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3- [4- [3-(吡咯
烷-l-基)丙炔基]苯基]-烯丙基li^]苯氧基]乙酸
将1-炔丙基吡咯垸(168 mg， 1.54 mmol)和二异丙基胺(0.27 mL， 1.93 mmol)加入到(Z) — [4- [3- (4-碘苯基)-3- [4- (5-甲基噻吩-2-基)苯 基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(235 mg， 0, 385 mmol;如实施 例17中所述制备)的四氬呋喃(5 mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化 亚铜(1)(15 mg， 0.079 mmol)和双(三苯膦)-钯(II)二氯化物(27 mg， 0.038 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2.5小时并且随后真空蒸
发。残余物通过快速色镨法纯化(硅胶Fluka60， 二氯甲烷/甲醇98:2 + 0.5 %的三乙胺)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯 基]-3- [4- [3-(他咯烷-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲 酯，为带棕色的油状物。
收率186 mg(82 °/。)。
MSi02， 二氯甲烷/甲醇98:2): 0.10。
力丽R镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7.46(m， 4H); 7. 21 (dm, J=8, 6 Hz， 2H); 7. 16 (dm, J=8. 3 Hz， 2H); 7.11(d， J=3. 5 Hz， 1H); 6. 72(dd， J=3. 5和1. OHz， 1 H); 6. 68 (d， J=2. 9 Hz， 1 H); 6. 62 (d， J-8. 8 Hz，
1 H); 6. 57 (dd， J=9. 0和2. 9 Hz， 1 H); 6. 32 (t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 58 (s， 2H); 4.50(d， >6, 7 Hz， 2H); 3.76(s， 3H); 3.67(s， 2 H); 2. 73(m， 4 H); 2,50(d， J=0.8 Hz， 3 H); 2.25(s， 3 H); 1.86(m， 4 H)。
在冷却到0匸的情况下向上述酯(186 mg， 0. 314 mmol)在四氢呋喃/ 甲醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(29 mg， 0.691 mmol)的蒸镏水(l mL)溶液。溶液在冷却下搅拌45分钟，加入乙酸(O. 040 mL; Q. 699 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的15分钟。然后将溶液用 二氯甲烷(50 mL)稀释并将得到的非均相混合物用水(3 x 15 mL)和盐水 (2 x 15 mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物 与己烷研磨/二氯甲烷(l:5， 6 mL)并且随后与纯的己烷研磨(2 x 5 mL)， 得到标题的酸，为棕色固体。
收率100 mg(55 %)。 M. p.: 172-177"C(无定形)。 MSi02，氯仿/曱醇85:15): 0.10。
!H NMRi普(300 MHz， CDC13 + CD3COOD， 5H): 7. 47 (dm, J=8. 3 Hz，
2 H); 7.45(dm， J=8. 6 Hz， 2 H); 7,19(dm， J=8. 1 Hz， 4 H); 7. 09 (d， J-3. 6Hz， 1 H); 6. 70(dd, J=3. 6和1. 0 Hz, 1 H); 6.67(d， J=2. 8 Hz， 1 H); 6. 62 (d， J-9. 0 Hz， 1 H); 6. 54 (dd， J=9. 0和2. 9 Hz， 1 H); 6. 35 (t， J=6. 8 Hz， 1 H); 4. 59(s， 2 H); 4. 47(d， J=6. 8 Hz， 2 H); 4, 26(s， 2
H); 3.51(m， 4 H); 2.48(d， J=0. 8 Hz， 3H); 2.22(s， 3H)2.10(m，重 叠)。
实施例25
(E) -[2-甲基-4-[3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4- (3-(他咯 烷-1-基)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
5-殃-2-甲基苯并[b]呋喃(12.1 g， 46.9mmol)的无水四氢呋喃(50 mL)溶液脱气并且加入碘化亚铜(I) (280 mg， 1.5mmo1)、四(三苯膦)4巴 (1. 7 g， 1. 5 mmol)和1， 8-二氮杂双环[5, 4. 0]十一碳-7-烯(9. 1 g， 60. 0 mmol)。将反应溶液再次脱气并且在惰性气氛下在环境温度下加入丙炔 醇(3. 4 g， 60. 7 minol)。将反应混合物搅拌(最初在水水冷却下)48小时， 然后用水(20 mL)处理并且用2 M盐酸(20mL)酸化。将有机相分离并将 水相用乙醚提取(4 x 30 mL)。合并的有机相用无7jc硫酸镁千燥并且真空 浓缩，得到棕色固体。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，苯)， 得到3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)丙-2-炔-l-醇。 , 收率6.4 g(73 °/。)。
M. p.: 101.5-102. 5t:(己烷)。
RP(Si02，氯仿)0.20。
^ NMR镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7.55(s， 1 H); 7.29(m， 2 H); 6. 32(s， 1 H); 4. 51 (s， 2 H); 2. 43(s， 3 H); 2. 05 (bs， 1 H)。
将甲醇钠(O. 05 g， 0.9 mmol)加入到1 M的氢化铝锂的四氢呋喃 溶液(20 mL， 20咖ol)。将混合物冷却到0n，并且緩慢加入上述醇(3. 67 g， 19.7咖ol)的四氢呋喃(30迈L)溶液。将反应混合物在0匸搅拌1.5 小时，随后在环境温度下搅拌1.5小时。在01C加入乙酸乙酯(3, 3 mL，
34mmol)，然后将混合物在不进行冷却的情况下搅拌20分钟。加入1，4-二碘苯(6.6 g， 20咖ol)、无水氯化锌(1.64 g， 12 mmol)、三(二亚千 基丙酮)二钯氯仿复合物(O. 41 g， 0.4画1)、和三-(2-呋喃基)膦(0. 37 g， 1.6 mmol);将混合物蒸发并且保持在氮气下。反应混合物在65^加 热16小时，然后冷却。加入甲醇(IO mL)并将混合物搅拌另外的1小 时。然后将反应悬浮液用乙醚稀释(150 mL)，并且加入氯化铵(5 mL)的 饱和水溶液。将混合物过滤通过硅胶短柱并将固体相充分地用乙醚洗 涤。将溶剂真空蒸发并将残余物经过柱色傳純化(硅胶Fluka 60;苯/氯 仿1: 0-0:1)，得到(Z) -3- (4-碘苯基)-3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯 丙基醇，为浅棕色固体。
收率2.4 g(31 %)。
M. p.: 103-113^C。
RF(Si02，氯仿/乙醚2:1): 0.45。
^NMR语(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 66 (d， J=7. 9 Hz， 2 H); 7. 27 (m， 2 H); 7. 07(d， J=8. 5， 1 H); 6'89(d， J-7. 9 Hz， 2 H); 6.27(s， 1H); 6. 18(t， J=6. 9 Hz， 1 H); 4.17(d， J=6. 9 Hz， 2 H); 2. 41 (s， 3 H); 2. 08(bs， 1 H)。
将上述烯丙基醇(2. 20 g， 5.64 mmol)、(卜羟基4-甲基苯氧基) 乙酸甲酯(1.20g， 6.1mmol;如实施例2中制备)和三苯膦(1. 70 g， 6.48 mmol)溶解于无水甲苯(20 mL)和四氢呋喃(10 mL)的混合物。将混合物冷 却到0X:，保持在氮气下并且滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(1.50 g， 7.0 mmol)。将反应混合物在0r搅拌3小时，然后在环境温度搅拌72小时。 将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，苯)，得到 (Z) - [4- [3- (4-碘苯基)-3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-
甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固体物质。 收率1.64 g(50 %)。 M. p.: 12卜128"C RF(Si02，氯仿)0.60。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 71 (d， J-8. 2 Hz， 2H); 7,28(m， 2 H); 7.10 (dd， J-8. 6和1. 2 Hz， 2 H); 6. 97 (d， J-8. 2 Hz， 2 H); 6. 69 (d， J-2. 3Hz， 1H); 6. 63(d， J-8. 7 Hz， 1 H); 6. 5瞎，J=8. 7和2. 3 Hz); 6. 30(s， 1H); 6. 27(t， J=6. 7 Hz， 1H); 4. 59(s， 2 H); 4. 49(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3. 79(s, 3 H); 2.44(s， 3 H); 2.25(s， 3 H)。
在氮气气氛下将N-炔丙基吡咯烷(250 mg， 2. 29醒ol)加入到脱气 的上述酯(400 mg， 0.68 mmol)在四氢呋喃(6 mL)和三乙胺(6 mL)的混合 物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(71 mg， 0.061 mmol)和碘 化亚铜(I) (21 mg， 0.11 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌96小时， 然后用苯(IOO mL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色镨法纯化 (硅胶Fluka 60，苯/乙酸乙酯1:0-0:1)，得到(E)-[2-曱基-4-[3-(2-甲基苯并 [b]呋喃-5-基)-3-[4- [3-(吡咯烷-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基 M]苯氧基]乙酸甲酯。
收率180 mg(48 %)。
R"Si02，氯仿/乙醇5:1): 0.50。
^NMIH普(300MHz， CDC13， 5》:7. 45 (d， J-8. 3 Hz， 2H); 7. 29(m，
2 H); 7.16 (d， J=8. 3 Hz， 2 H); 7.11 (dd, J-8. 6和1. 8 Hz， 1 H); 6. 68 (d， J-2. 7Hz， 1H); 6. 62 (d， J-8. 7 Hz， 1 H); 6.58(dd， J-8. 7和2. 7 Hz)， 1H); 6. 29(s， 1H); 6. 26(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 58 (s， 2 H); 4. 51 (d， J=6.7Hz， 2H); 3. 79(s， 3H); 3. 66(s, 2 H); 2. 71 (m， 4 H); 2.44(s，
3 H); 2. 25(s， 3 H); 1.85(m， 4 H)。
将上述酯(O. 16 g, 0.29 mmol)溶解于乙醇(20 mL)，加入氢氧化 锂一7JC合物(0. 05 g， 1.19咖ol)的水(2 mL)溶液并4吏混合物静置48小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释，用乙酸(0.2mL) 酸化并用氯仿提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无;^酸钾干燥并且随后真 空蒸发，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固 体。
收率0. 12 g(77 °/。)。
MSi02，氯仿/乙醇/氨1:1:0. 05): 0.10。
'HNMRi普(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 43(d， J-8. 1 Hz， 2 H); 7. 28 (m， 2 H); 7.18 (d， J=8.1 Hz， 2 H); 7. 09 (dd， J=8. 6和1. 4 Hz， 1 H); 6. 65 (m， 2H); 6. 49(dd， J-8， 7和2. 6 Hz， 1 H); 6. 30(t， J-6. 9 Hz， 1 H); 6. 28(s， 1H); 4. 48(s， 2H); 4. 44 (d， J=6. 9 Hz， 2 H); 4. 09(s， 2H); 3.31(bs， 4 H); 2.43(s, 3 H); 2.25(s， 3 H); 2. 02(bs， 4 H)。
实施例26
(E) - [2-甲基-4- [3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3- [4- (3-(吗啉 -4-基)丙炔基)苯基]-烯丙基？lJJ苯氧基]乙酸
在氮气气氛下将N-炔丙基吗啉(270 mg， 2. 16 mmol)加入到脱气的 (Z) - [4- [3- (4-碘苯基)-3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸曱酯(400 mg， 0.68 mmol;如实施例25中所述制备) 在四氢呋喃(6 mL)和三乙胺(6 mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0 "C，加入四(三苯膦)钯(71 mg， 0. 061 mmol)和碟化亚铜(I) (21 mg， 0. 11 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌96小时，然后用苯(100mL)稀释， 倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60，苯/乙酸 乙酯1:0-0:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基) 丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲 酯。
收率340 mg(88 °yi)。
RP(Si02，氯仿/乙醇5:1): 0.70。
H腿i普(300 MHz， CDCU 5 H): 7.46 (d， J-8, 3 Hz， 2 H); 7.29 (m， 2 H); 7. 17 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7.11 (dd， J=8. 6和1. 8 Hz， 1 H); 6. 68 (d，
J-2. 7Hz， 1H); 6. 62 (d， J=8. 7 Hz, 1H); 6.58(dd, J=8. 7和2. 7 Hz); 6.29(s, 1H); 6. 26(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2H); 4. 51(d， J=6. 7 Hz， 2H); 3.79(s， 3 H); 3. 78 (m， 4 H); 3. 53(s， 2H); 2.66(m， 4H); 2.43(s， 3 H); 2.25(s， 3 H)。
将上述酯(O. 34 g， 0.60 mmol)溶解于乙醇(30 mL)，加入氢氧化 锂一水合物(O. 08 g， 1.9 mmol)的水(3 mL)溶液并使混合物静置48小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释并且用乙酸(O. 3 mL)酸化。形成的沉淀物滤出并且空气干燥，得到标题化合物，为无定 形固体。
收率0. 32 g(96 °/。)。
R"Si02，氯仿/乙醇/氨1:1:0. 05): 0.10。
^NMR语(300 MHz， CDC13, 5H): 7. 42(d， J=8. 2 Hz, 2H); 7. 27 (m, 2 H); 7. 14 (d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7. 09 (dd， J-8. 7和1. 7 Hz， 1 H); 6. 68 (d， J-2. 7Hz， 1 H); 6. 62 (d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6.49(dd， J-8. 8和2. 7 Hz， 1 H); 6. 28(s和t， 2 H); 4. 53(s， 2H); 4. 46(d， J=6. 8 Hz， 2H); 3. 83(bs， 4 H); 3, 71(s， 2H); 2. 90(bs， 4 H); 2.43(s, 3H); 2. 24 (s， 3 H)。
实施例27
(E) - [2-甲基-4- [3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3- [4- (3- (二甲 基M)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
在氮气气氛下，将3-(N，N-二甲基^JO丙炔(250 mg， 3. 00咖ol) 加入到脱气的(Z) 一 [4- [3- (4-碘苯基)-3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯 丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(370 mg， 0.63 mmol;如实施例25 中所述制备)在四氢呋喃(6 mL)和三乙胺(6 mL)的混合物中的溶液。将溶
液冷却到0r:，加入四(三苯膦)钯(71 mg， 0. 06 mmol)和碟化亚铜(I) (21 mg， 0. llmmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(IOO fflL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色i脊法纯化(硅胶Fluka 60， 苯/乙酸乙酯1:0-0:1),得到(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃 -5-基)-3-[4-[3-(二甲基M)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸 甲酯。
收率260 mg(78 °/。)。
RF(Si02，氯仿/乙醇5:1): 0.55。
^ NMR镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 46 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7. 29 (m， 2 H); 7.17 (d， J=8, 3 Hz， 2 H); 7.11 (dd， J=8, 6和1. 8 Hz， 1 H); 6. 68 (d， J-2.7Hz， 1H); 6.63(d， J=8. 7 Hz， 1H); 6.58(dd， J=8. 7和2. 7 Hz); 6. 29(s， 1H); 6.26(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2H); 4.51(d, J-6， 7 Hz， 2H); 3. 79(s， 3H); 3. 50(s， 2 H); 2. 44(s， 3 H); 2.39(s， 6H); 2, 25(s， 3 H)。
将上述酯(O. 26 g， 0,50 mmol)溶解于乙醇(30 mL)，加入氢氧化 锂一水合物(O. 08 g， 1.9 mmol)的水(3 mL)溶液并使混合物静置48小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释，用乙酸(0.25mL) 酸化并用氯仿提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真 空蒸发，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固 体。
收率0.24 g(95 %)。 RF(Si02，氯仿/乙醇/氨1:1:0. 05): 0.10。 ^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.45(d， J=8,1 Hz， 2H); 7. 29 (m， 2 H); 7.19 (d， J-8.1 Hz， 2 H); 7. 09 (dd， J-8. 5和1. 5 Hz， 1 H); 6. 65 (m，
2 H); 6. 53(dd， J-8. 6和2. 5 Hz, 1 H); 6. 29(s和t， 2 H); 4.49(s， 2 H); 4.45(d, J=6.9 Hz， 2 H); 3.90(s， 2 H); 2.67(s， 6 H); 2.42(s，
3 H); 2. 26(s， 3 H)。
实施例28(E)-[4-[3-[4-[3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯 基]-3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
在氮气气氛下将2-(N-甲基-N-炔丙基氨基)乙醇(440 mg， 3.89 醒ol)加入到脱气的(Z) — [4-[3- (4-碘苯基)-3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸甲酯(400 mg， 0.68腿ol;如实施 例25中所述制备)在四氢呋喃(6 mL)和三乙胺(6 mL)的混合物中的溶 液。将溶液冷却到0C并且加入四(三苯膦)钯(71 mg， 0.061 mmol)和碘 化亚铜(I) (21 mg， 0.11 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时， 然后用苯(IOO mL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化 (珪胶 Fluka 60， 苯/乙酸乙酯 1:0-0:1)， 得到 (E) - [4- [3- [4- [3- [N- (2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯基]-3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯lL&]乙酸甲酯。
收率340 mg(89 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇1:1): 0.60。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 45 (d， J=8. 1 Hz， 2 H); 7. 23(m， 2 H); 7. 17 (d， J=8.1 Hz, 2 H); 7.11 (dd， J-8. 6和1. 8 Hz， 1 H); 6. 68 (d， J=2. 7Hz， 1H); 6. 63(d， J-8. 7 Hz， 1H); 6. 58(dd， J=8. 7和2. 7 Hz); 6.29(s， 1H); 6. 27(t， J-6. 7 Hz， 1H); 4. 58(s， 2H); 4. 51(d， J=6. 7 Hz， 2H); 3. 79(s， 3H); 3. 66(t， J=5. 2 Hz， 2H); 3. 62(s， 2H); 2. 72(t, J=5. 2 Hz， 2 H);2.43(s， 3 H); 2.25(s, 3 H)。
将上述酯(0.34 g， 0.61 mmol)溶解于乙醇(30 mL)，加入氢氧化 锂一7JC合物(0. 08 g， 1.90 mmol)的水(3 mL)溶液并使混合物静置48小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释，用乙酸(0.25mL)
酸化并用氯仿提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真 空蒸发，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固 体。
收率0.29 g(88 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇/氨1:1:0. 05): 0.05。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.43(d， J-8. 1 Hz， 2 H); 7. 29(m， 2 H); 7.17 (d， J=8. 1 Hz， 2 H); 7. 09 (dd， J=8. 7和1. 5 Hz， 1 H); 6. 67 (d， T-2. 7Hz， 1H); 6. 63(d， J-8. 7 Hz, 1 H); 6'49(dd， J-8. 7和2. 7 Hz， 1 H); 6.29(s和t， 2H); 4.49(s， 2H); 4. 43(d, J-6. 9 Hz， 2H); 3, 97(s, 2 H); 3.85(bs， 2 H); 3. 08(bs， 2H); 2'72(s， 3H); 2.43(s， 3H); 2.24(s， 3 H)。
实施例29
(E) - [2-甲基-4- [3- [4- [3-(吡咯烷-l-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三 氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
将N-炔丙基吡咯烷(113 mg， 1. 04 mmol)和二异丙基胺(O. 339 mL， 2. 42 mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基 軋基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(300 mg， 0.515 mmol;如实施例4中所 述制备)的四氢呋喃(IO mU溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜 (I) (8 mg， 0.042 mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(18迈g， 0.026 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌21小时。加入N-炔丙基吡咯烷 (113 mg， 1.04 mmol)、 二异丙基胺(O. 339 mL， 2.42 mmol)、碘化亚铜 (I) (8mg， 0. 042 mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(18mg, 0. 026画l) 的另外的部分并将反应混合物在50C搅拌另外的5小时，然后真空蒸 发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇
99:1-98: 2)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡咯烷-l-基)丙炔基]苯 基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状 物。
收率249 mg(86 %)。
RF(Si02，用氨饱和的氯仿/甲醇97:3): 0.50。
力NMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 55(d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7.49(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7. 35 (d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7. 15(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 6，68(d， J=2.8 Hz， 1 H); 6.63(d， J-8.8 Hz， 1 H); 6.57(dd， J=8.9 和2. 9Hz， 1H); 6.37(t， J-6. 6 Hz， 1 H); 4, 59 (s， 2 H); 4.52(d， J-6. 6 Hz， 2H); 3.79(s， 3 H); 3.78(s， 2 H); 2. 89(m， 4H); 2.25(s， 3H); 1.93(m， 4 H)。
在冷却下(0t:)向上述酯(242 mg， 0."9 mmol)在四氢呋喃/甲醇 混合物(5: 1， 6 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(54 mg， 1. 29 mmol) 的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2小时，加入冰醋酸(0.074 mL， 1. 29 mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚稀释 (30 mL)和水(20 mL);分液并将7jc相用乙醚提取(3 x 10 mL)。合并的有 机层用水(2 x 10 mL)和盐水(2 x 10 mL)洗涤，用无7K硫酸镁干燥并且 真空蒸发。残余物通过制备性HPLC纯化，得到标题的酸，为棕色油状 物。
收率58 mg(25 %)。 M. p.:—(油)。
RF(Si02，乙酸乙酯/甲醇1:1): 0.15。
力腿镨(300 MHz， CDC" 5H): 7. 50(d， J-7. 0 Hz， ~2 H); 7.43(d， J=6.8Hz， ~ 2 H); 7. 29 (d， >9. 4 Hz， ~2H);7.10(d， >7. 2 Hz， 2 H); 6. 57(m， 2H); 6. 41 (m， ~1H); 6. 33(m， ~1H); 4. 36(m. 4 H); 3.97(s， 2 H); 3.14(s， 4 H); 2.14(s， 3 H); 1.96(s， 4 H)。
实施例30
(Z) - [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]
烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸 <formula>formula see original document page 145</formula>
向脱气的1-溴-4)丁基苯(5 g， 23.5 mmol)的四氢呋喃(25 mL) 溶液按照以下顺序加入硪化亚铜(1)(134 mg， 0. 704 mmol)、四(三苯 膦)钯(813 mg, 0.704 mmol)、和1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯 (4.2 mL, 28.1 mmol)。将得到的混合物再次脱气并且在IO分钟时间内 加入丙炔醇(l. 64 mL， 28.2 mmol)的四氢呋喃(2 mL)溶液。将反应混合 物緩慢加热到50X:，然后在这个温度下搅拌过夜。然后将混合物用乙醚 稀释(50 mL)，用水(20 mL)、 15 %盐酸(2 x 20 mL)和饱和的碳酸氢钠水 溶液(25 mL)洗涤。有机溶液用无7jC硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物 通过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯5:1)，得到3-(4-叔丁基苯基)丙-2-炔-l-醇。
收率4. 3 g(97 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.20。 ^腿语(300 MHz, CDC13， 5 h) : 7. 38 (d， J-8. 7 Hz， 2 H); 7.33 (d,
7 Hz， 2 H); 4. 49(d， J-5. 7 Hz， 2 H); 1. 31 (s， 9 H)。
在氮气下将曱醇钠(62 mg， 1.15 mmol)加入到1 M的氢化铝锂的 四氢呋喃溶液(22. 8 mL， 22.8 mmol)。将混合物冷却到0C并且在30分 钟内加入上述羟基衍生物(4. 3 g， 22.8 mmol)的四氢呋喃(22 mL)溶液。 将反应在OiC搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(6.9 mL， 70.6咖ol)并 将整个混合物在环境温度搅拌10分钟。加入脱气的1，4-二碟苯(7.9 g, 24.0 mmol)的无水四氢呋喃(28 mL)溶液、无水氯化锌(1.9 g， 13.9 mmol)、三(二亚节基丙酮)二钯氯仿复合物(0.43 g， 0.415 mmol)、和 三-2-呋喃基膦(0. 583 g， 2. 51mmol);将混合物脱气，然后在氮气下在
50匸加热19小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(ll. 5 mL)并将混合物搅拌 另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚稀释(IIO mL)并且加入氯化铵 (5， 8 mL)的饱和水溶液。将混合物过滤通过珪胶的短柱并将短柱充分地 用乙醚洗涤(500 mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色镨法分离 (硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯6:1)，得到(Z)-3-(4-叔丁基苯 基)-3-(4-碘苯基)烯丙基醇，为油状物。
收率2， 5 g(28 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯2:1): 0.50。
'H丽R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7'73(d， J-8. 3 Hz， 2H); 7.33(d， J=8.5 Hz， 2 H); 7.19(d， J-8. 6 Hz， 2 H); 6. 95 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 6.26(t， J-6. 9Hz， 1 H); 4.20(d， 2H(重叠的));1. 33(s， 9 H)。
将上述烯丙基醇(2. 46 g, 6.27 mmol)、 (4-羟基-2-甲基苯氧基) 乙酸甲酯(l. 35g， 6. 88mmol;实施例2)和三苯膦(1, 97 g， 7, 51腿ol) 溶解于无水甲苯(135 mL)和四氢呋喃(45 mL)的混合物。将混合物冷却到 0匸，保持在氮气下并且在30分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧 酸酯(1.5 mL, 7.57 mmol)的无水四氩吹喃(15 mL)溶液。使反应混合物 与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余 物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯12:1-10:1)，得 到(Z)一[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧 基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率2. 38 g(67 °/0 。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.35。
^丽Ri普(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 72 (d， J=8, 3 Hz， 2H); 7. 31 (d， J=8. 5 Hz， 2 H); 7.17(d， J=8. 5 Hz， 2 H); 6. 96(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 6. 68(d， J-2. 7 Hz， 1 H); 6, 63(d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6. 57(dd， J=8. 8 和2.8Hz， 1H); 6. 29 (t， J-6. 7 Hz， 1H); 4.58(s， 2 H); 4，48(d， J-6. 7 Hz， 2 H); 3.79(s， 3 H); 2，25(s， 3 H); 1. 31 (s， ~ 9 H)。
将4-炔丙基吗啉(153 mg， 1.22 mmol)和二异丙基胺(0. 40 mL， 2. 85 mmol)加入到上述^t生物(350 mg， 0. 614 mmol)的四氢吹喃(5 mL) 溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (10 mg， 0. 053 mmol)和双(三 苯膦)钯二氯化物(22 mg， 0.031 mmol)。反应混合物在环境温度搅拌过 夜，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色镨法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯曱烷/曱醇99:1),得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(吗 啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为油状 物。
收率334 mg(96 %)。
RF(Si02， 二氯曱烷/甲醇95:5): 0. 35。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 46(d， J-8. 2 Hz， 2H); 7. 31 (d， J=8. 5 Hz， 2 H); 7.17(d， J=8. 5 Hz， 2 H); 7.16(d， J-8. 2 Hz， 2 H); 6.67(d， J=2. 7 Hz， 1 H); 6. 62 (d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6.56(dd， J=8. 9 和2.8Hz， 1H); 6. 29(t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2H); 4. 49 (d， J-6. 7 Hz， 2H); 3.79(s， 3H); 3. 78(m， 4H); 3, 54(s， 2 H); 2. 66 (m， 4 H); 2.24(s， 3 H); 1. 31 (s， 9 H)。
在冷却到0匸的情况下向上述酯(325 mg， 0. 573 mmol)在四氢呋喃/ 甲醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(71 mg， 1. 69 mmol)的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2. 5小时，加入乙酸 (0. 097 mL; 1. 70 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将 溶液用乙酸乙酯(40 mL)和水(30 mL)稀释；分液并将水相用乙酸乙酯提 取(3 x 20 mL)。合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗 涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x 4 mL),得到标题的酸，为黄色固体。
收率227 mg(72 %)。 M.p.: 68-75X:。
RF(Si02，乙酸乙酯/甲醇l:l): 0.30。
力NMR镨(300 MHz, CDC13， 5 H): 7. 41 (d, J=8. 3 Hz， 2 H); 7. 30 (d，
J-8. 5 Hz， 2 H); 7.17(d， J=8. 5 Hz， 2 H); 7.10(d， J=8. 1 Hz， 2 H); 6. 66(m， 1 H); 6. 58(d， J-8. 9 Hz， 1 H); 6. 43(dd， J=8. 5和2. 3 Hz， 1 H); 6. 31(t， >6.8Hz， 1H); 4,53(s， 2H); 4. 44(d， J=6. 8 Hz， 2H); 3. 82(m， 4H); 3，66(s， 2 H); 2. 86(m， ~4H); 2. 23(s， 3 H); 1，30(s， 9 H)。
实施例31
(Z) - [4-[3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- (2-甲基-1， 1-二氧代苯并[b] 噻吩-5-基乙炔基)苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
将5-溴-2-甲基苯并[b]噻吩(8. Og， 35, 2mmol;根据J. Med. Chem. 1986, 29， 1643制备)溶解于乙酸(200 mL);加入30 %过氧化氢(50mL) 并将混合物回流4小时。加入水(500 mL)并将混合物用苯(300 mL)提 取。将有机层真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 苯)，得到5-溴-2-甲基苯并[b]噻吩-l， l-二氧化物。
收率5， 88 g (64 %)。
M. p.: 149-151X:。
力NMR镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7'57(s， 2 H); 7.43(s， 1 H); 6. 74(s， 1 H); 2. 23 (s， 3 H)。
将上述砜(5. 88 g， 22, 7 mmol)、双(三苯膦)钯(II)二氯化物(0.175 g， 0.25 mmol)、乙酸铜(II)(50mg， 0.275 mmol)、乙炔基三曱基甲硅 烷(5.5 g， 56. 0 mmol)和三乙胺(60 mL)的混合物在搅拌下回流6小时。 在冷却之后，通过过滤收集分离的5-三曱基曱硅烷基乙炔基-2-甲基苯 并[b]噻吩-1， 1-二氧化物并用苯洗涤。
收率3.80 g(61 %)。
M. p.: 195-197X:。
^NMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 64 (d， J=7. 8 Hz， 1 H); 7. 51 (d， J-7. 8Hz， 1 H); 7.35(s， 1H); 6.74(s， 1H); 2.22(s， 3H); 0.26(s， 9 H)。
将上述衍生物(3.80 g, 13.7 mmol)和碳酸钾(O. 35 g， 2.5 mmol) 与甲醇(5 0 mL)搅拌4小时;将曱醇真空蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷， 并且过滤通过硅胶短柱，得到5-乙炔基-2-甲基苯并[b]噻吩-l，l-二氧 化物。
收率2.10 g(74 %)。 M. p.: 165-1661C。
^NMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 65 (d， J=7. 8 Hz， 1H); 7.53(d， J=7. 8Hz， 1H); 7. 35 (s， 1H); 6. 75(s， 1H); 3. 28(s， 1 H); 2.22(s， 3 H)。
将上述芳基乙炔(251mg， 1.23mmol)和二异丙基胺(0.40mL， 2.85 mmol)加入到(Z) — [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氡基]乙酸甲酯(350 fflg， 0. 614mmol;如实施例30中所述制备) 的四氢呋喃(1Q mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (10 mg， 0.053 mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(22 mg， 0.031麵ol)。将反 应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快 速色镨法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯4:1),得到 (Z) — [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- (2-甲基-1， 1-二氧代苯并[b]漆吩-5-基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色固化的
油状物o
收率346 mg(87 %)。 Rp(Si02，己烷/乙酸乙酯1:1): 0.40。
'HNMR语(300MHz， CDCh， 5H): 7，70(d， J=7. 8 Hz， 1H); 7. 61 (d， J=1.2Hz， 1H); 7.57(d， J=8. 4 Hz， 2 H); 7.43(s， 1H); 7. 32 (d, J-8. 5
Hz， 2H); 7. 24(d， J=8, 3 Hz， 2 H); 7.19(d， J=8, 5 Hz， 2H); 6.79(m， 1H); 6. 69(d， J-2. 7 Hz， 1 H); 6. 63(d， J-8. 8 Hz， 1 H); 6. 57(dd， J-8. 8 和2. 8Hz， 1H); 6. 32(t， J-6. 7 Hz， 1H); 4. 58(s， 2H); 4. 51(d， J-6. 7 Hz， 2H); 3. 79(s， 3H); 2. 25(s， 3H); 2.24(s， 3 H); 1. 31 (s， 9 H)。
在冷却到0匸的情况下向上述酯(339 mg， 0. 524 mmol)在四氢吹喃/ 甲醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氪氧化锂一水合物(72 mg， 1. 72 mmol)的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸 (0. 098 mL; 1. 71 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的IO分钟。然后将 溶液用乙酸乙酯(40 mL)和水(30 mL)稀释；分液并将水相用乙酸乙酯提 取(3 x 20 mL)。合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗 涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x 4 mL)，得到标题的酸，为白色固体。
收率207 mg(63 %)。 M.p.: 104-116X:。
RF(Si02，乙酸乙酯/曱醇l:l): 0.60。
!H丽Ri普(300 MHz， CDC13， 5H): 7.70(d， J-7. 9 Hz， 1H); 7. 60(m， 1 H); 7. 57(d， J-8.1 Hz， 2 H); 7, 42(s， 1 H); 7. 32 (d， J-8. 4 Hz， 2 H); 7. 24(d， J=8. 2 Hz, 2H); 7. 19(d， J=8. 5 Hz， 2H); 6. 78(s， 1 H); 6. 69(d， J-2.5Hz， 1H); 6. 66 (d， 1 H); 6. 59(dd， J=9. 0和2. 8 Hz， 1 H); 6. 32(t， J-6. 7Hz， 1H); 4. 59(s， 2 H); 4.51(d， J=6. 7 Hz， 2H); 2. 24(s， 6 H); 1. 31 (s， 9 H)。
实施例32
(E) - [2-甲基-4- [3- [4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (6-苯基 吡啶-3-基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
<formula>formula see original document page 150</formula>
将2，5-二溴吡啶(0. 948 g， 4mmo1)，苯基硼酸(O. 488 g， 4咖ol) 和四(三苯膦)钯(O. ll6 g， 0.1 mmol)溶解于无水四氢呋喃(6 mL)并且加 入碳酸钠(0.848 g， 8 mmol)的水(6 mL)溶液。将混合物置于氮气下并且 在75t:搅拌16小时。将混合物真空浓缩。残余物溶解于水(IO mL)并用 二氯甲烷提取(3 x 5 mL)。合并的有机提取液用无7jc疏酸钠干燥。残余 物色谱纯化(硅胶Fluka 60,己烷/二氯甲烷l:l)得到3-溴-6-苯基吡 啶，为白色结晶产物。
收率0.74 g(79 %)。
RF(Si02，己烷/二氯甲烷1:1): 0.30。
在氮气气氛下，将上述溴衍生物(0. 468 g， 2 mmol)，双(三苯膦) 钯(II)二氯化物(O. 042 g， 0.06 mmol)和械化亚铜(I) (0.011 g， 0.06 mmol)溶解于四氢呋喃(50 mL)。通过注射器加入丙炔醇(0. 14 mL， 2.4 mmol)和l，8-二氮杂双环[5. 4.0]十一碳-7-烯(0.36 mL， 2. 4咖ol)。除 去痕量的空气；在氮气下将混合物在环境温度搅拌3小时，然后在50 匸搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩；将残余物与水(8mL)混合并用 二氯甲烷提取(4 x 3 mL)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩 并将得到的残余物进行柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 1:1),得到3-(6-苯基吡咬-3-基)丙-2-炔-l-醇。
将甲醇钠(2. 5 mg， 0. 045 mmol)加入到1 M的氢化铝锂的四氢呋 喃溶液(l. 43 mL， 1. 43 mmol)。将混合物冷却到0X:并且緩慢加入3-(6-苯基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(300 mg， 1.43鹏ol)的四氢呋喃(6 mL) 溶液。将反应混合物在0匸搅拌2小时，然后在环境温度搅拌2小时。 将反应混合物再次冷却到0X:，加入乙酸乙酯(O. 24 mL， 2.4咖ol)并将 混合物在不进行冷却的情况下搅拌另外的10分钟。加入1，4-二碘苯 (527 mg， 1.60,1)、无水氯化锌(108 mg， 1.23咖o1)、三(二亚苄基 丙酮)二钯氯仿复合物(29. 5 mg, 0. 029咖ol)和三-(2-呋喃基)膦(26. 6 mg， 0.118 mmol)，将混合物脱气并且保持在氩气下。将混合物在6010 加热20小时；加入甲醇(O. 7mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将
反应混合物用乙醚稀释(30 mL)并且随后加入氯化铵的饱和水溶液(O. 36 mL)。将形成的悬浮液过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙酸乙酯 洗涤。将合并的滤液真空浓缩并使残余物经过柱色傳纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯1:1)，得到(E)-3-(4-碘苯基)-3-(6-苯基吡啶-3-基)丙-2-烯-l-醇。
收率0. 240 g(46 °/。)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯1:1): 0.60。
力腿镨(300 MHz, CDC13， 5 h) : 8. 61 (d， J=l. 9 Hz， 1 H); 7. 80 (m， 2H); 7.73-7. 41 (m, 7 H); 6.94(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 6.34(t， J-6. 8 Hz， 1 H); 4. 25(bt， J-6. 5 Hz, 2 H)。
将上述烯丙基醇(238 mg， 0. 0. 65mmo1)、 (4-羟基-2-甲基苯氧基) 乙酸甲酯(140mg， 0, 715mmol;实施例2)和三苯膦(205 mg， 0.78,1) 溶解于无水甲苯(8 mL)和四氢呋喃(6 mL)的混合物。将混合物冷却到0 匸，保持在氩气下并且在10分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧 酸酯(O. 163mL， 0. 78 mmol)的无水四氬呋喃(l mL)溶液。使反应混合物 与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌3天。将溶剂真空蒸发并使残余 物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到 (E) - [4- [3- (4-碘苯基)-3- (6-苯基吡啶-3-基)烯丙基氧基]-2-曱基苯氧 基]乙酸甲酯，为油状物。
收率130 mg(35 %)。
RP(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.60。
^NMRi脊(300 MHz， CDC13， 5 H): 8.60(d， J-1.9Hz，lH); 7. 99(d， >6.8 Hz， 2 H); 7. 77-7. 45 (m， 7 H); 6.99(d， J=8.2 Hz， 2 H); 6. 70-6. 57 (m， 3H); 6. 41 (t， J-6. 6 Hz， 1H); 4. 59(s， 2H); 4. 53(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3. 79(s， 3 H); 2. 26(s， 3 H)。
将4-炔丙基吗啉(51 mg， 0. 405 mmol)加入到上述碘衍生物(130 mg， 0.225 mmol)在四氩吹喃(3 mL)和三乙胺(3 mL)的混合物中的溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (7 mg， 0. 036 mmol)和四(三苯膦)-钯(21 mg， 0. 018mmo1)。将反应混合物在环境温度搅拌2天，过滤并将滤液真 空蒸发。残余物通过快速色谙法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 4: 6)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(6-苯基吡咬-3-基)烯丙基氧基]-苯氧基] 乙酸甲酯， 为油状物。
收率135 mg(89 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯1:9): 0.15。
NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 8.60(bs， 1 H); 7. 99 (d， J=7. 0 Hz， 2H); 7. 72-7. 26 (m， 7 H); 7.19(d， J-7. 9 Hz， 2H); 6. 69—6. 60 (m， 3 H); 6.41(t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4.59(s， 2 H); 4. 54(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3.79(s， 3H); 3.77(m， 4H); 3.54(s， 2H); 2. 66(bs， 4H); 2.26(s， 3 H)。
在冷却下(0匸)向上述酯(115 mg， 0.20 mmol)在四氢呋喃/甲醇混 合物(l:l， 2 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(12 mg， 0. 278咖ol) 的蒸馏水(O. 3 mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌3小时，加入水醋酸 (0.060 mL)并将混合物搅拌另外的IO分钟。然后将溶液用氯仿(20 mL) 稀释，用水洗涤(2 x 3 mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物 与己烷研磨(2 x 20 mL),得到标题的酸。
收率104 mg(93 %)。
M. p.: 79-83匸。
R"Si02，氯仿/甲醇4:1): 0.20。
^丽Ri普(300 MHz, CDC13 + AcOH-d4): H.46(s， ~2H); 8. 67(s， 1 H); 7. 93-7. 40(m， ~9H); 7. 20(d， J=8.1 Hz， 2 H); 6. 55-6. 71 (m， 3 H); 6.45(t， J=6.7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4. 53(d， J=6.7 Hz， 2 H); 3.87(m， 4 H); 3. 85(s， 2 H); 3. 04 (m， 4 H); 2.26(s， 3 H)。
实施例33
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- (N-环丙基氨基)丙炔基]苯基] 烯丙基lL基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
将N-环丙基-N-(丙-2-炔基)胺(105 mg， 1.103 mmol)加入到 (Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸 曱酯(336 mg， 0.613 mmol;如实施例7中所述制备)在四氬呋喃(5 mL) 和三乙胺(5 mL)的混合物中的溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜 (I) (19 mg， 0.1咖ol)和四(三苯膦)钯(58 mg， 0.05咖ol)。将反应混 合物在环境温度搅拌2天，然后用二氯曱烷(40 mL)稀释，用水洗涤(2x 15 mL)，用无7JC硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过快速色镨法纯化 (硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯7:3),得到(E)-[4-[3-(4-氯苯 基)-3- [4- [3- (N-环丙基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧 基]乙酸甲酯，为油状物。
收率205 mg(65 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯1:1): 0.15。
4 NMR镨(3Q0 MHz， CDC13， 5H): 7'45(d， J-8.0 Hz， 2 H); 7. 27-7. ll(m， 6 H); 6. 69-6. 54 (m， 3 H); 6. 27(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4.58(s， 2H); 4. 49 (d, >6.7 Hz， 2H); 3. 79(s， 3H); 3. 77(m， 2H); 2.24(s， 3 H); 0.94 (m， 1 H); 0. 50(m， 4 H)。
向上述酯(200 mg, 0. 388 mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(l: 1， 6 mL) 中的溶^口入氢氧化锂一7jc合物(24. 4 mg， 0. 58 mmol)的蒸馏水(O. 5 mL) 溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，加入水醋酸(O. 08mL)并将混合物 搅拌另外的IO分钟。然后将溶液用二氯甲烷(30 mL)稀释，用水洗涤(2 x 10 mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 20 mL)，得到标题的酸。
收率120 mg(62 %)。
M. p.: 92-9510。
MSi02，氯仿/甲醇4:1): 0.15。
^ NMR镨(300 MHz, CDC13 + AcOH-d4): 7,46-7.12 (m， 8 H); 6. 67-6. 49 (m， 3 H); 6.30(t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4. 55(s， 2 H); 4. 46(d， J=6. 7Hz， 2H); 4. ll(s， 2H); 2. 23(s， 3H); 2. 07 (m， 1 H); 1. 08(m， 2 H); 0. 83(s， 2 H)。
实施例34
(E) - [2-甲基H- [3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟 甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
向脱气的1-溴-3-三氟甲基苯(20. 0 g， 88.8 mmol)的四氢呋喃 (160 ml)溶液按照以下顺序加入碘化亚铜(I) (506 mg， 2.66 mmol)、 四(三苯膦)钯(3. 06 g， 26.6 mmol)、和1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳 -7-烯(16. 22 g， 106.6 mmol)。将得到的混合物再次脱气，在水浴中冷 却并且在20分钟时间内加入丙炔醇(5. 94 g， 106. 6 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液。将反应混合物緩慢加热到551C，然后在这个温度下搅拌16小 时。然后将混合物用乙醚(400 mL)稀释，用水(100mL)、 5W盐酸(100mL) 和饱和的碳酸氢钠水溶液(80 mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并 且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化C^Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 85:15)，得到3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-炔-l-醇。
收率4.40 g(50 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.25。
力NMR镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7.70(s， 1 H); 7.59"， J=7.8 Hz， 2H); 7, 44(t， J-7. 8 Hz， 1H); 4， 52 (d， J=6.1 Hz， 2 H); l'89(t， J=6.1 Hz， 1 H)。
在氩气下将甲醇钠(90 mg， 1.67 mmol)加入到1 M的氢化铝锂的 四氢呋喃溶液(33 mL， 33 mmol)。将混合物冷却到OiC并且在lO分钟内 加入上述醇(6. 7 g， 33,5咖ol)的四氢呋喃(25 mL)溶液。将反应在OX: 搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(IO mL， 103 mmol)并将整个混合物在环 境温度搅拌15分钟。加入脱气的1，4-二碘苯(13. 25 g， 40.1 mmol)的 无水四氢呋喃(25 mL)溶液、无水氯化锌(2.73 g， 20. 0咖ol)、三(二亚 爷基丙酮)二钯氯仿复合物(0.692 g， 0.66 mmol)、和三(2-呋喃基)膦 (0.854 g， 3. 6咖ol);将混合物脱气，然后在氩气下在601C加热15小 时。将悬浮液冷却；加入曱醇(16mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然 后将反应用乙醚稀释(350 mL)并且加入氯化铵的饱和水溶液(9 mL)。将 混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(IOO mL)。将溶 剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸 乙酯5:1)，得到(8)-3-(4-碘苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-醇，为固化的油状物。
收率4.14 mg(31 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.20。
!HNMR镨(300 MHz， CDC13, SH): 7-73(d， J=7. 4 Hz， 2 H); 7.82(m， 2H); 7.33(m， 2H); 6. 91 (m, 2 H); 6. 28 (t， J-6. 8 Hz， 1H); 4. 22(m， 2 H)。
将上述烯丙基醇(2.0g， 4.94mmol)、 (4-羟基-^-甲基苯？UJ乙 酸甲酯(1.08 g, 5.54咖ol;实施例2)和三苯膦(1，50 g， 6.02 mmol) 溶解于无水甲苯(40 mL)和四氢呋喃(20 mL)的混合物。将混合物冷却到 ox:,保持在氩气下并且在10分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧 酸酯(l. 15mL， 5. 82 mmol)的无水四氢呋喃(10 mL)溶液。使反应混合物 与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌20小时。将溶剂真空蒸发并4吏 残余物进行快速色镨纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯9:1)，得到 (E) - [4- [3- (4-碘苯基)-3- (3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧
基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率1.99 g(69 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.25。
力画R镨(300 MHz， CDC13， SH): 7. 74 (d， J-8. 3 Hz， 2H); 7. 53(m，
2 H); 7.41(m， 2 H); 6.95(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 6. 68-6. 56 (m， 3 H);
6. 36(t， 7Hz， 1H); 4. 59(s， 2 H); 4. 50(d， J-6. 7 Hz， 2H); 3. 79(s，
3 H); 2.26(s， 3 H)。
将上述酯(400 mg， 0. 68 mmol)在四氢呋喃(12 mL)和三乙胺(12 mL) 的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入1-炔丙基吡唑(144 mg， 1. 36mmo1)。将溶液冷却；加入四(三苯膦)钯(62 mg， 0.054咖ol)和碘 化亚铜(I) (20 mg， 0.108 mmol)并将得到的混合物在环境温度搅拌30小 时。将混合物真空蒸发；残余物溶解于乙酸乙酯(20 mL)并将形成的溶 液用水(2 x 15 mL)和盐水(lO mL)洗涤。有机溶液用无水石克酸镁干燥并 且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙 酯7:3),得到(B)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯 基]-3- (3-三氟曱基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸甲酯。
收率287 mg(75 °/。)。
RF(Si02,己烷/乙酸乙酯3:1): 0.15。
1H NMR {普(300 MHz， CDC13， 8H): 7.69(d， J-2. 3 Hz， 1 H);
7. 57-7. 37 (m， 7 H); 7.16 (d J=8. 3 Hz， 2H); 6. 68-6. 55 (m， 3H); 6. 36(t: J-6. 7Hz， 1H); 6. 34 (m, 1H); 5. 20(s， 2H); 4. 58(s， 2H); 4.51(d， J-6. 7 Hz， 2 H); 3. 79(s， 3 H); 2. 25 (s， 3 H)。
在冷却到0X:的情况下向上述酯(265 mg， 0.47 mmol)在四氢呋喃/ 甲醇混合物(1:5， 11 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(39. 6 mg， 0. 945 mmol)的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1小时并且在环 境温度下搅拌2小时。将溶液用乙酸(0.054 mL， 0. 945 mmol)酸化并且 真空蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(40 mL);溶液用水(2 x 15 mL)、
盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研 磨，得到标题的酸，为棕色固体。
收率118 mg(45 %)。
M. p.:— - (泡沫状物)。
RF(Si02，氯仿/甲醇9:1): 0.25。
'HNMRi普(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 69 (m， 1H); 7.60-7. 39 (m， ~ 7H); 7.14(d， J-8. 1 Hz， 2H); 6. 68-6. 53 (m， 3 H); 6. 36(t， J=6. 7 Hz， 1H); 6.33(m， 1 H); 5,23(s， 2 H); 4. 61 (s， 2 H); 4. 50(d， J-6. 7 Hz， 2 H); 2. 25(s， 3 H)。
实施例35
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟 甲基苯基)烯丙基-lL^]苯氧基]乙酸
将N-炔丙基吗啉(171 mg， 1.37鹏ol)加入到(E)-[4-[3-(4-碘苯 基)-3-(3-三氟曱基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400 mg， 0. 68mmol;如实施例34中所述制备)在四氢呋喃(12 mL)和三乙胺(12 mL) 的混合物中的溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) U0 mg， 0.108 mmol)和四(三苯膦)-钯(62 mg， 0.054 mmol)。将反应混合物再一次脱 气，然后在氩气下在环境温度搅拌2天。将混合物真空蒸发；残余物溶 解于乙酸乙酯(50 mL)并将溶液用水(2 x 15 mL)和盐水(10 mL)洗涤。有 机溶液用无7JO充酸镁干燥并且将其蒸发，得到油状物，将其通过快速色 镨法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯1:1)，得到(E)-[2-甲基 -4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟甲基苯基)烯丙基-
氧基]苯氧基]乙酸曱酯，为油状物。 收率382 mg(95 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯1:1): 0.10。
1H ■镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 58-7. 40 (m， 6 H); 7. 15(d，
J-8.2Hz， 2H); 6. 69-6. 56 (m， 3 H); 6. 35 (t， J-6. 6 Hz， 1 H); 4. 59(s，
2H); 4. 52(d， J-6. 6 Hz， 2H); 3. 80(s， 3H); 3. 78(m, 4 H); 3.54(s, 2 H); 2. 66(m， 4 H); 2. 25(s， 3 H)。
在冷却下(0X:)向上述酯(367 mg， 0.633 mmol)在四氢呋喃/甲醇 混合物(5:1， 11 mL)中的溶液加入氪氧化锂一7JC合物(53 mg， 0.126腿ol) 的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，加入水醋酸 (0.072 mL)并将混合物搅拌另外的IO分钟。然后将溶液用乙醚(20 mL) 稀释，溶液用水(2 x 15 mL)、盐水(IO mL)洗涤，用无水疏酸镁干燥并 且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 20 mL)，得到标题的酸。
收率168 mg(47 °/。)。
M.p.: 61-70iC。
RF(Si02，氯仿/甲醇9:1): 0.30。
力腿语(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 55-7. 34 (m， ~6H); 7.12(m， 2 H); 6. 68-6. 60 (m， 3 H); 6. 37(t， J=6.7 Hz， 1 H); 4.54(s， 2 H); 4.48(d， J-6.7Hz， 2 H); 3. 84(m， 4H); 3. 73(s， 2 H); 2. 91 (m， 4 H); 2. 25(s， 3 H)。
实施例36
(E) - [4- [3- [4- [3- (4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟 甲基苯基)烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸<formula>formula see original document page 159</formula>
将l-炔丙基哌咬-4-醇(191 mg， 1,374 mmol)和二异丙基胺(0. 45 mL， 3.23 mmol)加入到(E)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)-烯 丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸曱酯(400 mg， 0.687 mmol;如实施例34
1
中所述制备)的四氢呋喃(10 mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜 (I)(IO. 4 mg， 0. 055 mmol)和双(三苯膦)钯(II) 二氯化物(24. 1 mg， 0.034 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残 余物通过快速色镨法纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/甲醇96:4)，得到 (E) - [4- [3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟甲基苯 基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率420 mg(99 %)。
RF(Si02，氯仿/曱醇9:1): 0.15。
NMR语(300 MHz, CDC13， 5H): 7.55-7.39 (m， 6H); 7.14(d， J=8. 3Hz， 2H); 6. 69-6. 55 (m， 3H); 6.35(t， J-6. 6 Hz， 1H); 4. 57(s， 2H); 4.52(d， J-6. 6 Hz， 2 H); 3.79(s， 3 H); 3. 54(s， 2 H); 2. 88(m， 2 H); 2.44(m， 2 H); 2.25 (s， 3 H); 1.98(m， 2 H); 1.68(m， 2 H)。
在冷却下(0'C)向上述酯(404 mg， 0.68咖ol)在四氢呋喃/甲醇混 合物(4:1， 15 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(57 mg， 1. 3咖ol) 的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2小时，加入水醋酸(0.065 mL)并将混合物搅拌另外的IO分钟。然后将溶液用乙醚(40 mL)和水(15 mL)稀释；分液并将有机相用水洗涤(2 x 15 mL)，用无水硫酸镁千燥并 且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 10 mL)，得到标题的酸，为灰白色 固体。
收率147 mg(37 %)。 M. p.: 82-91C。
RF(Si02，氯仿/甲醇4:1): 0.15。
NMR镨(300 MHz, CDC13 + AcOH—d4， 5H): 10,13(bs， ~4H); 7.55-7. 39 (m， 6 H); 7'14(d， J=8.2 Hz， 2 H); 6. 70-6.46 (m， 3 H); 6. 38(t， 8Hz， 2H); 4.52(s， 2H); 4. 45 (d， J-6. 8 Hz， 2H); 4.08(s， 2H); 3.99(bs， 1H); 3. 49 (m， 2H); 3. 22 (m， 2H); 2. 23(s， 3H); 2.12(m， 2 H); 1.93(m， 2 H)。
实施例37
(E) - [4- [3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟甲 基苯基)烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸
将二甲基(丙-2-炔基)胺(114 mg， 1. 374腿ol)加入到 (E) - [4- [3- (4-碘苯基)-3- (3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧 基]乙酸甲酯(400 mg， 0.687 mmol;如实施例34中所述制备)在四氬呋 喃(12 mL)和三乙胺(12 mL)的混合物中的溶液。将混合物脱气并且加入 碘化亚铜(I) (20mg， 0. 109mmol)和四(三苯膦)钯(63mg， 0.054咖o1)。 将反应混合物在环境温度搅拌24小时。加入另外部分的二甲基(丙-2-炔基)胺(57 mg， 0.687 mmol) 、 ； ^f匕亚铜(I) (10 mg， 0.0545 mmol)和四 (三苯膦)把(31. 5 mg， 0. 027 mmol)并将反应混合物在氩气下搅拌另外的 20小时。将混合物真空蒸发；残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)并用水(2x 15 mL)和盐水(lO mL)洗涤。有;^溶液用无7JO克酸镁干燥并且真空蒸发。 残余物通过快速色i普法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯3:5)，得 到(E) - [4- [3- [4- [3- (N, N-二甲基M)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟甲基苯 基)烯丙基氧基]-2-甲基苯IUJ乙酸曱酯，为油状物。
收率230 mg(62 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯1:1): 0.15。
'H NMR镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7. 52-7. 39 (m， 6 H); 7.14(d， J=8. 3Hz， 2H); 6.69-6, 57 (m， 3 H); 6.35"， J-6. 7 Hz， 1H); 4. 59(s， 2H); 4.52(d， J=6. 7 Hz， 2H); 3. 79(s， 3H); 3. 50(s， 2H); 2. 39(s， 6 H); 2. 25 (s， 3 H)。
在冷却下(0r)向上述酯(218 mg， 0.40 mmol)在四氢呋喃/甲醇混 合物(4:1， 11 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(34 mg， 0.81 mmol)
的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时。加入水醋酸 (0. (M6 mL)并将混合物搅拌另外的IO分钟。然后将溶液用乙醚稀释(30 mL),用水(2 x 15 mL)和盐水(lO mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空 蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 10 mL)，得到标题的酸，为灰白色固体。
收率147 mg(37 %)。
M. p.: 55-64X:。
RF(Si02，氯仿/甲醇9:1): 0.15。
工H NMR语(300 MHz， CDC13 + AcOH-d4， 5 H): 7. 55-7. 34 (m， ~ 6 H); 7.12(m， ~2H); 6. 69-6. 52 (m， 3H); 6.40(t， J-6. 6 Hz， 1H); 4.57(s， 2H); 4. 49(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 4. 17(s， 2 H); 2.90(s， 6H); 2, 25(s， 3 H)。
实施例38
(Z) - [4- [3- (4-环丙基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
向脱气的1-溴-4-环丙基苯(4. 4 g， 22.3,1;根据J. Org, Chem. 1976， 41， 2262制备)的无水四氢呋喃(22mL)溶胁入剩匕亚铜(1) (134 mg， 0.70 mol)和四(三苯膦)钯(773 mg， 0.67咖ol)并将混合物用冰浴 冷却。加入1，8-二氮杂双环[5.4. O]十一碳-7-烯(4 mL， 26.8 mmol)并 将将反应混合物再次脱气。之后滴加脱气的丙-2-炔-1-醇(1. 56 mL， 26. 8 mmol)的无水四氢呋喃(3 mL)溶液并将反应混合物在氮气下在50^ 搅拌过夜。在冷却之后，然后将混合物用乙醚稀释(IOO mL)并用水(40 mL)和15 %盐酸(2 x 40 mL)洗涤。水层用乙醚提取(5 x 40 mL)。将合 并的有机提取液充分地用10 %碳酸氢钠水溶液(40 mL)和盐水(2 x 40 mL) 洗涤并且用无水硫酸镁干燥。粗的产物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60,己烷/乙酸乙酯10:1-8:1)，得到3-(4-环丙基苯基)丙-2-炔-l-醇，
为黄色油状物，其在冷冻器中固化。
收率1. 30 g(34 %)
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.20。 腿镨(300 MHz， CDCh， 5 H): 7. 34 (d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7. 02 (d， J-8. 2Hz， 2H); 4. 51(d， J=6. 1 Hz， 2 H); 1.90(m， 1H); 1. 69 (t， J=6. 1 Hz， 1 H); 1. Ol(m， 2 H); 0. 73(m， 2 H)。
在氮气下将1 M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(ll. 3 mL， 11. 3咖ol) 加入到甲醇钠(19 mg， 0. 350 mmol)中。将混合物冷却到Ot:并且滴加上 述羟基衍生物(l. 30 g， 7.50 mmol)的无水四氢呋喃(12 mL)溶液。将反 应混合物在0r搅拌3. 5小时；加入无水乙酸乙酯(2.25mL， 22. 9咖ol) 并将整个混合物在环境温度搅拌30分钟。加入脱气的1， 4-二碘苯(2. 47 g， 7. 50mmol)的无水四氢呋喃(12mL)溶液、无水氯化锌(0. 611 g， 4.53 咖ol)、三(二亚千基丙酮)二把氯仿复合物(0.165 g， 0.16 mmol)和三 -(2-呋喃基)膦(O. 191 g， 0. 82鹏ol);将混合物脱气并且在氮气气氛下 在65匸搅拌22小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(3. 5 mL)并将混合物搅 拌另外的1小时。在用乙醚(40 mL)和氯化铵(2 mL)的饱和水溶液稀释之 后，将混合物过滤通过砝胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(80 mL)。 将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka 60， 二氯 甲烷/乙酸乙酯20:1)，得到(Z)-3-(4-环丙基苯基)-3-(4-碘苯基)丙
-2-烯-i-醇，为黄色油状物，其在ox:固化。
收率0.98 g(35 %)。
RF(Si02， 二氯甲烷/乙酸乙酯20:1): 0. 50。
^NMR镨(300MHz， CDC13， 5H): 7. 72 (d， J-8. 3 Hz， 2H); 7. 14(d， J=8.4 Hz， 2 H); 7,01(d, J-8. 3 Hz， 2 H); 6.93(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 6.22(t， J-6.9Hz， 1H); 4.20(m， 2H); 1.90(m， 1H); 1.49(t， J=5, 4 Hz， 1 H); 0.99(m， 2 H); 0.71(m， 2 H)。
将上述烯丙基醇(0.98 g， 2.60mmo1)、 (4-羟基-卜甲基苯氧基)
乙酸甲酯(O. 545 g， 2. 78mmol;化合物VtFB-21004)和三苯膦(0. 782 g， 2. 98咖ol)溶解于无水甲苯(12 mL)和四氢呋喃(4 mL)的混合物。将混合 物冷却到ox:，保持在氮气下并且滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯 (0，587 mL， 2. 98 mmol)的无水四氯吹喃(5 mL)溶液。橫反应混合物回温 到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱 纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯8:1),得到(Z)-[4-[3-(4-环丙基 苯基)—3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]-乙酸甲酯，为固体物 质。
收率890 mg(62 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.45。
^服R镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7-73(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7.14 (d， J-8.2 Hz， 2 H); 7.00(d， J-8. 2 Hz， 2 H); 6.94(d， J-8. 2 Hz, 2 H); 6.70(d, J=2.5 Hz， 1 H); 6.65(d， J=8.8 Hz， 1 H); 6.59(dd， J-8.8 和2.7Hz， 1H); 6. 28(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 60(s， 2 H); 4.49(d， J=6. 7 Hz， 2H); 3.81(s， 3 H), 2.27(s， 3H); 1.89(m， 1 H); 0.99(m， 2H); 0. 71(m， 2 H)。
向脱气的上迷酯(392 mg， 0.707咖ol) 、 N-炔丙基吗啉(176 mg， 1.41 mmol)和二异丙基胺(0.466 mL， 3. 3 mmol)的无水四氢呋喃(11 mL) 溶液加入双(三苯膦)钯(II)二氟化物(37 mg， 0.Q53 mmol)和碘化亚铜 (1)(12. 0 mg, 0. 063 mmol)。将反应混合物在氮气下在环境温度搅拌7 小时。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法純化(硅胶Fluka 60， 氟仿/甲醇 100: 0-95: 5)， 得到(Z)-[4-[3-(4-环丙基苯 基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基笨氧基]乙
酸甲酯，为黄色油状物。
收率370 mg(95 %)。
RF(Si02，氯仿/曱醇95: 5): 0. 45。
!HNMR镨(300MHz， CDC13， 5H): 7.45(d， J=8.1 Hz, 2H); 7.14(d， J-8.0 Hz， 2 H); 7.13(d， J=8. 1 Hz， 2 H); 6.98(d， J=8, 2 Hz， 2 H);
6. 67(d， J=2. 5 Hz， 1 H); 6. 62 (d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6. 56(dd, J=8. 9 和2. 8Hz， 1H); 6.26(t， J-6. 7 Hz， 1H); 4. 58 (s， 2 H); 4. 48 (d， J-6. 7 Hz， 2H); 3. 78(m， 7H); 3. 53(s， 2H); 2. 66(t， J-4. 5 Hz， 4H); 2.24(s，
3 H); 1.87(m， 1 H); 0. 97 (m， 2 H); 0. 69 (m， 2 H)。
将上述酯(360 mg， 0. 65 mmol)溶解于四氬呋喃(10 mL)和甲醇(5 mL) 的混合物并加入氬氧化锂一水合物(62 mg， 1. 47 mmol)的蒸馏水(2. 5 mL) 溶液。将混合物搅拌过夜，然后用氯化铵的饱和水溶液(53 mL)稀释。 得到的混合物用乙醚提取(3 x 50 mL);将有机层合并，用无水硫酸镁干 燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 10 mL)，得到标题的酸，为白 色粉末。
收率177 mg(51 %)。
M. p.: 178-182X:。
RF(Si02，氯仿/曱醇4:1): 0.50。
'H丽R语(300 MHz, CDC13， 5H): 7. 45 (d， J=8.1 Hz， 2H); 7.15(d， J=8.1 Hz， 2 H); 7.13(d， J-8. 2 Hz， 2 H); 6. 99 (d， J=8. 3 Hz， 2 H); 6, 68(d， J-2.8Hz， 1H); 6. 66 (d， J-8. 8 Hz， 1 H); 6. 54(dd， J=8. 8 Hz; 2. 9Hz， 1H); 6. 28(t， J-6. 8 Hz， 1H); 4.60(s， 2H); 4. 48(d， J-6. 8 Hz， 2H); 3. 88(t， J-4. 6 Hz， 4 H); 3.81(s， 2H); 3. OO(t, 5 Hz，
4 H); 2.24(s， 3 H); 1.88(m, 1 H); 0.98(m， 2 H); 0.70(m， 2 H)。
实施例39
(Z) - [4- [3- (4-环丙基苯基)-3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸<formula>formula see original document page 165</formula>
向脱气的酯(486 mg， 0. 877腿ol;如实施例38中所述制备)、l-(N，N-二甲基氨基)丙-2-炔(150 mg， 1.80 mmol)和二异丙基胺(0. 589 mL， 4.24 mmol)的无水四氢呋喃(12 mL)溶液加入双(三苯膦)钯(II)二氯 化物(47 mg, 0. 067咖ol)和^H匕亚铜(I) (14. 0 mg, 0, 074 mmol)。将反 应混合物在氮气下在环境温度搅拌6小时。将溶剂真空蒸发并将残余物 通过快速色镨法纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/曱醇100:0-95:5)，得到 (Z) - [4- [3- (4-环丙基苯基)-3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基]苯基] 烯丙基lL&]-2-甲基苯l^]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率431 mg(96 %)。
RP(Si02，氯仿/甲醇95: 5): 0. 30。
'HNMR傳(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 47(d， J=8. 3 Hz， 2H); 7.16(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7.14(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7.00(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 6. 69(d， J=2. 7 Hz， 1 H); 6. 64 (d， J-8. 8 Hz， 1 H); 6. 58 (dd， J-8. 8 和2.8Hz， 1H); 6. 27(t， J-6. 7 Hz， 1H); 4. 60(s， 2 H); 4. 51 (d， J=6. 7 Hz， 2H); 3. 81(s， 3H); 3. 51(s， 2H); 2.40(s， 6 H); 2. 26(s， 3 H); 1.89(m， 1 H); 0.98(m， 2 H); 0.70(m, 2 H)。
将上述酯(420 mg， 0.824 mmol)溶解于四氢呋喃(14 mL)和曱醇(7 mL)的混合物并且加入氢氧化锂一7jc合物(78 mg， 1. 85 mmol)的蒸馏水(3 mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后用氯化铵(68 mL)的饱和水溶液稀 释。得到的混合物用乙醚提取(3 x 60 mL);将有机层合并，用无水硫酸 镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为白色粉 末。
收率267 mg(65 %)。 M.p.: 130-134X:。 R"Si02，氯仿/甲醇4:1): 0.30。
!HNMR镨(300MHz， CDC13， 5H): 7. 47(d， J-8.1 Hz, 2H); 7,18(d， J=8.1 Hz， 2 H); 7.13(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 6. 99 (d， J=8. 3 Hz， 2 H); 6，68(d， J-2. 8， 1 H); 6. 64 (d， J-8. 9 Hz， 1 H); 6. 53(dd， J=8. 9和 2. 9Hz， 1H); 6. 30(t， J-6. 8 Hz， 1H); 4. 56(s， 2H); 4. 45 (d， J=6. 8
Hz， 2H); 4. 15(s， 2H); 2. 88(s， 6 H); 2. 24 (s， 3H); 1.88(m， 1 H); 0.98(m， 2 H); 0.70(m， 2 H) 实施例40
(E) - [2-甲基-4- [3- (4-甲基硫苯基)-3- [4- [3- (吗啉-4-基)丙炔 基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
向脱气的4-溴thioanisole(10.15 g， 50. 0 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液按照以下顺序加入碘化亚铜(I) (286 mg， 1. 5 mmol)、四(三苯 膦)钯(1. 73 g， 1. 5 mmol)、和1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯(9. 05 mL， 60. Ommol)。将得到的混合物再一次脱气并且在10分钟时间内加入 丙炔醇(3. 5 mL， 60.0 mmol)的四氢呋喃(5 mL)溶液。将反应混合物緩'漫 加热到50t:，然后在这个温度下搅拌过夜(~20小时)。然后将混合物 用乙醚稀释(350 mL)并且加入5 %盐酸(100 mL)。将混合物过滤并且分 液。水相用乙醚提取(2 x 60 mL)并将合并的醚溶液用1 M盐酸(30 mL) 和饱和的碳酸氢钠水溶液(2 x 50 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空 蒸发。残余物通过柱色谱法純化(硅胶Fluka 60，氯仿)，得到3-(4-甲 J^IL苯基)丙-2-炔-l-醇。
收率8. 5 g(95 °/。)。
RF(Si02，氯仿)0.25。 ^丽Ri脊(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 35 (d， J=8. 5 Hz， 2H); 7.18(d， J-8. 5 Hz， 2 H); 4. 50(d， J-4.9 Hz， 2 H); 2.49(s， 3 H); 1.94(m， 1 H)。
在氩气下将甲醇钠(106 mg, 2 mmol)加入到1 M的氢化铝锂的四 氢呋喃溶液(43.8 mL， 43.8咖ol)。将混合物冷却到Q1C并且在30分钟
内加入上述羟基衍生物(7. 8 g， 43.8咖ol)的四氩呋喃(100 mL)溶液。 将反应混合物在0t:搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(7.1 mL， 72 mmol) 并将整个混合物在环境温度搅拌另外的20分钟。加入脱气的1，4-二碘 苯(20.2g， 61. 3 mmol)的无水四氢呋喃(30 mL)溶液、无水氯化锌(3.58 g， 26.3 mmol)、三(二亚千基丙酮)二钯氯仿复合物(0. 91 g， 0.875 腿ol)、和三-2-呋喃基膦(0. 813 g， 3. 5咖ol);将混合物脱气，然后在 氩气下在55^C加热20小时。将悬浮液冷却；加入曱醇(22 mL)并将混合 物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚(450 mL)稀释并且加入 氯化铵的饱和水溶液(ll mL)。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱 充分地用乙醚洗涤(150 mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色i瞽 法分离(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯4:1)，得到(Z)-3-(4-碘苯 基)-3-(4-甲基硫苯基)丙-2-烯-l-醇，为固化的油状物。
收率5.45 g(33 %)。
M.p.: 91-95X:。
RP(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.20。
^丽Ri普(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 71(d， J-8. 3 Hz， 2H); 7.15(m， 4H); 6，91(d， J-8. 3 Hz， 2H); 6'22(t， J=6. 9 Hz， 1H); 4. 19(d， J-6. 9 Hz， 2 H); 2.47(s， 3 H); 1.53(bs， 1 H)。
将上述烯丙基醇(4.97 g， 13. O腿ol)、 (4-羟基-2-曱基苯氧基) 乙酸甲酯(2,81g， 14.3mmol;实施例2)和三苯膦(4. 09 g， 15. 6咖ol) 溶解于无水甲苯(200 mL)和四氢呋喃(75 mL)的混合物。将混合物冷却到 0"C，保持在氩气下并且在30分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧 酸酯(3. 32 mL， 15. 6 mmol)的无水四氢呋喃(25 mL)溶液。佳反应混合物 与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌2天。将溶剂真空蒸发并使残余 物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯9:1)，得到 (Z) - [4- [3- (4-碘苯基)-3- (4-甲J^危-苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基〗 乙酸甲酯，为固体物质。
收率3.95 g(54 %)。
RP(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.45。
!HNMR傳(300MHz， CDC13， 5H): 7. 71(d， J=8. 0 Hz， 2H); 7. 15(m， 4H); 6. 94(d， J=8. 0 Hz， 2H); 6.67-6. 34 (m， 3H); 6. 28(t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4. 47(d， J=6. 6 Hz， 2H); 3. 79(s， 3H); 2. 47(s，
3 H); 2.25(s， 3 H)。
将4-炔丙基吗啉(1.40 g， 2. 50 mmol)加入到上述碘衍生物(1.40 g， 2. 50 mmol)在四氩呋喃(18 mL)和三乙胺(18 mL)中的溶液。将混合物 脱气并且加入碘化亚铜(I) (76 mg， 0.40 mmol)和三(三苯膦)钯(231 mg， 0.20咖o1)。将反应混合物在氩气下在环境温度搅拌20小时，过滤并将 滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸 乙酯2:1)，得到(E)-[2-曱基-4-[3-(4-甲基硫苯基)-3-[4-[3-(吗啉 -4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。
收率1.62 g(97 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯2:1): 0.15。
^NMRi瞽(300MHz， CDC13， 5 H): 7. 46 (d， J-8. 2 Hz， 2H); 7. 36 (m， 2H); 7.14(d， J-8. 2 Hz， 2H); 6. 67-6.54 (m， 3H); 6.28(t， J=6. 7 Hz， 1H); 4. 58(s， 2H); 4. 48 (d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3. 80(s, 3H); 3.77(m，
4 H); 3.53(s, 2 H); 2. 66 (m， 4 H); 2. 47(s， 3 H); 2. 25 (s， 3 H)。
向上述酯(l. 36g， 2. 44mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(l:2， 60mL) 中的溶液加入氢氧化锂一水合物(0.205 g， 4.88 mmol)的蒸馏水(6 mL) 溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时并且加入乙酸(O. 56 mL; 9. 8 mmol)。 将得到的混合物搅拌另外的IO分钟，然后真空蒸发。残余物i^解于氟 仿(80 mL),用水洗涤(2 x 20 mL),用无7JO危酸镁干燥并且真空蒸发。 残余物与己烷研磨(3 x 15 mL),得到标题的酸，为棕色固体。 收率925 mg(68 %)。 M.p,: 179-184X:。 RF(Si02，氯仿/曱醇4:1): 0.40。^丽R谱(300 MHz， CDC13， 5H): 7.49(d， J-8, 1 Hz， 2H); 7. 16(m， 6 H); 6. 68-6. 54 (m， 3 H); 6. 31 (t， J=6. 8 Hz， 1 H); "O(s， 2 H); 4. 48(d， J=6.8Hz， 2 H); 4. 04(s， 2H); 3. 95 (m， 4 H); 3. 25(m， 4 H); 2. 47(s， 3 H); 2. 24(s， 3 H)。
实施例41
(E) - [2-曱基-4- [3- (4-曱基亚磺酰基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基) 丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
在51C，在搅拌下30 %过氧化氢水溶液(0, 0613 mL， 0.6 mmol)加 入到(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲^^苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基〗 苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸(272 mg， 0.5mmol;实施例40)的冰醋 酸(7 mL)溶液。将混合物在环境温度静置过夜，然后用水稀释并用乙酸 乙酯提取(2 x 30 mL)。合并的提取液用15 %氢氧化铵溶液碱化；从分 离的油状物倾析溶液并将油状物溶解于氯仿(45 fflL)。溶液用水(2 x 10 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(3 x 15 mL)，得到标题化合物，为灰白色固体。
收率162 mg(58 %)。
M.p.: 137-142匸(无定形)。
MSi02，氯仿/甲醇4:1): 0.35。
卞NMFU普(300 MHz， CDC13， AcOH-d4， 5H): 7. 61 (d， J=8. 3 Hz， 2 H); 7.49(d， J=8. 0 Hz， 2 H); 7. 41 (d， J=8. 3 Hz， 2 H); 7.16(d， J=8， 0 Hz， 2H); 6. 68-6. 53 (m， 3 H); 6.40(t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4.55(s, 2 H); 4. 52(d， J=6. 6Hz， 2 H); 3. 91 (s， 2 H); 3. lO(m， 4 H); 3. 25 (m， 4 H); 2. 81 (s， 3 H); 2. 24 (s， 3 H)。
实施例42 (E) - [2-甲基-4- [3- [4- [ (5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3- (3-三氟甲基苯基)-烯丙基l^]苯氧基]乙酸
将2-乙炔基-5-曱基漆吩(176 mg， 1.442 mmol)和二异丙基胺 (0. 475 mL， 3. 39 mmol)加入到(E)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(3-三氟甲基苯 基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(420 mg， 0. 721mmol;如实施 例34中所述制备)的四氢呋喃(10 mL)溶液。将混合物脱气并且加入;^f匕 亚铜(I) (11. 0 mg， 0. 0576 mmoi)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(25. 3 mg， 0.0361 mmo1)。将反应混合物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残 余物通过快速色谱法纯化(珪胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯19:1)，得到 (E) - [2-甲基-4-[3- [4- [ (5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3- (3-三氟甲 基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率291 mg(70 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇9:1): 0.15。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.53(m， 4H); 7.41 (m， 2H); 7.17(d， 3Hz， 2H); 7,10(d， J=3. 6 Hz， 1H); 6. 69-6. 56 (m， 3H); 6. 36(t， J-6.7Hz, 1H); 4. 59(s， 2H); 4. 53(d， J=6. 7 Hz, 2H); 3. 79(s， 3 H); 2.49(s， 3 H); 2.25(s， 3 H)。
在冷却下(0匸)向上述酯(201 mg， 0.509 mmol)在四氢呋喃/甲醇 混合物(4:1, 11 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(42. 3 mg， 1. 0咖ol) 的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，用乙酸(O. 32 mL) 酸化并将混合物搅拌另外的IO分钟。然后将溶液用乙醚稀释(30 mL); 混合物用水(2 x 15 mL)和盐水(lO mL)洗涤，用无水石危酸镁干燥并且真 空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 10 mL)，得到标题的酸，为灰白色固 收率144 mg(51 %)。
M. p.: 129-134T。
RF(Si02，氯仿/甲醇9:1): 0.20。
服R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.53(m， 4H); 7.41 (m， 2H); 7. 18(d， J=8. 2Hz， 2H); 7.10(d， J=3. 6 Hz， 1 H); 6.70-6.58 (m， 4H); 6, 35(t， J-6.6Hz， 1H); 4. 62(s， 2H); 4. 54 (d， J=6. 6 Hz， 2H); 2. 49 (s 3 H); 2. 25(s， 3 H)。
实施例43
(Z) - [4-[3- (4-叔丁基苯基)-3- [4-[3- (N, N-二甲基氨基)丙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
将l-(N，N-二甲基氛基)丙-2-炔(0. 131 mL， 1.23 mmol)和二异丙 基胺(O. 40 mL， 2.85 mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-硪 苯基)烯丙基^JJ-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(350 mg， 0. 614mmol;如实 施例30中所述制备)的四氢呋喃(10 mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘 化亚铜(I)(IO mg, 0. 053 mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(22 mg， 0.031 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空 蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇 98: 2)，得到(Z) — [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [3- (N， N-二曱基氨基)丙 炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为油状物。
收率263 mg(82 %)。
Rp(Si02，用氨饱和的氯仿/甲醇97: 3): 0. 60。 ^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 46 (d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7. 31 (d， J-8. 5 Hz， 2 H); 7.18(d， J=8. 5 Hz， 2 H); 7.16(d， >8. 2 Hz， 2 H);
6. 67(d， J-2.8 Hz， 1 H); 6， 62 (d， J-8. 8 Hz， 1 H); 6. 56 (dd， J=8. 8 和2. 8Hz， IH); 6, 29(t， J-6. 6 Hz， IH); 4'58(s， 2 H); 4. 50(d， J=6. 7 Hz， 2H); 3.79(s， 3 H); 3. 51(s， 2H); 2. 39(s， 6H); 2,24(s， 3H); 1. 31 (s， 9 H)。
在冷却到0匸的情况下向上述酯(255 mg， 0.485 mmol)在四氢呋喃/ 甲醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(61 mg, 1. 45 mmol)的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸 (0.083 mL; 1， 45 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将 溶液用氯仿(40 mL)和水(30 mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20 mL)。合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗涤。有机溶 液用无水多克酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨U x 4 mL)，得 到标题的酸，为白色固体。
收率206 mg(83 %)。 M. p.: 165-173"C。
RF(Si02，乙酸乙酯/甲醇l:l): 0.20。
^NMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 42 (d， J-8.1 Hz, 2H); 7, 32 (d， J=8.5 Hz， 2 H); 7.20(d， J-8. 5 Hz， 2 H); 7.15(d， J-8, 1 Hz， 2 H); 6，70(d， J-2. 8Hz， IH); 6. 58 (d， J=8. 4 Hz， IH); 6. 36 (m， 2H); 4, 52(s， 2H); 4. 38(d， J-7. 0 Hz， 2H); 3. 86(s， 2H); 2.67(s， ~6H); 2. 25(s， 3 H); 1. 31 (s， 9 H)。
实施例44
(E) - [4- [3-(4-氯苯基)-3- [4- [3- (4-甲基哌嗪-l-基)丙炔基]苯 基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸<formula>formula see original document page 173</formula>
在氮气气氛下，将l-甲基-4-炔丙基咪嗪(380 mg， 2.75 mmol)加 入到脱气的(Z) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基 苯氧基]乙酸甲酯(450 mg， 0.82 mmol;,如实施例7中所述制备)在四氢 呋喃(10mL)和三乙胺(8mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三 苯膦)钯(85 mg， 0.073 mmol)和碘化亚铜(I) (22 mg， Q. 115鹏ol)。将 反应混合物在环境温度搅拌48小时，然后用苯(100mL)稀释并用水洗涤 (2 x 50 mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通 过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60，苯/乙醇 1:0-1:2)，得到 (E)- [4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3- (4-甲基哌嗪-l-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氡基]-2-甲基-苯轧基]乙酸甲酯。
收率360 mg(80 %)。
RP(Si02，氯仿/乙醇5:1): 0.45。
^丽R语(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 46 (d， J=8. 1 Hz, 2 H); 7,26 (d， J=8. 6 Hz， 2 H); 7.16(d， J-8. 6 Hz， 2 H); 7. 12(d， J=8.1 Hz， 2 H); 6. 67(d, J=2.4 Hz， 1 H); 6. 62(d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6. 56(dd， J=8. 8 和2.4Hz， 1H); 6. 28(t, J-6, 7 Hz， 1H); 4. 58(s， 2H); 4. 49 (d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3.79(s， 3 H); 3.56(s， 2 H); 2.77(bs， 4 H); 2'64(bs， 4 H); 2. 38 (s， 6 H); 2. 25(s， 3 H)。
将上述酯(O. 36 g， 0. 658 mmol)溶解于乙醇(30 mL)，加入氢氧化 锂一水合物(O. 10 g， 2.38 mmol)的水(4 mL)溶液并使混合物静置72小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释，用乙酸(0."mL) 酸化并用氯仿提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无7j^酸钾干燥并且随后真 空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 20 mL)，得到标题化合物，为无定形固 体。
收率0， 30 g(86 %)。 RF(Si02,氯仿/乙醇/氨1:1:0. 05): 0.10。 'HNMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 41 (d， J=8. 0 Hz， 2H); 7. 23(d， J=8. 5 Hz， 2 H); 7.13(d， J-8. 5 Hz， 2 H); 6. 99 (d， J=8. 0 Hz， 2 H); 6. 61 (d， J-2. 7 Hz， 1 H); 6. 54 (d， J=9. 0 Hz， 1 H); 6. 27 (m， 2 H); 4. 41 (m， 4H); 3.61(s， 2H); 3.10(bs， 4H); 2.88(s， 4H); 2. 61 (s， 3H); 2. 22 (s 3 H)。
实施例45
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- (3- [N- (2-羟基乙基)甲基氨基] 丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯lL&]乙酸
在氮气气氛下将N-(2-羟基乙基)-N-炔丙基甲基胺(300 mg， 2.65 mmol)加入到脱气的(Z) — [4- [3- (4-氯苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧 基]-2-甲基笨HJl]乙酸甲酯(450 mg， 0. 82 mmol;如实施例7中所述制 备)在四氢呋喃(IO mL)和三乙胺(8 mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却 到0€,加入四(三苯膦)钯(85 mg， 0.073 mmol)和碘化亚铜(I) (22 mg， 0. 115 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌48小时，溶解于苯(IOO mL) 中，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60，苯/ 乙酸乙酯1:0-0:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(3-[N-(2-羟基 乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]-苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲 酯。
收率360 mg(82 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇5:1): 0,50。
^丽R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 46(d， J-8.1 Hz， 2 H); 7. 26(d， J=8. 5 Hz， 2 H); 7.16(d， J-8. 5 Hz， 2 H); 7. 14(d， J=8. 1 Hz， 2 H); 6.67(d， J=2.7 Hz， 1 H); 6.62(d， J=8.8 Hz， 1 H); 6.56(dd， J=8.8 和2. 7 Hz, 1 H); 6.29(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 97(bs， 2 H); 4. 58(s， 2H); 4. 49(d， J=6. 7 Hz， 2H); 3-79(s， 3H); 3.75(bs， 2H); 2.87(bs，
2 H); 2. 25(s， 3 H); 2. 09(s， 1 H)。
将上述酯(O. 36 g， 0. 674咖ol)溶解于乙醇(30 mL)，加入氲氧化 锂一水合物(O. 10 g， 2.38 mmol)的水(4 mL)溶液并使混合物静置72小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释，用乙酸(0.25mL) 酸化并用氯仿提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无7jC碳酸钾干燥并且随后真 空蒸发。残余物通过硅胶上的色镨法纯化(Fluka 60，乙酸乙酯/曱醇 9:1-1:1)并将粗的产物与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率0.22 g(63 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇/氨1:1:0. 05): 0.10。
NMR镨(300 MHz， CDCL和CD3COOD， 5H): 7. 52 (d， J=8. 0 Hz， 2 H); 7.27(d， J=8.4 Hz， 2H); 7.18(m， 4H); 6. 66(m， 2 H); 6. 56(dd， J=l. 7和8. 7Hz， 1H); 6. 34(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4, 59(s， 2H); 4. 49 (d， J-6. 7Hz， 2H); 4.36(s， 2 H); 4. 02(s， 2 H); 3. 43(s， 2H); 3. 02(s，
3 H); 2. 23(s， 3 H); 2, 06(s， 1 H)。
实施例46
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸
在氮气气氛下将4-炔丙基吗啉(320 mg， 2.4 mmol)加入到脱气的 (Z) — [4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基緣]-2-甲基苯氧基]乙酸 甲酯(450 mg， 0.82 mmol;如实施例7中所述制备)在四氢呋喃(10 mL) 和三乙胺(8 mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到O"C并且加入四(三苯 膦)钯(85 mg， 0.073 mmol)和碘化亚铜(I) (22 mg， 0.115 mmol)。将反 应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(100mL)稀释并用水洗涤(2 x 50 mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过 柱色i瞽法纯化(硅胶Fluka 60，苯/乙酸乙酯1:0-0:1),得到 (E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧 基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，含约20 %的1,6-双(吗啉-4-基)-2，4-己 二炔的杂质。
收率500 mg(89 %基于纯的酯计算)。
RF(Si02，氯仿/乙醇9:1): 0.65。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H，归属为酯的信号)7. 46(d， J-8. 1 Hz， 2H); 7. 26(d， J=8. 6 Hz， 2H); 7.16(d， J-8. 6 Hz， 2H); 7.13(d， J=8.1 Hz， 2 H); 6'67(d， J=2. 7 Hz， 1 H); 6. 62(d， J《8 Hz， 1 H); 6. 56(dd， J-8. 8和2. 7Hz， 1H); 6. 28(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4.49(d， J-6.7 Hz， 2H); 3,79(s， 3H); 3,76(m， 4H); 3.53(s， 2 H); 2. 66(m， 4 H); 2. 25(s， 3 H)。
将上述混合物(O. 47 g， 0. 688 mmol)溶解于乙醇(30 mL)，加入氢 氧化锂一水合物(O. 10 g， 2.38 mmol)的水(4 mL)溶液并使混合物静置 72小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释，用乙酸 (0.25 mL)酸化并用氯仿提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无7JC碳酸钟干燥 并且随后真空蒸发。残余物通过硅胶上的色镨法纯化(Fluka 60，氯仿/ 乙醇20:1-1:1)，得到不纯的标题化合物使用反相柱上的制备性HPLC 将其进一步纯化(用0.1%甲酸/乙腈梯度洗脱)。得到纯的标题化合物， 为无定形固体。
收率0.16 g(44 %)。
RP(Si02，氯仿/乙醇/氨1:1:0. 05): 0.15。
!HNMR镨(300 MHz， CDC13, 5H): 7. 45 (d， J-8.1 Hz， 2H); 7. 25(d， J=8. 5Hz， 2H); 7.13(m， 4H); 6. 65(d， J-2. 7 Hz， 1 H); 6. 62(d, J-8. 7 Hz， 1 H); 6.51(dd, J=2. 7和8. 7 Hz， 1 H); 6.29(t， J-6. 6 Hz， 1 H); 4. 52(s， 2H); 4. 45 (d， J=6. 6 Hz， 2H); 3. 86(bs， 4H); 3. 80(s， 2H); 2. 99(s， 4 H); 2. 24(s， 3 H)。
实施例47
(E) - [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯 基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
在氮气气氛下将4-羟基-1-炔丙基哌啶(280 mg， 2.01 mmol)加入 到脱气的(Z) — [4- [3- (4-氯苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯 氧基]乙酸甲酯(450 mg， 0.82 mmol;如实施例7中所述制^0在四氢呋 喃(IO mL)和三乙胺(8 mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0C;加入 四(三苯膦)钯(85 mg， 0, 073咖ol)和碘化亚铜(1) (22 mg， 0.115mmo1)。 将反应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(100mL)稀释，倾析并 且真空蒸发。残余物通过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60,苯/曱醇 10: 0-4: 6)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-l-基) 丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯H基]乙酸甲酯。
收率390 mg(85 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇5:1): 0.45。
力NMR i普(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 46 (d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7.26 (d, J-8. 7 Hz， 2 H); 7. 16(d， J=8. 7 Hz， 2 H); 7. 13(d，风2 Hz， 2 H); 6.67(d， J=2. 7 Hz， 1 H); 6. 62 (d， J-8. 7 Hz， 1 H); 6.56(dd， J=8. 7 和2.7Hz， 1H); 6. 28(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4. 49 (d， J=6. 7 Hz， 2H); 3.79(m， 4H); 3.57(s， 2H); 2.94 (m， 2H); 2.50(m， 2H); 2.25(s， 3 H); 2. OO(m， 2 H); 1.70(m， 2 H)。
将上述酯(O. 39 g， 0. 696 mmol)溶解于乙醇(30 mL)，加入氬氧化 锂一水合物(O. 10 g， 2.38 mmol)的水(4 mL)溶液并使混合物静置72小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释，用乙酸(0.25mL)
酸化并用氯仿提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真 空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率0. 34 g(89 %)。
RF(Si02,氯仿/乙醇/氨1:1:0. 05): 0.30。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 42 (d， J-8. 1 Hz， 2H); 7. 25 (d， J=8.5 Hz， 2 H); 7.15(d， J-8. 5 Hz， 2 H); 7. 09 (d, J《1 Hz， 2 H); 6. 64(d， J-2. 5 Hz， 1 H); 6. 59(d， J-8. 9 Hz， 1 H); 6. 41 (dd， J-8. 9 和2. 5Hz， 1H); 6.30(t， J-6. 8 Hz， 1H); 4. 47(s， 2H); 4.40(d， J=6. 8 Hz， 2H); 3.82(m， 3H); 3. 21 (m， 2H); 2. 89 (m， 2H); 2. 22(s， 3 H); 2. 03(m， 2 H); 1. 77(m， 2 H)。
实施例48
(E)-[2-曱基-4-[3-(4-甲基硫苯基)-3-[4-[3-(吡唑-l-基)丙炔 基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
将1-炔丙基吡唑(0. 530 g， 5. 0mmol)和二异丙基胺(1.6mL， 11.7 mmol)加入到(Z) — [4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-甲J^危苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(1.40 g， 2.5 mmol;如实施例40中所述制备)的 四氢呋喃(35 mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (38. 0 mg， 0.2鹏ol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(87. 5 mg， 0.12,1)。将反应 混合物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残余物通过快速色镨法 纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到(E)-[2-曱基 -4- [3- (4-甲基硫苯基)-3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率1. 04 g(80 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.15。
NMR语(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 69 (d， J=2. 3 Hz， 1 H); 7. 57 (d， J-1.7Hz， 1H); 7. 48(d， J=8. 2 Hz， 2H); 7.15(m， 6H); 6.66(t， J=2. 0 Hz， 1H); 6. 29(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 5.20(s， 2H); 4. 58(s， 3H); 4.47(d， J=6.7 Hz， 2 H); 3.79(s， 3 H); 2.47(s， 3 H); 2,24(s， 3 H)。
向上述酯(l. 02g， 1.89mmol)在四氢吹喃/甲醇混合物(5:l， 30 mL) 中的溶液加入氬氧化锂一水合物(O. 15 g， 3.78 mmol)的蒸馏水(5 mL) 溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时；将沉淀的固体过滤，然后悬浮于 10 %氯化铵水溶液(5 mL)。加入乙酸(2滴)并将混合物用氯仿提取(3x15 mL)。合并的提取液用盐水(15mL)洗涤，用无7JO危酸镁干燥并且真空蒸 发。残余物与己烷研磨(2 x 15 mL),得到标题的酸，为棕色固体。 收率564 mg(66 %)。 M. p.: 131-137t:。 RF(Si02，氯仿/曱醇9:1): 0.25。
'H NMR语(300 MHz, CDC13 + Ac0H-d4， 5H): 7. 71 (d， J=2. 2 Hz， 1 H); 7. 59(d, J=l. 6 Hz， 1 H); 7. 16(m， 6 H); 7. 14(d， J=8. 1 Hz， 2 H); 6. 68-6. 55 (m， 3H); 6. 33(t， J=2. 1 Hz， 1H); 6. 29(t， J-6. 8 Hz， 1H); 5. 24(s， 2H); 4. 61 (s, 2 H); 4. 68(d， J=6. 8 Hz， 2 H); 2. 47(s， 3 H); 2. 24(s， 3 H)。
实施例49
(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- [4-(羟基甲基)哌咬-l-基]丙炔 基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
在氮气气氛下，将(1-炔丙基哌啶-4-基)甲醇(122 mg， 0. 8mmo1) 和二异丙基胺(370 mg， 0.56 mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-氯苯
基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸曱酯(220 mg， 0.4 匪ol;如实施例7中所述制备)的四氢呋喃(15 mL)溶液。随后，加入双 (三苯膦)钯(II)二氯化物(30 mg， 0.042 mmol)和碘化亚铜(I) (15 mg， 0. 075 mmol);将反应混合物再次脱气，然后在惰性气氛下在环境温度 搅拌过夜.然后将反应混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀释并且过滤通过硅 胶的短柱。将短柱充分地用乙酸乙酯洗涤(4 x 20 mL)并将合并的滤液真 空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/甲醇95:5)， 得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-[4-(羟基曱基)哌啶-卜基]丙炔基〗 苯基]烯丙基g]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率210 mg(91 %)。
RF(氟仿/甲醇85:15): 0. 55。
NMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 7.46(d， J-8.2 Hz， 2 H); 7.27-7. 24 (m，重叠的)；7.19—7.12(m， 4 H); 6. 67 (d， J=2. 8 Hz， 1 H); 6. 62 (d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6. 56 (dd， J《9和2. 8 Hz， 1 H); 6. 28 (t， K 7 Hz， 1H); 4.58(s， 2H); 4. 49(d， J=6. 7 Hz， 2H); 3.79(s， 3H); 3.58(s,
2 H); 3. 07(d， J=ll. 3 Hz， 2 H); 2.33(t， J=ll. 8 Hz， 2 H); 2. 25(s，
3 H); 2. 08(s， 3H); 1.82(d， J=ll. 9 Hz， 2 H); 1.47-1. 38 (m， 3 H)。
将上述酯(210 mg， 0. 37咖ol)溶解于四氢呋喃(5 mL)和甲醇(2 mL) 的混合物。加入氢氧化锂一水合物(36 mg， 0.73 mmol)的水(2 mL)溶液 并将混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(15 mL) 稀释并且用2 M盐酸酸化到pH~6。加入饱和的氯化铵溶液(5 mL)并将 混合物用乙酸乙酯提取(4 x 15 mL)。有机提取液用10 %氯化铵水溶液 (2 x 20 mL)和盐水(2 x 15 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且随后真空 蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 10 mL)，得到标题化合物，为无定形固 体。
收率95 mg(46 %)。
M. p.: 94-104t:(无定形)。
RF(Si02，氯仿/甲醇80:20): 0.10,^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 44 (d， J-8. 0 Hz， 2H); 7. 34 (d， J=8.4Hz， 2H); 7. 17-7. 12(m, 4H); 6. 64-6. 53 (m， 3 H); 6.29(t， J=6. 4 Hz， 1H); 4.51(bs， 2H); 4. 40(d， J-6. 5 Hz， 2H); 3.51(s， 2H); 3.18(d， J=5.9Hz， 2 H); 2. 88-2. 84 (m， 2 H); 2. 21-2. 17(m， 2 H); 2. 08(s， 3 H); 1.64-1. 60 (m， 2 H); 1.17-1. 01 (m， 3 H)。
实施例50
(Z) — [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
将4-羟基-1-炔丙基哌啶(171 mg， 1, 23 mmol)和二异丙基胺(O. 40 mL， 2. 85 mmol)加入到(Z) — [4-[3- (4-叔丁基苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基 氧基]-2-甲基苯緣]乙酸甲酯(350 mg， 0. 614 mmol;如实施例30中所 述制备)的四氢呋喃(10 mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜 (I) (10 mg， 0. 053 mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(22 mg， 0.031 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空蒸发。 残余物通过快速色i普法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇97:3)，得 到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基]-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基〗苯 基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸曱酯，为白色固体。
收率216 mg(61 %)。
Rp(Si02，用氨饱和的氯仿/甲醇97:3): 0.15。
^NMR镨(300MHz， CDC13， 5H): 7'46(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7. 31 (d， J=8. 6 Hz， 2 H); 7.17(d， J=8. 5 Hz， 2 H); 7.16(d, J-8. 3 Hz， 2 H); 6.67(d， J=2, 8 Hz， 1 H); 6. 62 (d， J-8. 8 Hz， 1 H); 6. 56 (dd， 9 和2. 8Hz， 1H); 6. 29 (t， J-6. 7 Hz， 1H); 4.58(s， 2H); 4.49(d， J=6. 7 Hz， 2H); 3.79(s， 3H); 3.56(s， 2H); 2. 92 (m， 2 H); 2.47(m， 2H); 2.24(s， 3 H); 1.99(m， 2 H); 1.69(m， ~2H); 1. 31 (s， 9 H)。
在冷却到0"C的情况下向上述酯(209 mg， 0. 359 mmol)在四氢吹喃/ 曱醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(45 mg， 1.07 腿ol)的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸 (0. 062 mL; 1, 08 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的IO分钟。然后将 溶液用乙酸乙酯(40 mL)和水(30 mL)稀释；分液并将水相用乙酸乙酯提 取(3 x 20 mL)。合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗 涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x 4 mL)，得到标题的酸，为黄色固体。
收率34 mg(17 %)。 M.p.: 95-110X:。
RF(Si02，乙酸乙酯/甲醇1:1): 0.35。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 41 (d， J-8. 1 Hz， 2H); 7. 31 (d， J=8, 5 Hz， 2 H); 7.17(d， J-8. 5 Hz， 2 H); 7.歸，J-8. 1 Hz， 2 H); 6, 66(d， J-3.0Hz， 1H); 6. 57(d， J-8. 9 Hz， 1H); 6. 34 (m， 2H); 4. 50(s， 2H); 4. 39(d， J-7. 0 Hz， 2 H); 3.88(m， 3 H); 3.29(m， 2 H); 3, OO(m， 重叠的)；2.22(s， 3H); 2.08(m， 2H);1.85(m， ~2H);1. 30(s， ~ 9小时(重叠的))。
实施例51
(Z) - [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [3- [N- (2-羟基乙基)-N-甲基 丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯 *]乙酸
将2-[N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基]乙醇(139 mg， 1.23 mmol)和二 异丙基胺(0.40 mL， 2.85 mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯 基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(350 mg， 0.614 mmol;如实施例30中所述制备)的四氢呋喃(10 mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (10 mg， 0. 053咖ol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化 物(22 mg， 0.031 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，过滤 并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色i昝法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯 甲烷/乙醇97:3),得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-[N-(2-羟 基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸 甲酯，为棕色油状物。
收率193 mg(57 %)。
RF(Si02， 二氯甲烷/甲醇95: 5): 0.25。
!HNMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.45(d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7. 31 (d， J-8. 5 Hz, 2 H); 7.18(d， J-8. 5 Hz， 2 H); 7.17(d, J=8. 2 Hz， 2 H); 6.68(d， J-2.6 Hz， 1 H); 6.62(d， J-8.8 Hz， 1 H); 6,56 (dd， J=8.7 和2. 8Hz， 1H); 6.29(t， J=6. 7 Hz， 1H); 4. 58(s， 2H); 4, 49 (d， J=6. 7 Hz， 2H); 3. 79(s， 3 H); 3. 64(m， 2 H); 3. 63(s， 2 H); 2. 72 (m， 2 H); 2.44(s， 3 H); 2. 24(s， 3H); 1. 31 (s， 9 H)。
在冷却到0C的情况下向上述酯(187 mg， 0. 337 mmol)在四氢呋喃/ 甲醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(42 mg, 1.00 mmol)的蒸馏水(l mL)溶液。基溶液在冷却下搅拌1小时，加入乙酸 (0. 057 mL; 1. 00 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将 溶液用氯仿(40 mL)和水(30 mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20 mL)。合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗涤。有机溶 液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 5 mL)，得 到标题的酸，为白色固体。
收率139 mg(76 %)。 M.p.: 165-172X:。
RF(Si02，乙酸乙酯/甲醇l:l): 0.20。
!H NMR镨(300 MHz, CDC13 + AcOH-d6， 5H): 7. 46(d， J=8. 1 Hz， 2 H); 7. 32(d， J-8. 5 Hz， 2H); 7.18(m， 4H); 6.67(d， J=2， 6 Hz， 1H); 6. 63(d， 8Hz， 1H); 6. 52 (dd， J-8. 8和2, 9Hz， 1H); 6.33(t， J-6. 8
Hz， 1H); 4. 55(s， 2H); 4, 45 (d， J=6. 8 Hz， 2H); 4. 26(s， 2H); 3. 98(m， 2 H); 3，33(m， 2 H); 2.95(s， 3 H); 2.24(s， 3 H); 1.31(s， 9 H)。 实施例52
(Z) — [4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基〗 烯丙基IU&]-2-甲基-苯^J0乙酸
将N-炔丙基吡唑(130 mg， 1.23 mmol)和二异丙基胺(0. 40 mL， 2. 85咖ol)加入到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧 基]-2-曱基苯氧基]乙酸甲酯(350 mg， 0. 614mmol;如实施例30中所述 制备)的四氩吹喃(10 mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (10 mg， 0.053腿ol)和双(三苯膦)alladium(II)二氯化物(22 mg， 0.031 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空蒸发。 残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 4: l-3:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(吡唑-l-基)丙炔 基]苯基]烯丙基氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸曱酯，为棕色油状物。
收率205 mg(61 %)。
RP(Si02， 二氯甲烷/甲醇98:2): 0.40。
力讓语(300 MHz, CDCU 5 h) : 7. 71 (d, J-2. 2 Hz， 1 H); 7. 57 (d， J-l. 6 Hz， 1 H); 7. 49(d， J=8. 3 Hz, 2 H); 7. 31 (d， J=8. 6 Hz， 2 H); 7, 18(d， J-8.3Hz， 2H); 7，17(d， J=8. 6 Hz， 2H); 6. 67 (d， J-2. 8 Hz， 1 H); 6. 62 (d， M. 8 Hz， 1 H); 6. 56 (dd， J-8. 9和2. 8 Hz， 1 H); 6. 33 (m， 1H); 6. 30(t， Js6.7Hz， 1H); 5. 21(s， 2H); 4.58(s， 2H); 4.48(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3.79(s， 3 H); 2.24(s， 3 H); 1. 31 (s， 9 H)。
在冷却到0匸的情况下向上述酯(199 mg， 0. 363 mmol)在四氢呋喃/
甲醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氩氧化锂一水合物(46 mg， 1.10 mmol)的蒸镏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1小时，加入乙酸 (0.063 mL; 1.10 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将 溶液用氯仿(40 mL)和水(30 mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3 x 20 mL)。合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗涤，用无水 硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 5 mL)，得到标题的 酸，为白色固体。
收率134 mg(70 %)。 M.p.: 144-147匸。
RP(Si02，乙酸乙酯/甲醇l:l): 0.50。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.68 (m， 1H); 7.59(m， 1H); 7. 46(d， J-8.2Hz， 2H); 7. 31 (d， J-8. 5 Hz， 2H); 7. 17(d， J=8. 3 Hz，
2 H); 7.15(d， J-8.1 Hz， 2 H); 6.67(d， J-2. 7 Hz， 1 H); 6. 65(d， 1 H); 6.53(dd， J=8. 9和2. 9 Hz， 1H); 6. 33(m， 1 H); 6. 31 (t， J-6, 7 Hz， 1H); 5. 21(s， 2H); 4. 60(s， 2H); 4. 47 (d， J-6, 8 Hz， 2H); 2. 24(s， ~
3 H); 1. 30(s， 9 H)。
实施例53
(E) 一 [4- [3- (4-环丙基硫苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯 基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
向脱气的叔丁醇钾(2. 08 g， 18. 51 mmol)的无水二甲基亚砜(6 mL) 溶液加入4-溴-#^琉醇(3. 5 g， 18.5 mmol)并将混合物在氮气下在环境 温度搅拌15分钟。随后加入溴环丙烷(4.4 mL， 55. 5 mmol)并将反应混 合物在密封管中在80"C加热24小时。将混合物冷却，然后用乙醚(150mL)
稀释并用水(IOO mL)洗涤。水层用乙醚提取(3 x 50 mL)。合并的有机提 取液充分地用无7jC硫酸镁干燥。在蒸发溶剂之后得到1-溴-4-环丙基-石克 -苯，为黄色液体。
收率3.49 g(82 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.70。
卞服Ri瞽(300MHz， CDC13， 5 H): 7'40(d， J-8. 6 Hz， 2H); 7.23(d， J-8. 5 Hz， 2 H); 2. 16(m， 1 H); 1. 08(m， 2 H); 0. 69 (m， 2 H)。
向脱气的上述溴化物(5. 8 g, 25.3腿ol)的无水四氢呋喃(33 mL) 溶液加入磺化亚铜(I) (145 mg， 0.759 mol)和四(三苯膦)钯(878 mg， 0. 760 mmol)并将混合物用冰浴冷却。加入1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一 碳-7-烯(5. 68 mL， 38. 0 mmol)并将将反应混合物再次脱气。之后滴加脱 气的丙炔醇(2. 20 mL， 38.0 mmol)的无水四氢呋喃(5 mL)溶液并将反应 混合物在氮气下在50匸搅拌过夜。在冷却之后，将混合物用乙醚(100mL) 稀释并用水(40 mL)和15 %盐酸(2 x 40 mL)洗涤。水层用乙醚提取(5 x 40 mL)，合并的有机提取液用10%碳酸氢钠(40 mL)和盐水(2 x 40 mL) 洗涤并且用无水硫酸镁干燥。粗的产物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯10:1-8:1)，得到3-(4-环丙基^L苯基)-丙-2-炔-l-醇， 为黄色油状物，其在冷冻器中固化。
收率4.45 g(86 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.15。
^腿镨(300 MHz, CDC13， 5 h) : 7. 37 (d， J-8. 4 Hz， 2 H); 7. 31 (d， J=8. 4Hz， 2H); 4.51(d， J-6.1 Hz， 2H); 2.18(m, 1 H); 1. 77 (t， J=6.1 Hz， 1 H); 1. ll(m, 2 H); 0.7"m， 2 H)。
在氮气下将1 M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(21. 8 mL， 21. 8 mmol) 加入到甲醇钠(55 mg， 1.01 mmol)中。将混合物冷却到OC并且滴加上 述羟基衍生物(4. 45 g， 21.8 mmol)的无水四氢呋喃(30 mL)溶液。将反 应混合物在0匸搅拌3. 5小时；加入无水乙酸乙酯(6. 90mL， 70. 2 mmol)
并将整个混合物在环境温度搅拌30分钟。加入脱气的1, 4-二碘苯(7. 26 g， 21.8 mmol)的无水四氢呋喃(22 mL)溶液、无水氯化锌(l. 8 g， 13,3 mmol)、三(二亚节基丙酮)二钯氯仿复合物(0.480 g， 0. 464咖ol)、和 三-(2-呋喃基)膦(0. 556 g， 2. 39mmol);将混合物脱气并且在氮气下在 65t:搅拌24小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(12 mL)并将混合物搅拌另 外的1小时。然后将反应混合物用乙醚(IOO mL)和氯化铵的饱和水溶液 (7 mL)稀释，过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(80 mL)。 将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谙法分离(硅胶Fluka 60， 二氯 甲烷/乙酸乙酯20:1)，得到(Z)-3-(4-环丙基硫-苯基)-3-(4-碘苯基) 丙-2-烯-l-醇，为黄色油状物。 收率3.44 g(39 %)。
RF(Si02， 二氯甲烷/乙酸乙酯20: 1): 0. 55。
丽R镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 71 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7. 28 (d， J=8. 5 Hz， 2 H); 7.15(d， J=8. 5 Hz， 2 H); 6. 92 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 6. 23(t， J=6. 9Hz， 1H); 4.19(m， 2H); 2. 17(m， 1H); 1.43(t， J=5. 3 Hz， 1 H); 1. 07(m， 2 H); 0.69(m， 2 H)。
将上述烯丙基醇(3.40 g， 8. 30画1)、甲基(4-羟基-2-甲基苯氧 基)乙酸酯(1.79 g， 9.13 mmol;化合物VtlFB-21004)和三苯膦(2. 5 g， 9.55 mmol)溶解于无水甲苯(38 mL)和四氢呋喃(13 mL)的混合物。将混 合物冷却到ot:，保持在氮气下并且滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯 (1.88 mL， 9.55腿ol)的无水四氩呋喃(5 mL)溶液。使反应混合物回温 到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物提供给快速色 镨仪(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯10:1-8:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-环丙基硫苯基) -3-(4-碘苯基)烯丙基IU^]-2-曱基-苯氧基]乙酸甲酯，
为带黄色的油状物。
收率2.56 g(52 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯4:1): 0.50。
!HNMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 74 (d， J-8. 2 Hz， 2H); 7. 30(d，
J=8. 4 Hz， 2 H); 7. 17(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 6. 97 (d， J=8. 2 Hz， 2 H); 6. 69(d， J=2. 3 Hz， 1 H); 6. 64 (d， J-8. 8 Hz， 1 H); 6. 59(dd， J=8. 8 和2. 7Hz， 1H); 6.30"， J-6. 7 Hz, 1H); 4. 60(s， 2H); 4. 49 (d， J-6. 7 Hz， 2H); 3. 81(s， 3 H) ， 2. 27(s， 3H); 2.19(m， 1H); 1. 09 (m， 2 H); 0. 70 (m， 2 H)。
向脱气的上述酯(lg， 1.705 mmol)、 N-炔丙基吗啉(440 mg， 3.515 mmol)和二异丙基胺(l. 12 mL， 7.96 mmol)的无水四氩吹喃(27 mL)溶液 加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(95 mg， 0.135 mmol)和碘化亚铜 (I) (27. 0 mg， 0.142 mmol)。将反应混合物在氮气下在50X:搅拌过夜。 将溶剂真空蒸发并使残佘物通过快速色镨法纯化两次(硅胶Fluka 60， 氯仿/甲醇100:0-95:5，然后用氯仿/乙酸乙酯/甲醇80:13:7)，得到 (E)-[4-[3-(4-环丙基疏苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸曱酯，为黄色油状物。
收率680 mg(68 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇95:5): 0.55。
^NMR镨(300 MHz， CDC13, 5H): 7.48(d， J-7. 9 Hz， 2H); 7. 29 (d, J=7. 9 Hz， 2 H); 7'18(d， J=8. 2 Hz， 4 H); 6. 69(d， J=2. 6 Hz， 1 H); 6. 65 (d， J-8. 8 Hz， 1 H); 6. 58 (dd， J-8. 8和2. 7 Hz， 1 H); 6. 30 (t， J-6. 7 Hz， 1H); 4, 60(s， 2H); 4. 51 (d， J=6. 7 Hz， 2H); 3.80(m， 7H); 3. 56(s， 2H); 2.68(t， J=4. 5 Hz， 4H); 2, 26(s， 3 H); 2. 20(m， 1H); 1. 09 (m， 2 H); 0, 71(m， 2 H)。
将上述酯(690 mg， 1.18 mmol)溶解于四氢呋喃(20 mL)和甲醇(lO mL)的混合物并且加入氢氧化锂一水合物(112 mg， 2.66 mmol)的蒸馏水 (4 mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后用氯化铵(112 mL)的饱和水溶液 稀释。得到的混合物用乙醚提取(3 x 50 mL);合并的有机层用无水疏酸 镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为白色粉 末。
收率440 mg(65 %)。 M. p.: 78-82X:。
RF(Si02，氯仿/曱醇4:1): 0.60。
NMR镨(300 MHz, CDC13， 5 H): 7. 46 (d， J-8,1 Hz, 2 H); 7.27 (d， J=8. 4 Hz， 2 H)， 7,16(d， J=8. 4 Hz， 4 H); 6. 68 (d， J=2. 7 Hz， 1 H); 6. 64 (d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6. 54 (dd， J=8. 8和2. 9 Hz， 1 H); 6. 30 (t， J=6. 8 Hz, 1H); 4. 59(s， 2H); 4. 48(d， J-6. 8 Hz, 2 H); 3.89(t， J-4. 6 Hz， 4H); 3. 80(s， 2H); 2.99(t， J=4. 5 Hz， 4H); 2. 24(s， 3 H); 2.19(m， 1 H); 1. 07 (m， 2 H); 0, 69 (m， 2 H)。
实施例54
(E) 一 [4- [3- (4-环丙基硫苯基)-3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔 基]苯基]烯丙基氧基]2-甲基苯氧基]乙酸
向脱气的(Z) — [4- [3- (4-环丙基硫苯基)-3- (4-碘苯基)烯丙基氧 基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(480 mg， 0.818 mmol;如实施例53中所述 制备)、N，N-二甲基炔丙基胺(O. 175mL， 1. 64 mmol)和二异丙基胺(0. 539 mL， 3.85 mmol)的无水四氢呋喃(10 mL)溶液加入双(三苯膦)钯(II)二氯 化物(29mg， 0.041 mmol)和^f匕亚铜(1) (13 mg， 0. 068咖o1)。将反应 混合物在氮气下在环境温度搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并将残余物通过 快速色语法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯曱烷/甲醇99:1-98: 2)，得到 (E) - [4- [3- (4-环丙基硫苯基)-3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-甲基苯轧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率367 mg(83 %)。
RP(Si02， 二氯甲烷/甲醇95:5): 0. 25。
HNMR镨(300 MHz， CDC13, 5H): 7, 47(d， J-8, 2 Hz， 2H); 7.28(d，
J=8. 4Hz， ~2H); 7.16(d， J=8. 6 Hz， 2H); 7. 15(d， J=8. 2 Hz， 2 H);
6.68(d， J=2.8 Hz， 1 H); 6.63(d， J=8.8 Hz， 1 H); 6.57(dd， J=8. 8
和2. 8Hz， 1H); 6. 28(t， J-6. 7 Hz, 1 H); 4. 58(s， 2H); 4. 49(d， J-6. 7
Hz， 2H); 3. 79(s， 3 H); 3. 51 (s， 2 H); 2. 39(s， 6 H); 2.25(s， 3 H); 2.17(m， 1 H); 1. 07(m， 2 H); 0.69(m， 2 H)。
在冷却到0r的情况下向上述酯(362 mg， 0. 668 mmol)在四氬呋喃/ 甲醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氩氧化锂一水合物(84 mg， 2. 00 mmol)的蒸馏水(l diL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸 (0.115mL; 2. 01 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将 溶液用氯仿(40 mL)和水(30 mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20 mL)。合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗涤，用无水 硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 5 mL)，得到标题的 酸，为白色固体。
收率186 mg(53 %)。 M. p.: 82-86t:。
RP(Si02，乙酸乙酯/甲醇1:1): 0.20。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7'43(d， J=8.2 Hz， 2 H); 7.28(d， ~2 H); 7.17(d， J=8. 5 Hz, 2 H); 7. 16(d， J-8. 1 Hz， 2 H); 6. 69(d， J=2. 7 Hz， 1 H); 6. 61 (d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6. 43(dd， J-8. 7 和2. 9Hz， 1H); 6. 34(t， J=6. 9 Hz， 1H); 4. 52(s， 2H); 4. 39 (d， J-7. 0 Hz， 2H); 3. 89(s， 2H); 2. 67(s， 6 H); 2. 25(s, 3H); 2.17(m， 1 H); 1, 07(m， 2 H); 0. 69(m, 2 H)。
实施例55
(E) - [4- [3- (4-环丙基亚磺酰基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔 基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氣基]乙酸<formula>formula see original document page 192</formula>
将(E) — [4- [3- (4-环丙基硫苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]— 苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸(290 mg， 0. 509 mmol;实施例 53)的乙酸(8 mL)溶液用碎冰冷却并且加入30 %过氧化氢水溶液(62 jli L， 0611咖ol)。使混合物在环境温度下静置过夜。然后将混合物用水 (20 mL)稀释并用乙酸乙酯提取(3 x 20 mL)。合并的有机层用无7jc硫酸 镁干燥并且真空蒸发。粗的产物通过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60，氯 仿/甲醇80: 20)，得到标题的酸，为带黄色的粉末。
收率160 mg(54 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇95:5): 0.50。
'H丽R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7'62(d， J=8. 3 Hz， 2H); 7. 48 (d， J=8. 1 Hz， 2 H); 7. 39 (d， J=8. 4 Hz， 2 H); 7.15(d， J-8.1 Hz， 2 H); 6.68(d， J-2. 8 Hz， 1 H) ， 6. 64 (d， J=8. 9 Hz， 1 H); 6. 54 (dd， J=8. 9 和2. 9Hz， 1H); 6. 39(t， J-6. 7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2H); 4.52(d， J=6. 7 Hz， 2H); 3, 87(t， J-4. 4 Hz， 4H); 3.77(s， 2H); 2.96(t， J-4. 5 Hz， 4 H); 2. 35(m， 1 H); 2.24(s， 3 H); 1. 06-0. 85 (m， 4 H)。
实施例56
(E) - [2-曱基-4- [ [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- [4-(三 氟甲基硫)-苯基]烯丙基M]苯氧基]乙酸<formula>formula see original document page 192</formula> 向脱气的1-溴-4-(三氟甲差^L)苯(4.8 g， 18. 7 mmol)的四氢呋喃 (40 mL)溶液按照以下顺序加入捵化亚铜(I) (106 mg， 0.56 mmol)、四 (三苯膦)钯(647 mg， 0.56鹏ol)和1, 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯(3, 36 mL， 22. 3 mmol)。将得到的混合物再一次脱气并且在IO分钟时 间内加入丙炔醇(l. 30 mL， 22.3咖ol)的四氢呋喃(5 mL)溶液。将反应 混合物緩慢加热到501C，然后在这个温度下搅拌6小时，然后使其在环 境温度静置过夜。然后将混合物用乙醚(50 mL)稀释并且用5°/。盐酸酸化 到pH 2。醚溶液用水(2 x 15 mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(15 mL)和盐水 (15 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色镨法 纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到3-[4-(三氟甲基 硫)苯基]丙-2-炔-l-醇。
收率3.85 g(90 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.25。
^NMR谙(300 MHz， CDC13, 5H): 7, 60(d， J-8. 5 Hz， 2H); 7. 47(d， J-8. 5 Hz， 2 H); 4. 52 (d， J-6. 1 Hz， 2 H); 1.84(t， J=6. 2 Hz， 1 H)。
在氩气下将甲醇钠(44 mg， 0.8 mmol)加入到1 M的氢化铝锂的四 氢呋喃溶液(16. 0 mL， 16. 0 mmol)。将混合物冷却到0"并且在30分钟 内加入上述羟基衍生物(3. 78 g， 16.3咖ol)的四氢呋喃(50 mL)溶液。 将反应在01C搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(4. 9 mL， 50咖ol)并将整 个混合物在环境温度搅拌10分钟。加入脱气的1，4-二碘苯(6.44 g， 19.5 fflmol)的无水四氢呋喃(10 fflL)溶液、无水氯化锌(l, 33 g， 9.76 咖ol)、三(二亚节基丙酮)二钯氯仿复合物(O. 33 g， 0.325 mmol)、和 三-2-呋喃基膦(0.416 g， 1.78咖ol);将混合物脱气，然后在氩气下在 50-60X:加热24小时。将悬浮液冷却；加入曱醇(8 mL)并将混合物搅拌 另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚(200 mL)稀释并且加入氯化铵 的饱和水溶液(4.5迈L)。将悬浮液过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地 用乙醚(50 mL)洗涤。将滤液真空蒸发并将残余物通过快速色镨法分离 (硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯9:1)，得到(Z)-3-(4-碘-苯 基)-3-[4-(三氟甲差J克)苯基]丙-2-烯-l-醇。
收率1. 04 g(15 %)。 RF(Si02，氯仿)0.15。
^丽R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 74-7. 04 (m， 8 H); 6. 31 (t， J-6. 8 Hz， 1 H); 4. 22(d, J=7. 0 Hz， 2 H); 2. 36(s， 1 H)。
将上述烯丙基醇(l. 09 g， 2.4mmol)、 (4-羟基-2-曱基苯fU0乙 酸甲酯(O, 549 g， 27. 9mmol;实施例2)和三苯膦(0. 755 g， 28, 8 mmol) 溶解于无水甲苯(20 mL)和四氢呋喃(lO mL)的混合物。将混合物冷却到 OX:,保持在氩气下并且在30分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧 酸酯(O. 56 mL， 28.8 mmol)的无水四氢呋喃(5 mL)溶液。使反应混合物 与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌5小时。将溶剂真空蒸发并使残 余物提供给快速色语仪(硅胶Fluka 60,己烷/乙酸乙酯10:1)，得到 (Z) - [4- [3- (4-硪苯基)-3- [4-(三氟甲基-硫)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基
苯氧基]乙酸甲酯，为固体物质。 收率0. 70 g(73 %)。 RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.55。
iHNMR镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7.75(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 7. 57(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 7. 28(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 6. 94 (d， J-8. 3 Hz, 2 H); 6. 68-6. 56 (m， 3H); 6.37(t， J=6. 6 Hz, 1 H); 4.59(s, 2H); 4. 49(d， J=6. 6 Hz， 2 H); 3. 79(s， 3 H); 2. 25(s， 3 H)。
将N-炔丙基吗啉(146 mg， 1.17 mmol)加入到上述碘衍生物(360 mg: 0. 586 mmol)和二异丙基胺(O， 38 mL， 2. 7 mmol)的四氢呋喃(9 mL)溶液。 将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I) (8. 9 mg， 0, 046 mmol)和双(三苯膦) 钯(II)二氯化物(20. 5 mg， 0. 029 mmol)。将反应混合物在氩气下在环境 温度搅拌20小时，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯 化(硅胶Fluka 60，氯仿/甲醇 99:1),得到(E)-[2-甲基 -4- [ [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- [4-(三氟甲基硫)苯基〗烯 丙基氧基]苯氧基]乙酸酯。
收率204 mg(57 %)。
RF(Si02，氯仿/曱醇19:1): 0.55。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 58(d， J=8. 3 Hz， 2H); 7. 49 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7. 30(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 7.16(d， J=8. 3 Hz， 2 H);
6. 69-6. 56 (m， 3 H); 6. 38(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4. 60(s， 2H); 4. 53(d，
J-6.7Hz， 2H); 3.80(s， 3 H); 3. 78(m， 4H); 3.55(s， 2H); 2.68(m， 4 H); 2.27(s， 3 H)。
向上述酯(184mg， 0. 30mmol)在四氢呔喃/甲醇混合物(5:1， 11 mL) 中的溶液加入氢氧化锂一水合物(25. 2 mg， 0.60 mmol)的蒸馏水(l mL) 溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，加入乙酸(34. 3 |LiL; 0. 60 mmol) 并将然后将混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀释。溶液用水洗涤(2 x 10 mL)， 用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(3 x 15 mL)，得 到标题的酸，为棕色固体。
收率132 mg(74 °/。)。 M.p.: 71-80r:。
RF(Si02,氯仿/甲醇4:1): 0.50。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7'56(d， 2 H); 7.45(d， 2 H); 7，27(d, J-8. 2Hz， 2H); 7.11(d， J-8. 2 Hz， 2H); 6.63(m， 2H); 6. 47(m， 1 H); 6. 38(t， J-6. 7 Hz， 1 H); 4. 54(s, 2 H); 4.47(d， J=6.7 Hz， 2 H); 3. 84(m， 4H); 3.76(s， 2H); 2. 95 (m， 4 H); 2. 24(s， 3 H)。
实施例57
(E) - [4- [3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3- [4-(三氟 甲^P克)-苯基]烯丙基lL&]-2-甲基苯^^]乙酸<formula>formula see original document page 195</formula>
将1-炔丙基哌啶-4-醇(154 mg， 1.10咖ol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-[4-(三氟甲基-硫)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲 酯(340 mg， 0. 553 mmol;如实施例56中所述制备)和二异丙基胺(0. 35 mL， 2.49 mmol)的四氢呋喃(9 mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚 铜(1)(8. 4 mg， 0.044 mmol)和双(三苯膦)钯(II) 二氯化物(19. 3 mg， 0. 027 mmo1)。将反应混合物在氩气下在环境温度搅拌20小时，过滤并 将滤液真空蒸发。残余物通过快速色镨法纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/曱 醇97:3)，得到(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯 基]-3- [4-(三氟曱^P克)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯HiO乙酸甲酯。
收率243 mg(70 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇19:3): 0,40。
^ NMR镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 57 (d， J=8. 1 Hz, 2 H); 7. 50 (d， J=8. 1 Hz， 2 H); 7. 27 (d， J==8.1 Hz， 2 H); 7. 16(d， J=8. 1 Hz， 2 H); 6, 67-6, 61(m， 2 H); 6. 53-6. 50 (m， 1 H); 6. 40(t， >6. 7 Hz， 1 H); 4. 57(s， 2H); 4.48(d， J-6. 7 Hz, 2H); 4.17(s， 2H); 4. 05 (m， 1H); 3.52(in， 2 H); 3. 31 (m， 2 H); 2, 23(s， 3H); 2.22(m， 2H); 2. 02 (m, 2 H)。
向上述酯(224 mg， 0. 357 mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:l， 11 mL) 中的溶液加入氢氧化锂一水合物(30， 0 mg， 0. 715鹏ol)的蒸馏水(l mL) 溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，加入乙酸(40. 8 nL; 0. 715 mmol)， 然后将混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀释。溶液用水洗涤(2 x 10 mL)，用 无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(3 x 15 mL)，得到 标题的酸，为棕色固体。
收率159 mg(73 %)。 M.p.: 87-96X:。
R"Si02,氯仿/甲醇4:1): 0.10。
!HNMR镨(300 MHz, CDC13+AcOH-d4， 5H): 7. 58(d, 2H); 7. 50(d， 2 H); 7'28(d， J=8.2 Hz, 2 H); 7.16(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 6. 66(m, 2
H); 6. 51(m， 1 H); 6.41 (t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4'57(s， 2 H); 4. 47(d， J=6. 7Hz， 2H); 4.17(s， 2H); 4. 05 (m， 1 H); 3.53(m， 2H); 3. 31 (m， 2 H); 2.23(m， 2 H); 2.23(s， 3 H); 2, 02 (m， 2 H)。 实施例58
(E) — [4- [3- [4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3- [4- [3-(吡唑-卜基)丙炔 基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
在5"C,在搅拌下将30 %过氧化氢水溶液(O. 0618 mL, 0. 6醒ol) 加入到(E)-[4-[3-[4-(甲基硫)苯基]-3-[4-[3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯 基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(262 mg， 0.5咖ol;实施例48) 的冰醋酸(7mL)溶液。使混合物在环境温度静置过夜，然后用水(40mL) 稀释并用乙酸乙酯提取(2 x 20 niL)。合并的提取液用15 %水溶液氢氧 化铵碱化；溶液用水(IO mL)和盐水(lO mL)洗涤，用无水硫酸镁千燥并 且真空蒸发。残余物与己烷研磨(3 x 15 mL)，得到标题化合物，为灰白 色固体。
收率121 mg(45 %)。
M. p.: 139-145C。
RF(Si02，氯仿/曱醇4:1): 0.25。
^ NMR镨(300 MHz, CDC13， 5 H): 7.68(d， J=2.2 Hz， 1 H); 7，59-7.36 (m， 7H); 7'14(d， J=8.2 Hz， 2H); 6. 64 (m， 2 H); 6. 55(m， 1 H); 6. 37(t， J=6.6 Hz， 1 H); 6. 33(t， J=2.1 Hz， 1 H); 5.22(s， 2 H); 4.57(s， 2 H); 4.50(d， J-6.6 Hz， 2H); 2, 76(s， 3H); 2.24(s， 3 H)。
实施例59
(E) -[4-[3-[4-[3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3-[4- (甲基
硫)苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
<formula>formula see original document page 198</formula>
将l-炔丙基哌咬-4-醇(0. 401 g， 2. 88 mmol)和二异丙基胺(1. 6 mL， 11. 73咖ol)加入到(Z) — [4-[3-(4-碘苯基)-3-[4-(甲基硫)苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(l. 40 g， 2. 5 mmol;如实施例40中所述 制备)在四氢呋喃(12 mL)和三乙胺(12 mL)中的溶液。将混合物脱气并且 加入碘化亚铜(I) (49. 0 mg， 0. 256咖ol)和四(三苯膦)钯(148 g， 0.128 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残余物通 过快速色语法纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/甲醇97:3)，得到 (E) — [4- [3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3- [4-(甲基硫)苯 基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率800 mg(88 %)。
R"Si02，氯仿/甲醇9:1): 0.40。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 45 (d， J-8. 3 Hz， 2H); 7.16(s， 4H); 7. 14(d， J-8. 3 Hz， 2H); 6. 67-6.54 (m， 3H); 6. 27 (t， J=6. 7 Hz， 1H); 4.58(s， 2 H); 4. 48 (d， J-6. 7 Hz， 2H); 3. 79(s， 3 H); 3. 74(m， 1H); 3. 56(s， 2H); 2, 88(m， 2H); 2.47(s， 3 H); 2. 44 (m， 2H); 2.24(s， 3 H); 1.95(m， 2 H); 1.67(m， 2 H)。
向上述酯(800 mg， 1.41 mmol)的乙醇(15 mL)溶液加入4. 4 M的 氢氧化钠(0. 64 mL， 2. 82 mmol)溶液。将混合物在环境温度搅拌2小时， 然后加入乙酸(O. 166mL)和氯仿(100mL)。将固体物质滤出，用氯仿(20 mL)和水(2 x 20 mL)洗涤并且真空干燥。得到标题的酸，为白色固体。
收率482 mg(62 %)。
M. p.: 160-162"C。
RF(Si02，氯仿/甲醇7:3): 0.15。
^丽R镨(300 MHz, DMS0-d6， 5H): 7.56(d， J-8.2 Hz， 2 H); 7. 24(d， J=8. 2Hz， 2 H); 7'17(s， 4 H); 6. 69 (m， 2H); 6.58(dd， J=8. 9 和2.8Hz， 1H); 6. 36 (t， J=6. 7 Hz， 1H); 4. 65(s, 2 H); 4. 50(d， J=6. 7 Hz， 2H); 4. 29(s， 2 H); 3. 56(bs， ~1H); 2.45(s， 3H); 2. 22 (m， ~ 4 H); 2.20(s， 3 H); 2. 05 (m， ~ 4 H)。
实施例60
(Z) — [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [4-(羟基曱基)苯基乙炔基]苯 基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
将1-乙炔基-4-(羟基甲基)苯(169 mg， 1,28 mmol)和二异丙基胺 (0.40 mL， 2.85 mmol)加入到(Z) - [4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯 基)烯丙基氧基]-2-甲基苯llJJ乙酸甲酯(364 mg， 0.638 mmol;如实施 例30中所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入^f匕 亚铜(I)(IO mg， 0. 053 mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(22 mg， 0.031 mmol)。反应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空蒸 发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇 99: 1),得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[4-(羟基曱基)苯基乙炔 基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物'
收率335 mg(92 °/。)。
RF(Si02， 二氯甲烷/甲醇95:5): 0.60,
卞腿语(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 56(d， J=8. 3 Hz， ~2 H); 7. 55(d， J-8. 2Hz， ~2H); 7. 37 (d， J-8. 2 Hz， ~ 2 H); 7， 32 (d， J=8. 5 Hz， ~2H); 7.21(d， J=8.2 Hz， ~2H); 7.19(d， J-8.4 Hz， ~2H); 6. 68(d， J=2. 7 Hz， 1 H); 6. 63(d， J-8. 7 Hz， 1 H); 6.57(dd， J-8.9
和2. 8Hz， 1 H); 6. 30(t， J-6. 6 Hz， 1 H); 4. 72(m， ~2H); 4.58(s， 2H); 4.51(d， J-6. 7 Hz， 2H); 3. 79(s， 3 H); 2. 25(s， 3H); 1. 31 (s， 9 H)。
在冷却到0X:的情况下向上述酯(335 mg， 0. 583 mmol)在四氢呋喃/ 甲醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氬氧化锂一水合物(74 mg， 1.76 腿ol)的蒸储水(l mL)溶液。溶液搅拌0.5小时在冷却下，加入乙酸 (0.101mL; 1. 76 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将 溶液用氯仿(40 mL)和水(30 mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20 mL)。合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗涤。有机溶 液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。得到标题的酸，为棕色固体。
收率186 mg(57 %)。 M.p.: 62-73t:。
RF(Si02，乙酸乙酯/曱醇1:1): 0.55。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 58 (d, J=8. 3 Hz， 2H); 7. 57(d， J=8.2 Hz， 2 H); 7. 39 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7. 34 (d， J=8. 5 Hz， 2 H); 7. 23(d, J-8.2Hz, 2H); 7, 22(d， J=8. 5 Hz, 2H); 6. 71(d， J-2. 9 Hz, 1 H); 6. 68(d， 1 H); 6. 61 (dd， J=8. 8和2. 8 Hz， 1H); 6. 32(t， J-6. 6 Hz, 1H); 4. 75(s， 2H); 4. 62(s， 2H); 4.54(d， J=6. 7 Hz， 2H); 2. 26(s， 3 H); 1. 33(s， ~ 9 H)。
实施例61
(E) — [4- [3- (4-溴苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
<formula>formula see original document page 200</formula>
在氮气气氛下，将N-炔丙基吗啉(190 mg， 1.52 mmol)和二异丙基
胺(360 mg， 3. 56咖ol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-溴苯 基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸曱酯(445 mg， 0. 75 mmol)的四氢吹 喃(15 mL)溶液。加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(30 mg， 0.042 mmol) 和碘化亚铜(1)(15 mg， 0， 078 mmol);将反应混合物再次脱气，然后在 惰性气氛下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅胶短柱；短 柱用乙酸乙酯洗涤(4x15 mL)并将合并的有机滤液真空蒸发。残余物通 过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇98:2)，得到 (E) — [4-[3- (4-溴苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基-苯氧基]乙酸酯。
收率350 mg(79 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇95:5): 0.55。
^醒R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7'46(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7. 41 (d， J-8. 6Hz， 2H); 7. 14-7. 09 (m， 4H); 6. 67(d， J=2. 8 Hz， 1H); 6. 62(d, J=8. 8 Hz， 1 H); 6.56(dd， J-8. 8和2. 8 Hz， 1 H); 6. 29(t， J-6. 7 Hz， 1 H); 4, 58(s; 2 H); 4. 49(d, J-6. 6 Hz， 2 H); 3. 79-3, 78 (m, 7 H); 3. 54(s, 2 H); 2. 68-2. 65 (m, 3H), 2. 25 (s， 3 H)。
将上述酯(O. 35 g， 0.59 mmol)在四氢呋喃(5 mL)和曱醇(2 mL)的 混合物和的溶液冷却到0X:。加入氢氧化锂一水合物(60 mg， 1. 22腿ol) 的蒸馏水(2. 5 mL)溶液并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用2 M HC1 酸化到pH~6，然后用10 %氯化铵水溶液(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL) 稀释。相分离，水相用乙酸乙酯洗涤(4 x 15 mL);合并的有机提取液用 10 %氯化铵水溶液(2 x 15 mL)和盐水(2 x 15 mL)洗涤，用无7jC硫酸镁 干燥并且真空浓缩。残余物使用快速色镨法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯 甲烷/甲醇/乙酸95:5:1),得到油状物，将其与己烷研磨(2 x 7 mL)， 得到标题化合物，为无定形白色固体。
收率0.210 g(67 %)。
RF(Si02，氯仿/曱醇85:15): 0.15。
M, p.: 132-149X:。
^ NMR傳(300 MHz， DMS0-d6， 5 H): 7.53-7.48 (m， 4 H); 7.19-7. 13(m， 4 H); 6. 68-6. 58 (m， 3 H); 6. 34(t， J=6.1 Hz, 1 H); 4.55(s， 2 H); 4.45(d， J=6,1 Hz， 2 H); 3.60(bs， 4 H); 3.52(s， 2 H); ~2. 50(m，重叠的)；2.12(s， 3 H)。
实施例62
(E) - [4- [3- (4-溴苯基)-3- [4- [3-(4-羟基哌啶-l-基)丙炔基〗苯 基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
<formula>formula see original document page 202</formula>
在氮气气氛下，将4-羟基-1-炔丙基哌啶(210 mg， 1, 50咖ol)和 二异丙基胺(360 mg， 3.56 mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-碘苯 基)-3-(4-溴苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(445 mg， 0.75 薩ol)的四氢呋喃(15 mL)溶液。加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(30 mg， 0. 042咖ol)和;^f匕亚铜(1) (15 mg， 0. 078 mmol);将反应混合物再次脱 气并且在惰性气氛下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅胶 短柱；短柱用乙酸乙酯洗涤(4x15 mL)并将合并的有机滤液真空蒸发。 残余物使用柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇95:5)，得到 (E) — [4- [3- (4-溴苯基)-3-[4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸酯。
收率110 mg(24 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇95:5): 0. 20。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 46(d， J=8, 2 Hz， 2H); 7. 42 (d， J=8.5Hz， 2H); 7.14-7. 09 (m， 4 H); 6. 67 (d， J-2. 7 Hz， 1H); 6. 62(d， J=8. 8Hz， 1 H); 6. 56(dd， J-8. 9和2. 9 Hz， 1H); 6. 29 (t, J=6. 7 Hz， 1H); 4, 58(s， 2H); 4. 49(d， J=6. 7 Hz， 2H); 3. 79(s， 3H); 3. 55(s， 2 H); 2.93-2.88 (m， 2 H); 2.49-2. 42 (m， 2 H); 2.25(s， 3 H);
1.97-1. 95 (m， 2 H); 1.73-1. 62 (m， 3 H)。
将上述酯(O. 11 g， 0.18 mmol)在四氬吹喃(5 mL)和曱醇(2 mL) 的混合物中的溶液冷却到0t:。加入氩氧化锂一水合物(20mg， 0. 40mmo1) 的蒸馏水(l. 5 mL)溶液并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用2 M HC1 酸化到pH~6,然后用10 %氯化铵水溶液(15 mL)和乙酸乙酯(15 mL) 稀释。分液并将水相用乙酸乙酯洗涤(4 x 15 mL)。合并的有机提取液用 10 °/。氯化铵水溶液(2 x 15 mL)和盐水(2 x 15 mL)洗涤，用无水石危酸镁 干燥并且真空浓缩。残余物与己烷研磨(2 x 5 mL)，得到标题化合物， 为无定形带灰色的固体。
收率0. 050 g(46 %)。
RF(Si02,氯仿/甲醇85:15): 0.20。
^ NMR镨(300 MHz， DMS0-d6， 5H): 7.53—7. 47 (m， 4 H); 7.18-7.13 (m， 4H); 6. 70-6.67 (m, 2H); 6. 59(dd， J=8. 6和2. 5 Hz， 1 H); 6.34(t， J=6. 6Hz， 1H); 4. 55(s， 2H); 4. 45(d， J=6. 6 Hz， 2 H); 3. 62-3. 59 (m， 4 H); 3.52(s， 2H); 2.12(s， 3H); 1.88-1. 86 (m， 5 H)。
实施例63
(E) — [4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基苯基]-丙酸
将4-羟基-2-甲基苯乙酮(13. 8 g， 91.8 mmol)，苄基氯(12.7 g， 100 mmol)，碳酸钾(13. 8 g， 100 ml)和2-丁酮(IOO mL)的混合物在搅 拌下回流10小时，过滤并且真空 苯发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶 Fluka 60，苯)，得到4-爷基氧基-2-曱基苯乙酮。
R"Si02，氯仿)0.40。 M.p.: 51-53。C。
NMR镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 74 (d， J-8. 7 Hz， 2 H); 7. 39 (m，
5 H); 6. 81(m， 2 H); 5. 09(s， 2 H); 2. 56 (s， 3 H); 2. 53(s, 3 H)。
将碳酸二乙酯(19. 5 g， 165 mmol)溶解于乙醚(100 mL)并且小心 地加入50 %的氬化钠在油中的悬浮物(8. 0 g， 167 mmol)。加入上述苯 乙酮(16.7g， 69. 3 mmol)的苯(100 mL)溶液并将混合物回流5小时。在 冷却之后，将混合物倾倒在具有浓盐酸的水上(50mL);分离有机层，用 无水碳酸钾干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，苯/氯仿1:1)，得到4-节基氧基-2-甲基苯苄基乙酸乙酯。
收率16.1 g(74 %)。
M.p,: 59-60C。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 69(d， J=8. 4 Hz， 2 H); 7. 39 (m， 5H); 6.82(m， 2 H); 5.10(s， 2H); 4.19(q， J=7. 1 Hz， 2 H); 3. 91 (s， 2 H); 2. 57(s， 3 H); 1.24(t， >7.1 Hz， 3 H)。
将5%载钯的炭(4. 0 g)加入到上述酮-酯(10. 4 g， 33. 3 mmol)的乙 酸乙酯(300 mL)溶液并将混合物在环境压力和环境温度下氢化5小时。 在过滤催化剂之后，将溶剂真空蒸发并将残余物通过硅胶上的柱色谱法 纯化(Fluka 60，氯仿/乙酸乙酯1:1)，得到3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙 酸乙酯。
收率6.15 g(89 %)。
RF(Si02，氯仿)0.10。
!H NMR镨(300 MHz, CDC13， 5 H): 6.97 (d， J=8,1 Hz， 1 H); 6. 64 (d, J=2.5 Hz， 1 H); 6. 60(dd, J=2. 5和8.1 Hz， 1 H); 4. 14(q， J=7. 1 Hz， 2 H); 2. 86(t， J=8.4 Hz, 2 H); 2.54(t， J-8.4 Hz， 3 H); 2.25(s， 3 H); 1.25(t， J-7.1 Hz， 3 H)。 将上述酯(0.60 g， 2.88 mmol)、 (Z)-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯 基)]烯丙基醇(O. 78 g， 2.2 mmol，如实施例7中所述制备)和三苯膦 (0.80 g， 3.05 mmol)溶解于无水甲苯(10 mL)和四氩呋喃(8 mL)的混合 物。将混合物冷却到on，保持在氮气下并且滴加二异丙基偶氮二羧酸 酯(0.70 g， 3.28mmo1)。将反应混合物在Ot)搅拌3小时，然后在环境 温度搅拌24小时。将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色镨纯化(硅胶 Fluka 60，苯)，得到(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧 基]-2-甲基苯基]丙酸乙酯，为固体物质。
收率0.85 g(69 %)。
RP(Si02，苯)0.30。
^NMR镨(300匪z， CDC13， 5H): 7. 72(d， J=8. 3 Hz， 2H); 7. 25(d， J=8. 7 Hz， 2 H); 7.17(d， J=8. 7 Hz， 2 H); 7. 01 (d， J-8. 3 Hz， 1 H); 6. 94(d, J-8.3 Hz， 2 H); 6. 64 (d， J=2. 4 Hz， 1 H); 6. 60(dd， J-8. 3 和2.4 Hz， 1 H); 6.30(t， J=6. 7 Hz， 1 H); 4.50(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 4. 13(q， J=7. lHz， 2H); 2.86(t， J=8. 4 Hz， 2H); 2. 52(t， J=8. 4 Hz， 2 H); 2. 27(s， 3 H); 1.24(t, J-7.1 Hz， 3 H)。
在氮气气氛下将4-炔丙基吗啉(400 mg， 3.2 mmol)加入到脱气的 上述酯(410 mg， 0.78 mmol)在中四氢呋喃(lO mL)和三乙胺(8 mL)的混 合物中的溶液。将溶液冷却到0"C，加入四(三苯膦)钯(90 mg， 0.078 mmol)和碘化亚铜(I) (22 mg， 0. 115咖o1)。将反应混合物在环境温度搅 拌72小时，然后用苯(100mL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱 色镨法纯化(硅胶Fluka 60，苯/乙酸乙酯10:0-4:6)，得到 (E) -[4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基苯基]丙酸乙酯
收率350 mg(86 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇5:1): 0.65。
!H NMR镨(300 MHz, CDC13， 5 H): 7.46 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7. 26 (d， J=8. 4Hz， 2H); 7. 16(m， 4H); 7. 01 (d， J=8. 3 Hz， 1 H); 6'63(d， J=2. 5
Hz, 1 H); 6. 59(dd， J-8. 3和2, 5 Hz， 1 H); 6. 29(t， J=6. 6 Hz， 1H); 4, 52(d， J=6. 6Hz， 2H); 4.13(q， J-7.1 Hz， 2 H); 3.78(m， 4H); 3.53(s， 2 H); 2. 86(t， J-7. 4 Hz， 2 H); 2. 66 (m， 4 H); 2. 52(t， J-7. 4 Hz， 2 H)2.27(s， 3 H); 1.24(t， J=7, 1， 3 H)。
将上述酯(O. 35 g， 0.627 mmol)溶解于乙醇(30 mL)，加入氩氧化 锂一7jC合物(0. 10 g， 2. 38咖ol)的水(4 mL)溶液并使混合物静置24小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25 mL)稀释，用乙酸(0.25mL) 酸化并用氯仿提取(2 x 50 mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真 空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率0.26 g(78 °/。)。
RP(Si02，氯仿/乙醇/氨1:1:0.05): 0. 50。
^NMR傳(300MHz， CDC13， 5H): 7. 45 (d， J-8. 1 Hz， 2H); 7.25(d， J-6. OHz， 2H); 7. 15(t， 4H); 7, 02 (d， J-8. 1 Hz， 1H); 6. 63(d， J=2. 5 Hz， 1 H); 6. 59(dd， J=8.1和2. 5 Hz， 1 H); 6.30(t， J-6. 6 Hz， 1 H); 4. 51(d， J-6. 6Hz, 2H); 3. 79(bs， 4H); 3. 57(s， 2H); 2. 87(t， J=7. 7 Hz， 2 H); 2.72(bs， 4 H); 2.57(t， J-7,7 Hz， 2 H)2.26(s， 3 H)。
实施例64
(4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-3-(4-苯基乙炔基-苯基)-烯丙基氧 基]-2-甲基-苯HJJ-乙酸
<formula>formula see original document page 206</formula>
向钠(O. 42g， 18,4 mmol)的乙醇(200ml)溶液加入膦酸乙酸三乙酯 (4. 12 g， 18. 4 mmol)并将反应混合物搅拌5分钟。向混合物加入(4-氟-苯基)-(4-苯基乙炔基-苯基)-甲酮(3.94g， 13.12 mmol)并且回流48小 时。将冷却的反应混合物真空蒸发并且通过制备性HPLC方法纯化，得到 两种异构体。分离(E)-3-(4-氟-苯基)-3-(4-苯基乙炔基-苯基)-丙烯酸 乙酯，为油状物，得到308mg(6. 3%)。
'H NMRi普(300 MHz, CDC13， 5H): 7.60-6. 95 (m， 13H); 6.30(s， 1 H); 4. 10(q， J-7.2 Hz， 2 H); 1.16(t， J=7.1 Hz， 3 H)。
分离(Z) -3- (4-氟-苯基)-3- (4-苯基乙炔基-苯基)-丙烯酸乙酯， 为固体，得到323mg(6.7%)。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 55-7. 05 (m， 13H); 6.40(s， 1 H); 4. 05(q， J=7. 2 Hz， 2 H); 1. 15(t， J=7.1 Hz， 3 H)。
将1 M的二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(4 diL， 4 mmol)滴加到 冷却(OX:)的上述(Z)-酯(0, 323 g; 0.87 mmol)的无水四氢呋喃(40 mL) 溶液。将反应在该温度下搅拌4小时。然后向混合物加入饱和的氯化铵 (30ml)，在30分钟之后加入DCM(150ml)和硅藻土介质(hyfl0 super cell medium) (15g)，将其在环境温度搅拌过夜。将混合物过滤并且随后真空 蒸发。将粗的产物聚集在DCM(150 ml)中并用水洗涤Ux50ml)，用无水 石危酸镁干燥并且随后真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash 16纯化 (硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(Z)-3-(4-氟-苯基)-3-(4-苯基乙 炔基-苯基)-丙-2-烯-l-醇。
收率100 mg(34 %)。
力丽R镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7.55-7. 05 (m， 13 H); 6.29(t， J-6. 78 Hz， 1 H); 4.12(d， J=6. 78 Hz， 2 H)。
向上述醇(IOO mg， 0.305 mmol)的无水四氢呋喃(20 ml)溶液加入 三丁基膦(O. 11 ml， 0.61 mmol)。将混合物冷却到Otl并且加入1,1， -(偶氮二g)二哌啶(153mg， 0. 61mmo1)，并且在10分钟之后加入(4-羟基-2-甲基-苯^JO - 乙酸曱酯 (65mg， 0. 34mmol)。将反应混合物在0
C搅拌1,5小时，然后使其回温到环境温度过夜。向反应混合物加入硅 胶Fluka 60(10g)并将反应混合物真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash 16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯 85:15)，得到 {4- [ (Z) -3- (4-氟-苯基)-3- (4-苯基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸甲酯，为油状物。 收率102 mg(66 %)。
^ NMR镨(300 MHz, CDC13， 5 H): 7.58—7.15 (m， 13 H); 6.70-6. 55 (m， 3 H); 6. 35(t， J=6, 78 Hz， 1 H); 4.58(s， 2 H); 4. 50(d， J=6. 78 Hz， 2 H); 3. 79(s， 3 H); 2. 25(s， 3 H)。
向上述酯(102 mg， 0.201 mmol)的二氧杂环己烷(100 ml)溶液加 入1N NaOH(1.6 ml， 1. 6 mmol)并将反应混合物搅拌48小时，真空蒸发 并且加入水(10ml)和DCM (50ml)和IN HC1 (3ml)。将DCM相用无7jc硫酸镁 干燥并且随后真空蒸发，得到标题化合物，为浅黄色固体。
收率96 mg(97 %)。
^醒R傳(300 MHz, CDCU 5 H): 7.55-7.05 (m, 13 H); 6.70-6. 55 (m， 3H); 6, 35(t， J=6. 78 Hz， 1 H); 4. 61 (s， 2H); 4. 51(d， J=6. 78 Hz， 2 H); 2.25(s， 3 H)。
实施例65
(4- {(E) -3- [4- (3-二甲基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙 基氧基} -2-甲基-苯氧基)-乙酸<formula>formula see original document page 208</formula>
将(E)-3-(4-溴-苯基)-3陽苯基-丙烯酸乙酯(O. 728g， 2.2 mmol)、 二甲基-丙-2-炔基-胺(0. 56ml， 6. 58mrno1)、双(三苯膦)钯(II)氯化物 (0. 061g， 0, 088鹏ol)、碟化亚铜(I) (1. 25 mg， 0. 0065 mmol)的无水三 乙胺(7 ml)溶液通过微波辐射加热到100 。C，维持20分钟。向冷却的反 应混合物加入二氯甲烷(20ml)和珪胶Fluka 60(5g)并将反应混合物真空 蒸发。残余物通过ISCO combiflash 16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯 85: 15),得到(E)-3-[4-(3-二曱基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-丙 烯酸乙酯，为油状物。
收率640 mg(87 %)。
力NMR镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7,45-7.15(m， 9H); 6.36(s， 1 H); 4.04(q， J=7.16 Hz， 2H); 3.48(s， 2H); 2. 37 (s， 6H);1. ll(t， J=7. 16 Hz， 3 H)。
1 M的二异丁基氩化铝的四氢吹喃(6 ml)溶液滴加到冷却(O匸)的 上述酯(0.600 g; 1. 80 mmol)的无水四氢呋喃(50 ml)溶液。将反应在环 境温度搅拌4小时，然后加入饱和的氯化铵(30ml)。在搅拌30分钟之 后，加入二氯曱烷(150ml)和hyflo硅藻土助滤介质(15g)。将混合物在 环境温度搅拌2小时，过滤并且真空蒸发。粗的产物聚集在二氯甲烷 (150 ml)中并用水洗涤(2x50ml),用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸 发，得到(B)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-丙-2-烯+醇。
收率430 mg(81 %)。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 45-7. 30 (m， 5H); 7.20-7.10 (m 4 H); 6. 30(t， J=6. 78 Hz， 1 H); 4.20(d， J-6. 78 Hz， 2 H); 3. 45(s， 2 H); 2. 20(s， 6 H)。
向上述醇(407 mg， 1. 397 mmol)的无水四氢呋喃(40 mL)溶液加入 三丁基膦(O. 50 ml， 2.79咖ol)。将混合物冷却到0C并且加入1， 1， -(偶氮二羰基)二哌啶(703mg， 2.79 mmol)并且在10分钟之后加入(4-羟基-2-曱基-苯氧基)-乙酸甲酯(301mg， 1.536 mmol)。在Ot:搅拌1. 5 小时之后，使混合物回温到环境温度并且搅拌过夜。向反应混合物加入 硅胶Fluka 60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCO combif lash 16纯 化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(4-((E)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基} -2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯， 为油状物。
收率347 mg(53 %)。
'H腿傳(300 MHz， CDC13， 5H): 7.45-7, 30 (m， 5H); 7.15(brd, 4H); 6. 70-6. 55 (m， 3H); 6. 30(t， 1H); 4. 55-4. 45 (m， 4H); 3. 70(s， 2 H); 3.50(s， 3 H); 2.40(s， 6 H); 2.25(s， 3 H),
向上述酯(164 mg， 0.349 mmol)的乙醇(40 ml)溶液加入IN NaOH(1. 25 ml)并将反应混合物搅拌3小时。将混合物真空蒸发并将得到 的残余物溶解于二氯曱烷(50mL)并用水(10ml)提取。水相用1NHCl(lml) 中和并用乙酸乙酯(20ml)提取。乙酸乙酯相用无水石克酸镁干燥并且随后 真空蒸发，得到标题的酸，为浅黄色固体。
收率72 mg(45 °/。)。
^丽Ri瞽(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 40-7. 30 (m， 5 H); 7.15(brd， 4H); 6.60(m， 2H); 6. 35 (d， 1 H); 6.25(t， 1H); 4. 55-4.45 (m， 4 H); 3. 70(s， 2 H); 2. 55(s， 6H); 2. 20(s， 3 H)。
实施例66
(4- {(Z) -3- [4- (3-二甲基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙 基HJJ -2-曱基-苯liJO -乙酸
<formula>formula see original document page 210</formula>
将(Z)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(1.200g， 3.6鹏ol)、 二甲基-丙-2-炔基-胺(0. 9ml， 10.88nimo1)，双(三苯膦)钯(II)氯化物 (0. 102g， 0. 144 mmol)、碘化亚铜(I) (2. 06 mg， 0. 0108 mmol)的无水三 乙胺(IO ml)溶液通过微波辐射加热到100 。C，维持20分钟。向冷却的 反应混合物加入二氯甲烷(20ml)和硅胶Fluka 60(10g)并且真空蒸发。 得到的残余物通过ISCO combiflash 16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯 85:15)，得到(Z)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-丙 烯酸乙酯，为油状物。
收率6488 mg(54 %)。
力NMRi普(300 MHz, CDC13， 5H): 7.45-7.15(m， 9 H); 6.34(s， 1 H); 4.10(q， J-7， 16 Hz， 2 H); 3.50(s， 2 H); 2.40(s， 6 H);l. ll(t， J-7. 16 Hz， 3 H)。
将l M的二异丁基氬化铝的四氬吹喃溶液(8 mL)滴加到冷却(Ot:) 的上述酯(0.650 g; 1.80 mmol)的无水四氩呋喃(50 mL)溶液中。将反应 在该温度下搅拌3小时，然后加入饱和的氯化铵(30ml)。将得到的混合 物搅拌30分钟，然后向混合物加入二氯甲烷(150 ml)和hyf lo硅藻土助 滤介质(15g)。将得到的悬浮液在环境温度下搅拌2小时。将混合物过滤 并且随后真空蒸发。粗的产物聚集在二氯甲烷(150 ml)中并用水洗涤 (2x50ml)。 二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发，得到 (Z) -3- [4— (3—二甲基猛一丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-丙-2-烯-1一醇
收率469 mg(82 %)。
^醒R镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7.45-7.10(m， 9 H); 6.25(t， J=6. 78 Hz， 1 H); 4. 25 (d， J-6.78 Hz， 2 H); 3.80(s， 2 H); 2. 65(s， 6 H)。
向上述醇(291 mg， 0. 999 mmol)的无水四氢呋喃(30 mL)溶液加入 三丁基膦(0.27ml， 1.5mmo1)。将混合物冷却到OX:并且加入1， 1，-(偶 氮二M)二哌啶(377. 5mg， 1.5鹏o1)，在10分钟之后，加入(4-羟基-2-曱基-苯氧基)-乙酸甲酯(2151mg， 1.1 mmol)。在0C下1.5小时之 后，^A应回温到环境温度并且搅拌过夜。向反应混合物加入珪胶Fluka 60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash 16纯化(硅胶， 己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(4-((E)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-l-炔 基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基} -2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，为油状 物。
收率140 mg(30 %)。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 45(d， J=8. 29 Hz， 2H)7.25(m， 5 H); 7.15(d， J=8.29 Hz， 2H); 6， 70-6.55 (m， 3 H); 6. 30(t， 1 H); 4. 55—4,45 (m， 4H); 3. 80(s， 2H); 3.45(s， 3 H); 2. 39(s， 6H); 2. 25 (s， 3 H)。
向上述酯(140 mg， 0.298 mmol)的乙醇(40 ml)溶液加入IN NaOH(0.6 ml)并将反应混合物搅拌3小时。将混合物真空蒸发并将得到 的残余物溶解于二氯甲烷(50mL)并用水(10ml)提取。水相用lNHCl(lml) 中和并用乙酸乙酯(20ml)提取。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥并且真空 蒸发，得到标题的酸，为浅黄色固体。
收率36mg(27 %)。
^NMR镨(300 MHz，'CDCl3， 5H): 7. 44 (d， J-8. 29 Hz， 2H)7.26(m， 5 H); 7.17(d, J-8. 29 Hz， 2H); 6. 68-6. 61 (m， 3 H); 6. 35(t， 1 H); 4. 51-4.42(m， 4 H); 3.88(s， 2 H); 2.67(s， 6 H); 2,25(s， 3 H)。
实施例67
(2-甲基-4- {(Z) -3- [4- (3-吗啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基 -烯丙基氧基}-苯fUO -乙酸<formula>formula see original document page 213</formula>向(Z) -3- (4-碘-苯基)-3-苯基-丙-2-烯-1-醇(756 mg， 2. 249 mmol) 的无水四氢呋喃(40 mL)溶液加入三丁基膦(O. 61 ml， 3.37咖ol)。将混 合物冷却到OX:并且加入l，l，-(偶氮二羰基)二哌啶(850mg， 3.37 mmol)，在10分钟之后加入(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(485mg， 2. 47mmo1)。在OC下1. 5之后，使反应回温到环境温度并且搅拌过夜。 向反应混合物加入珪胶Fluka 60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash 16纯化(硅胶，DCM/MeOH 90:10)，得到(Z)-{4-[3-(4-械-苯基)-3-苯基-蹄丙基IUl]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯，为油状物。
收率782 mg(68 %)。
'H NMR语(300 MHz, CDC13， 5H): 7. 72 (d， J=8. 29 Hz， 2H)7. 27(m， 5 H); 6. 95(d， >8. 29 Hz, 2H); 6. 68-6. 61 (m， 3 H); 6. 31(t， J=6. 78 HzlH); 4. 58(s， 2H); 4. 50(d， J=6. 78Hz， 2H); 3, 80(s， 3H); 2.25(s， 3 H)。
将(Z) - {4-[3-(4-硪-苯基)-3-苯基-烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸甲酯(172mg， 0.33mmo1)、 4-丙-2-炔基-吗啉(0. 9ml， 10.88腿o1)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(O. 009g， 0.013 mmol)、碘化亚 铜(I)(0.19 mg， 0.001鹏ol)的无水三乙胺(2 ml)溶液通过微波辐射加 热到100 。C，维持20分钟。向冷却的反应混合物加入二氯甲烷(20ml) 和硅胶Fluke 60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash 16 纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(2-甲基-4-KZ)-3-[4-(3-吗 啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯， 为油状物。
收率78 mg(54 %)。
^丽R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 46 (d， J=8. 29 Hz， 2H)7.27(m， 5 H); 7. 20(d， J-8. 29 Hz， 2H); 6. 68—6. 58 (m， 3 H); 6. 30(t， J=6. 59 HzlH); 4. 58(s， 2H); 4.50(d， J-6. 59Hz， 2H); 3. 80(s， 3H); 3. 75 (m， 4 H); 3. 58(s， 3 H); 2. 67(m， 4 H); 2. 25(s， 3 H)。
向上述酯(78 mg， 0.146 mmol)的乙醇(30 ml)溶液加入IN NaOH(0.43ml)并且搅拌3小时。然后将反应混合物真空蒸发。将得到的 残余物溶解于二氯甲烷(50 mL)并用水(10ml)提取。水相用IN HC1 (lml) 中和并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸 发，得到标题的酸，为浅黄色固体。
收率67mg(89 %)。
!HNMRi瞽(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 41 (d， J-8. 28 Hz， 2H)， 7. 26(m, 5H); 7.17(d， J=8. 28 Hz， 2H); 6.67-6. 58 (m， 2H);6. 42(m， 1H)6. 32(t， J=6. 97 Hz，l H); 4. 57(s， 2H); 4. 45 (d, J=6. 97Hz， 2 H); 3. 82(m， 4H); 3. 68(s， 2 H); 2. 88 (m， 4 H); 2, 24(s， 3 H)。
实施例68
{2-甲基-4- [ (Z) -3-苯基-3- (4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基 氡基]-苯氧基}-乙酸<formula>formula see original document page 214</formula>
将(Z) - {4- [3- (4-碘-苯基)-3-苯基-烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸甲酯(283mg， 0.55 mmol) 、 2-乙炔基-吡啶(0.167ml， 1.65,1)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.015g， 0.022 ,1)、碘化亚铜
(I) (0.31迈g， 0.002 mmol)的无水三乙胺(4 ml)溶液通过微波辐射加热 到120。C，维持20分钟。向冷却的反应混合物加入二氯甲烷(20ml)和硅 胶Fluka 60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash 16纯化 (硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15),得到{2-甲基-4-[(Z)-3-苯基-3-(4-吡 啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基HJJ-苯氧基}-乙酸甲酯，为黄色固体。 收率239mg(88 %)。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 8.63(d， J-4. 9 Hz， 1H) ， 7, 70(m， IH)， 7. 62(d， 91Hz， 2H) ， 7. 54 (d， J=7. 51 Hz， IH)， 7.27(m， 6H); 7. 21(d， J-7. 91 Hz， 2H); 6. 61 (m， 3 H); 6. 32(t， J=6. 59 Hz， 1 H); 4.58(s， 2H); 4.53(d， J=6. 97Hz， 2 H); 3. 78(s， 3H); 2.25(s， 3 H)。
向上述酯(239 mg， 0. 488 mmol)的甲醇(40 ml)溶液加入IN NaOH(O. 975 ml， 0.975 mmol)并将混合物回流2小时。在冷却到室温之 后，将混合物真空蒸发。残余物溶解于二氯甲烷(50 mL)并用水(10ml) 提取。水相用lNHCl(lml)酸化pH 3并用二氯甲烷(20ml)提取。二氟甲 烷相用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发，得到标题的酸，为浅绿色泡 沫状物。
收率178mg(76 %)。
'HNMR语(300 MHz, CDC13, 5H): 8. 65 (d， J-4. 52 Hz， IH)， 7. 74 (m， IH)， 7.51(m， 3H)， 7.26(m, 5H); 7. ll(d， J-7.91 Hz， 2H); 6.66(m， 2 H); 6. 45 (dd， J-8. 85和3, 2 Hz 1H) 6. 35 (t， J=6, 97 Hz， 1 H); 4, 63 (s， 2H); 4. 48(d， J=6. 97Hz， 2H); 2. 26(s， 3 H)。
实施例69
{2-甲基-4- [ (E) -3-苯基-3- (4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基
氧基]-苯Hij-乙酸
<formula>formula see original document page 216</formula>将(E) - {4- [3- (4-碘-苯基)-3-苯基-烯丙基氧基]-2-曱基-苯氧 基}-乙酸甲酯(250mg， 0,55腿ol) 、 2-乙炔基-吡咬(0.147ml， 1.458mmo1)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(0, 013g， 0.019 mmol)、碘化亚 铜(I)(O. 27 mg， 0.001 mmol)的无水三乙胺(4 ml)溶液通过微波辐射加 热到120 。C,维持20分钟。然后向冷却的反应混合物加入二氯甲烷 (20ml)和硅胶Fluka 60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash 16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15) {2-曱基-4-[ (E)-3-苯基-3- (4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯，
为黄色油状物。
收率172mg(73 。
^NMRi脊(300 MHz， CDC13， 5H): 8. 63(d， J=4. 9 Hz， 1H)， 7, 68 (m， 1H)， 7. 52(m， 3H)， 7. 39(m， 3H); 7. 27 (m, 3H); 7. 21 (d， 2H); 6. 61(m， 3H); 6. 32(t， J-6. 59 Hz， 1 H); 4.58(s， 2H); 4. 53(d， J-6. 59Hz， 2H); 3. 79(s， 3H); 2. 24 (s， 3 H)。
向上述酯(172mg， 0.351 mmol)的甲醇(30 ml)溶液加入1N NaOH(O. 700 ml)并将混合物回流2小时。将冷却的混合物真空蒸发。残 余物溶解于二氯甲烷(50 ml)并用水(10ml)提取。水相用1N HCl(lml)酸 化pH 2并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥并且随后真 空蒸发，得到标题的酸，为浅绿色泡沫状物。
收率145mg(87 %)。
!HNMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 8. 65 (d， J-4. 52 Hz， 1H) ， 7. 74 (m:1H)， 7. 51(m， 1H)， 7. 43(m， 5H); 7， 22 (m， 5 H); 6. 66 (m， 2H);6.53(dd， J-8. 67和3. 01 Hz， 1H)6. 37(t， J=6. 59 Hz，lH); 4.62(s， 2H); 4. 50(d， J=6. 97Hz， 2 H); 2.25(s， 3 H)。 实施例70
(E) 一 [4- [3- (4-溴苯基)-3- [4- [4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
将(4-乙炔基苯基)甲醇(200 mg， 1.51 mmol)和二异丙基胺(360 mg， 3.56 mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧 基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(445 mg, 0. 75咖ol)的无水四氢呋喃(15 mL) 溶液。将溶液脱气并且加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(30 mg， 0.042 mniol)和碘化亚铜(I) (15 mg， 0. 078 mmol)。将反应溶液再次脱气，然后
在惰性气氛下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅胶短柱； 短柱充分地用乙酸乙酯洗涤(4 x 20 mL)并将合并的滤液真空浓缩。残余 物通过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇98:2)，得到 (E) - [4- [3- (4-溴苯基)-3- [4- [4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基苯lL^]乙酸甲酯。
收率350 mg(78 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇95: 5): 0.40。 ^ NMR i脊(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 57-7.53 (m， 4 H); 7.42(d， J-8. 6 Hz， 2 H); 7. 36(d， J-8. 2 Hz， 2 H); 7.18(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 7.12(d， J=8.5Hz， 2H); 6. 67 (d， J=2. 7 Hz， 1 H); 6. 62(d， J=8. 7 Hz， 1H); 6. 57(dd， J=8. 9和2. 8 Hz， 1H); 6. 30(t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4. 73(s， 2H); 4. 58(s， 2 H); 4. 51(d， J-6, 6 Hz， 2H); 3. 79(s， 3 H); 2. 25(s,3 H)。
将氢氧化锂一水合物(60 mg， 1.22 mmol)的蒸馏水(2 mL)溶液加 入到上迷酯(350 mg， 0.59 mmol)在四氬吹喃(5 mL)和甲醇(2 ml)中的溶 液。将溶液搅拌2小时并且随后用2 M盐酸酸化到pH~4。然后将溶液 用乙酸乙酯(20 mL)和水(15 mL)稀释；分液并将水相用乙酸乙酯提取(3 x 15 mL)。合并的有机层用水(2 x 15 mL)和盐水(2 x 15 mL)洗涤，用 无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色i普法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇/乙酸98:8:0. 5)，得到油状物，将其与己烷研磨(2 x 5 mL),得到标题的酸，为黄色无定形固体。
收率110 mg(32 %)。
M.p.: 125-133X:(无定形)。
RP(Si02，氯仿/甲醇/乙酸98:2: 0. 5): 0.50。
腿镨(300 MHz， DMS0-山，5H): 7. 61 (d， J-8.2 Hz， 2 H); 7. 55-7. 51(m， 4H); 7. 37 (d， J-8. 2 Hz， 2H); 7. 23(d， J=8. 1 Hz， 2 H); 7.16 (d, J=8. 5 Hz， 2 H); 6. 61 (dd， J=8. 6和2. 7 Hz， 1 H); 6. 37 (t， 6 Hz， 1H); 4. 58(s， 2H); 4, 53(s， 2H); 4. 48 (d， J-6. 6 Hz， 2H); 2. 13(s， 3 H)。
实施例71
(E) -l- [4- [4- [1- (4-溴苯基)-3- [4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯氧基] 丙烯基]-苯基乙炔基]苄基]哌咬-4-甲酸<formula>formula see original document page 218</formula>将1-乙炔基哌咬-4-甲酸乙酯(260 mg, 1.43 mmol)和二异丙基胺 (340 mg， 3.36 mmol)加入到(Z) - [4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙
基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(420 mg， 0.70腿ol)的无水四氢呋喃 (15 mL)溶液。将溶液脱气并且加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(30 mg， 0.042 mmol)和碘化亚铜(I) (15 mg， 0.078 mmol)。将反应溶液再次脱 气，然后在惰性气氛下在环境温度搅拌6小时。将反应混合物过滤通过 硅胶短柱；短柱充分地用乙酸乙酯洗涤(4 x 20 mL)并将合并的滤液真空 浓缩。残余物通过柱色i普法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇 99: 1)，得到(E)-l-[4-[4-[1-(4-溴苯基)-3-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基 苯氧基]丙烯基]苯基乙炔基]节基]哌咬-4-甲酸乙酯。
收率440 mg(96 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇95:5): 0.85。 'HNMR镨(300 MHz， CDC13， SH): 7. 48-7. 42 (m， 4H); 7.16-7. ll(m: 4H); 6. 68(d， J-2. 8 Hz， 1 H); 6. 62 (d， J=8. 8 Hz, 1H); 6.57(dd， J=8. 8 和2.8Hz， 1H); 6. 30(t， J-6. 6 Hz， 1H); 4. 60(s， 2H); 4, 50(d， J=6. 6 Hz， 2 H); 4. 14(q， J=7.1 Hz， 2 H); 3.81 (s， 3 H); 3.55(s， 2 H); 3. 00-2. 97 (m， 2H); 2. 40-2. 29 (m， 3H); 2. 26(s， 3 H); 2. 02-1. 97 (m， 2 H); 1.91-1. 81 (m， 2 H); 1.27(t， J=7. 1 Hz， 3 H)。
将氢氧化锂一7K合物(135 mg， 2.75 mmol)的蒸馏水(3 mL)溶^ 入到上述酯(440 mg， 0.63 mmol)在四氢呋喃(5 mL)和甲醇(2 ml)中的溶 液。将溶液搅拌4小时，然后用2 M盐酸酸化到pH~6。然后将溶液用 乙酸乙酯(20 mL)和lO %氯化铵水溶液(15 mL)稀释；分液并将7jc相用乙 酸乙酯提取(3 x 15 mL)。合并的有机层用10 %氯化铵水溶液(2 x 15 mL) 和盐水(2 x 15 mL)洗涤，用无水石克酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己 烷研磨(2 x 7 mL)，得到标题的酸，为黄色无定形固体。
收率120 mg(29 %)。
M. p.: 101-120匸(无定形)。
RF(Si02，氯仿/甲醇80:20): 0. 05。
^ NMR傳(300 MHz, DMSO-d6， 5 H): 7. 53(d, J=8. 5 Hz， 2 H); 7. 5Q(d， J=8.1 Hz， 2 H); 7.19-7.14 (m， 4 H); 6. 72-6. 69 (m， 2 H);
6. 60(dd， J-8. 8和2. 7 Hz， 1 H); 6.36(t， J-6. 5 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4.46(d， J=6.6 Hz， 2 H); 3.53(s, 2 H); 2. 85-2.82 (m， 2 H); 2. 30-2. 19(m， 3H); 2. 14(s， 3H); 1. 86-1. 81 (m， 2H); 1.63-1. 51 (m，
2 H)。
实施例72
(Z) - [4-13- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
在氮气下将甲醇钠(IO mg， 0.185 mmol)加入到1 M的氢化铝锂的 四氢呋喃溶液(3. 8 mL， 3. 8咖ol)。将混合物冷却到O"C并且在20分钟 内加入3- (4-溴苯基)丙-2-炔-l-醇(800 mg， 3, 79 mmol)的四氢呋喃(5 mL) 溶液。将反应混合物在OX:搅拌4小时；加入无水乙酸乙酯(L2 mL， 11. 8 mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌另外的30分钟。加入脱气的 1-氟-4-碘苯(l g， 4， 51 mmol)的无水四氢呋喃(10 mL)溶液、无水氯化 锌(310 mg， 2.27咖ol)、三(二亚千基丙酮)二钯氯仿复合物(79 mg， 0. 076 mmol)，和三(2-吹喃基)膦(97 mg， 0.418咖ol);将混合物脱气， 然后在氮气下在60X:加热过夜。将悬浮液冷却到环境温度，加入无水甲 醇(1. 9 mL)并将混合物搅拌另外的60分钟。然后将得到的悬浮液用乙醚 (20 mL)稀释并且加入氯化铵的饱和水溶液(l. 1 mL)。将混合物过滤通过 硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(500 mL)。将合并的滤液真空蒸 发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 4:1-2:1)，得到(E)-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-l-醇，为油 状物。
收率260 mg(22 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯2:1): 0.25。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.42 (d， J=8.6 Hz， 2 H); 7. 15—7.04 (m， 6 H); 6. 22(t， J=6. 8 Hz， 1H); 4. 21(d， J=6. 7 Hz， 2 H)。
将上述烯丙基醇(260 mg， 0, 847 mmo1)、 (4-羟基-2-甲基苯氧基) 乙酸曱酯(183mg, 0. 933 mmol)和三苯膦(267 mg， 1. 02 mmol)溶解于无 7K甲苯(15 mL)和四氩呋喃(5 mL)的混合物。将溶液冷却到0匸，保持在 氮气下并且在10分钟内滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.2 mL， 1.01 mmol)的无水四氢呋喃(4 mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温 到环境温度，然后搅拌18小时。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速 色镨法分离(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯9:1)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色 固体。
收率278 mg(68 90。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯2:1): 0.50。
!H讓i普(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 39 (d， J-8.7 Hz， 2 H); 7. 16-7. 03(m， 6H); 6. 65 (d， J-2. 9 Hz， 1H); 6.60(d， J-8. 8 Hz， 1H); 6. 54(dd， J-8.9和2.9Hz， 1 H); 6. 26(t, J=6. 7 Hz， 1H); 4. 56(s， 2 H); 4. 45(d， J=6. 7 Hz， 2 H); 3.76(s， 3 H); 2.22(s， 3 H)。
在氮气气氛下，上述溴衍生物(278 mg, 0. 573 mmol)和N-炔丙基 吗啉(115 mg， 0.920 mmol)溶解于无水四氢呋喃(8 mL)。将溶液脱气； 随后加入碘化亚铜(I) (7 mg， 0. 037 mmo1),双(三省丁基膦)钯(15 mg， 0.029画l)和1，8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯(0.11 mL， 0.742 mmol)。将混合物在氮气下在60X:搅拌18小时，冷却并且真空蒸发。残 余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/甲醇98:2)，得到 (Z) — [4- [3- (4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基苯HJ^]乙酸甲酯，为带棕色的油状物。
收率218 mg(72 %)。
RF(Si02， 二氯甲烷/曱醇95: 5): 0. 30。
^ NMR傳(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 36(d， J-8.5 Hz， 2 H); 7. 19-7. 05(m， 6H); 6. 68(d， J=2. 9 Hz， 1 H); 6. 63(d， J=8. 8 Hz， 1H);
6. 57(dd， J=8. 9和2. 7Hz， 1H); 6. 32(t， J-6. 6 Hz, 1H); 4.58(s， 2 H); 4.49(d， J-6, 7 Hz， 2H); 3. 79(s, 3H); 3. 78 (m， 4小时(重叠的)); 3.51(s， 2 H); 2.64(m， 4 H); 2'25(s， 3 H)。
在冷却到0t:的情况下向上述酯(218 mg， 0.412 mmol)在四氢呋喃/ 曱醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(52 mg， 1.24 mmol)的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸 (0.071 mL， 1.24 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的IO分钟。然后将 溶液用氯仿(40 mL)和水(30 mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20 mL)。合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗涤，用无水 硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 5 mL)，得到标题的 酸，为白色固体。
收率120 mg(57 °/0 。 M. p.: 144-149X:。
RF(Si02， 二氯甲烷/曱醇90:10): 0. 20。
^ NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 31 (d， J-8.4 Hz， 2 H);
7. 16-7. 04(m， 6H); 6.67(d， J=2. 8 Hz， 1H); 6. 62 (d， J=8. 8 Hz， 1H); 6. 42(dd, J-9.0和2. 8Hz， 1H); 6. 30(t， J-6. 7 Hz， 1 H); 4. 54(s， 2 H); 4.43(d， J-6,7 Hz， 2 H); 3,82(m， 4 H); 3.63(s， 2 H); 2,83(m， 4 H); 2. 24(s， 3 H)。
实施例73
(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基] 苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸 <formula>formula see original document page 223</formula>
在氮气下将甲醇钠(ll mg， 0.204咖ol)加入到1 M的氢化铝锂的 四氢呋喃溶液(3. 9 niL， 3. 9 mmol)。将混合物冷却到OX:并且在15分钟 内加入3- (4-溴苯基)丙-2-炔-l-醇(820 mg， 3. 89 mmol)的四氬吹喃(5 mL) 溶液。将反应混合物在OC搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(1.2 mL， 12.1 mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌30分钟。加入脱气的l-硖 -4-甲基苯(1. 02 g， 4.68咖ol)的无水四氩呋喃(10 mL)溶液、无水氯化 锌(318 mg， 2.33 mmol)、三(二亚节基丙酮)二钯氯仿复合物(81 mg， 0. 078 mmo1)、和三(2-吹喃基)膦(99 mg， 0. 426腿ol);将混合物脱气， 然后在氮气下在60t:加热过夜。将悬浮液冷却到环境温度，加入无水甲 醇(1.95 mL)并将得到的混合物搅拌另外的60分钟。然后将反应用乙醚 (20 mL)稀释并且加入氯化铵的饱和水溶液(1.15 mL)。将混合物过滤通 过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(500 mL)。将溶剂真空蒸发并 将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯4:1)， 得到(E)-[3-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-l-醇，为黄色固体。
收率192 mg(16 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯2:1): 0.35。
^醒R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 39 (d， J-8. 8 Hz， 2H); 7，17(m， 2H); 7. ll(d， J=8.7Hz， 2H); 7. 01 (d, J=8. 0 Hz， 2H); 6.18(t， J-6. 8 Hz， 1 H); 4,21(d， J=6. 8 Hz， 2 H); 2. 37(s, 3 H)。
将上述烯丙基醇(192 mg， 0. 633 mmo1)、 (4-羟基-2-甲基苯氧基) 乙酸甲酯(137 mg， 0.698 mmol)和三苯膦(199 mg， 0.759鹏ol)溶解于 无水甲苯(15 mL)和四氢呋喃(5 mL)的混合物。将溶液冷却到0X:，保持 在氮气下并且在10分钟内滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(O. 15 mL，
0. 757 mmol)的无水四氬呋喃(4 mL)溶液。佳反应混合物与浴液一起回温 到环境温度，然后搅拌19小时。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速 色语法分离(硅胶Fluka 60,己烷/乙酸乙酯9:1)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯基) 烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基] 乙酸甲酯，为黄 色油状物。
收率156 mg(51 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯2:1): 0.50。
^丽R语(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 41 (d， J-8. 5 Hz， 2H); 7.20(d， J=7.8 Hz， 2 H); 7.14(d， J=8. 6 Hz， 2 H); 7. 07 (d， J=8. 1 Hz， 2 H); 6. 68(d， J-2. 8 Hz， 1 H); 6.63(d， J=8. 7 Hz， 1 H); 6.57(dd， J=8. 9 和2. 8Hz， 1H); 6. 25(t， J-6. 6 Hz， 1H); 4,58(s, 2H); 4.53(d， J=6. 6 Hz， 2 H); 3. 79(s， 3 H); 2.40(s， 3 H); 2. 25(s， 3 H)。
在氮气气氛下，将上述溴衍生物(156 mg， 0. 324 mmol)和N-炔丙 基吗啉(65 mg， 0. 520 mmol)溶解于无水四氢呋喃(8 mL)。将溶液脱气； 随后加入碘化亚铜(I) (4 mg， 0. 021咖ol)、双(三省丁基膦)钯(8. 5 mg， 0.017 mmol)和1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯(0. 063 mL， 0.421 ramol)。将混合物在氮气下在60C搅拌17小时，冷却并且真空蒸发。残 余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷/曱醇98:2),得到 (E)-[2-甲基一4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉一4-基)丙炔基]苯基]-烯丙基HJO苯氧基]乙酸甲酯，为带棕色的油状物。
收率157 mg(92 %)。
RF(Si02， 二氯甲烷/曱醇95: 5): 0. 35。
^NMRi普(300 MHz, CDC13, 5H): 7. 35 (d, J=8. 5 Hz， 2H); 7. 20(d， J-8. 4 Hz， 4 H); 7. 07 (d， J-8. 0 Hz, 2 H); 6. 68 (d， J=2. 8 Hz， 1 H); 6. 63(d， J=8.8Hz， 1H); 6. 57(dd， J-8. 9和2.8Hz， 1H); 6. 27(t， J-6. 6 Hz， 1H); 4.58(s， 2H); 4. 53(d， J=6. 6 Hz, 2H); 3.79(s， 3H); 3. 78(m， 4小时(重叠的))；3. 52(s， 2H); 2.65(m， 4 H); 2.39(s， 3H); 2.24(s， 3 H)。
在冷却到0r:的情况下向上述酯(157 mg， 0. 299 mmol)在四氩吹喃/ 曱醇混合物(5:1， 6 mL)中的溶液加入氩氧化锂一水合物(38 mg， 0. 906 mmol)的蒸馏水(l mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸 (0.052 mL， 0.909 mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后 将溶液用氯仿(40 mL)和水(30 mL)稀释；分液并将7jc相用氯仿提取(3 x 20 mL)。合并的有机层用水(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗涂，用无 水硫酸镁干燥并且真空蒸发。得到标题的酸，为黄色固体。
收率77 mg(50 %)。 M.p.: 109-118匸。
RF(Si02， 二氯甲烷/甲醇90:10): 0.20。
!H丽Ri普(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 30(d, J=8, 2 Hz， -2H(重叠 的))；7. 17(m， 4 H); 7. 06(d， J-7. 8 Hz, 2 H); 6. 67(d， J-2, 5 Hz， 1 H); 6. 62(d， J=9. 0 Hz, 1 H); 6. 45(dd， J=8. 4和2. 7 Hz， 1 H); 6. 26 (t， J=6. 5 Hz， 1 H); 4.54(s， 2 H); 4.48(d， J=6. 6 Hz， 2 H); 3. 81(m， ~ 4 H); 3. 62(s， 2 H); 2. 81 (m， 4 H); 2. 38 (s， 3 H); 2. 24 (s， 3 H)。
实施例74
(Z) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸
在氮气下将1 M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(7.9 mL， 7.9 mmol) 加入到甲醇钠(21 mg， 0. 396 mmol)。将混合物冷却到OC并且滴加3-(4-溴苯基)-丙-2-炔-1-醇(1.67 g， 7.91 mmol)的无水四氢呋喃(12 mL)溶 液。将反应混合物在O匸搅拌3.5小时；加入无水乙酸乙酯(2.4 mL， 15.8 mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌30分钟。加入脱气的l-氯-4-碘苯(1. 89 g， 7.91腿ol)的无水四氢呋喃(12 mL)溶液、无水氯化锌 (0.65 g， 4.77 mmol)、三(二亚节基丙酮)二钯氯仿复合物(0. 165 g， 0.16 mmol)和三-(2-呔喃基)膦(0.184 g， 0.791 mmol);将混合物脱气 并且在氮气气氛下在651C搅拌22小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(3.5 mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将混合物用乙醚(40 mL)和氟化 铵(2 mL)的饱和水溶液稀释，过滤通过珪胶短柱并将短柱充分地用乙醚 (80 mL)洗涤。将滤液真空蒸发并将残余物通过快速色镨法纯化(硅胶 Fluka 60， 二氯曱烷/乙酸乙酯20:1)，得到(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-丙-2-烯-l-醇，为黄色油状物，其在冷冻机中固化。
收率0. 540 g(21 %)。
RF(Si02，乙酸乙酯/己烷20:1): 0.20。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 42 (d， J=8. 7 Hz， 2H); 7. 36 (d， J=8. 7， 2H); 7.歸，J-8. 7 Hz， 2H); 7. 09 (d， J=8. 7 Hz， 2H); 6. 25(t， J-6. 8 Hz， 1 H); 4. 20(d， J=6. 8 Hz， 2 H)。
将上述烯丙基醇(O. 28 g， 0. 865咖o1)、 (4-羟基-2-甲基苯IUO 乙酸甲酯(0.187 g， 0.952 mmol)和三苯膦(0.261 g， 0.995 mmol)溶解 于无水甲苯(3 mL)和四氢呋喃(1. 5 mL)的混合物。将混合物冷却到0匸， 保持在氮气下并且滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.196 mL， 0. 995 mmol)的无水四氩呋喃(l mL)溶液。使反应混合物回温到环境温度，然 后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯6:1)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基) 烯丙基氡基]-2-甲基苯氧基]乙酸酯，为黄色油状物。
收率270 mg(62 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯6:1): 0.50。
^服R镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.42(d， J-8. 7 Hz, 2H); 7.36(d， J=8.7， 2H); 7.10(d， J-8. 7 Hz， 2 H); 7. 09 (d， J=8. 7 Hz， 2H); 6.67(d， J=2. 8 Hz， 1 H); 6.62(d， J-8. 8 Hz, 1 H); 6. 56(dd， J=8. 8和2. 8 Hz， 1 H); 6. 30(t， J=6.7 Hz， 1 H); 4. 58(s， 2 H); 4. 47(d， J=6. 7 Hz， 2
<formula>formula see original document page 227</formula>向脱气的上述酯(270 mg， 0.538 mmol) 、 N-炔丙基吗啉(lOl mg， 0.807 mmol)和1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯(0. 322 mL， 2.15 mmol)的无水四氬呋喃(5 mL)溶液加入双(三"^L丁基膦)钯(15 mg， 0.03 咖ol)和缺化亚铜(I) (8 mg， 0.04 mmol)。将反应混合物在氮气下在50 T搅拌20小时。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色傳法纯化(硅胶 Fluka 60，氯仿/甲醇 100:0-98:2)，得到(Z)-[4-[3-(4-氯苯 基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基] 乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率200 mg(68 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇95:5): 0.30。
!HNMRi普(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 37 (d， J-8. 4 Hz， 2H); 7. 36 (d， J=8. 4 Hz, 2 H); 7. 18(d, J=8. 4 Hz， 2 H); 7,13(d， J=8. 4 Hz， 2 H); 6.67(d， J=2.7 Hz， 1 H); 6.63(d， J=8.8 Hz， 1 H); 6.57(dd， J=8.8 和2.8Hz, 1H); 6. 33(t， J=6. 7 Hz， 1H); 4'58(s， 2H); 4. 48 (d， J=6. 7 Hz， 2H); 3, 77(m， 7H); 3. 51 (s， 2H); 2. 64 (m， 2H); 2'25(s， 3 H)。
将上述酯(200 mg， 0. 37麵l)溶解于四氢呋喃(6 mL)和曱醇(4 mL) 的混合物并且加入氢氧化锂一7K合物(35 mg, 0, 83 mmol)的蒸馏水(2 mL) 溶液。将混合物搅拌过夜，然后用氯化铵的饱和水溶液(45 mL)稀释。 得到的混合物用乙醚提取(3 x 30 mL);合并的有机层用无水多克酸镁干燥 并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 10 mL)，得到标题的酸，为带黄
色的粉末。
收率120 mg(62 %)。 M.p.: 92-95 X:。
RF(Si02，氯仿/甲醇4:1): 0.50。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 38 (d， J-4. 7 Hz, 2 H); 7. 35 (d， J=4.8 Hz， 2 H); 7.19(d， J=8.3 Hz); 7.13(d， J-8. 3 Hz， 2 H);
6. 68-6. 64 (m， 2小时,重叠的)；6. 56(dd， J=8. 8和2. 7Hz, 1H); 6.33(t J-6. 7Hz， 1H); 4, 59(s， 2H); 4. 48 (d， J-6. 6 Hz， 2H); 3, 84(t， J=4. 4 Hz， 4 H); 3.71(s， 2 H); 2.89(t, JM. 4 Hz， 4 H); 2.25(s， 3 H)。 实施例75
甲基(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟曱基苯基)-烯丙基ltJJ笨氧基]乙酸酯
向脱气的1-溴-4-三氟甲基苯(17. 7 g， 78.6 mmol)的四氢呋喃 (140 mL)溶液按照以下顺序加入碘化亚铜(1)(447 mg， 2.35 mmol)、 双(三苯膦)钯(II)二氯化物(1.65 g， 2.35鹏ol)、和1,8-二氮杂双环 [5.4. 0]十一碳-7-烯(14.4 g， 94, 3mmo1)。将得到的混合物再次脱气， 在冰浴中冷却并且在10分钟时间内加入丙炔醇(5. 29 g， 94. 3 mmol) 的四氢呋喃(5 mL)溶液。将反应混合物緩'ft加热到55匸，然后在这个温 度下搅拌3小时并且随后在环境温度搅拌过夜。然后将混合物用乙醚稀 释(200 mL),用5 %盐酸(60 mL)、水(3 x 50 mL)和饱和的碳酸氢钠水 溶液(30 mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物 通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷)，得到3-(4-三氟甲基苯 基)丙-2-炔-l-醇。
收率15.1 g(~100 %)。
RF(Si02，氯仿)0.25。
在氩气气氛下将甲醇钠(O. 375 g， 6.95 mmol)加入到1 M的氢化 铝锂的四氢呋喃溶液(146 mL， 146 mmol)。将混合物冷却到OX:并且在 70分钟内加入上述醇(27. 8 g， 139咖ol)的四氢呋喃(210 mL)溶液。将 反应在Or搅拌3小时；在冷却下加入无水碳酸二甲酯(14.5 g， 161
mmol)，然后将整个混合物在环境温度搅拌15分钟。加入脱气的l，4-二 碘苯(50. 5 g， 153mmol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液、无水氯化锌(ll. 4 g， 83.3 mmol)、三(二亚节基丙酮)二钯氯仿复合物(2. 88 g， 2.78 mmol)、和三(2-呋喃基)膦(3. 55 g， 15.3 mmol);将混合物脱气，然后 在氩气下在65C加热15小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(75 mL)并将混 合物搅拌另外的l小时。加入饱和的氯化铵溶液(40mL)，然后将反应混 合物用水(200 mL)稀释，在搅拌下用5 %盐酸酸化。加入乙醚(IOOO mL) 并将混合物过滤通过硅胶垫并将硅胶垫充分地用乙醚洗涤(3 x 100 mL)。将合并的滤液真空蒸发并将残余物通过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60， 二氯甲烷)，得到的粗产物(55g)从乙醇/甲苯/正庚烷混合物结晶。 得到(Z)-3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-l-醇，为黄色晶 体。
收率26.9 g(48 %)。 M. p.: 109-lllX:。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.35。
力證镨(300 MHz， CDC13, SH): 7. 72(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7. 55(d， J-8.1 Hz， 2 H); 7. 34 (d， J-8. 1 Hz， 2 H); 6. 90(d， J-8. 3 Hz， 2 H); 6. 31(t, J-6. 8 Hz， 1 H); 4. 24 (d， J=6. 8 Hz， 2 H)。
将上述烯丙基醇(11.88 g， 29.4,1)、 (4-羟基-2-甲基苯ILU 乙酸甲酯(6. 34 g， 32,3 mmol)和三苯膦(9. 25 g, 35.3 mmol)溶解于无 水四氢呋喃(200 mL)和甲苯(550 mL)的混合物。将混合物冷却到0匸， 保持在氮气下并且在70分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯 (7. 36 mL， 35. 3 mmol)的无水四氬呔喃(50 mL)溶液。佳反应混合物与浴 液一起回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物经 过柱色语纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯85:15),得到 (Z) - [ 4- [ 3- (4-碘苯基)-3- (4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧 基]乙酸甲酯，为固化的黄色油状物。
收率14.1 g(82 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯3:1): 0.55。
工H醒R镨(300 MHz， CDC13， SH): 7. 74 (d， J=8. 4 Hz， 2 H); 7. 55(d， J-8. 1 Hz， 2 H); 7. 35(d， J=8. 1 Hz， 2 H); 6. 93(d， J=8. 4 Hz， 2 H); 6. 69—6. 55 (m， 3 H); 6. 37(t， J-6. 6 Hz， 1H); 4.59(s， 2 H); 4. 51 (d， J-6.6 Hz, 2 H); 3.79(s， 3 H); 2.26(s， 3 H)。
将上述酯(13. 9g， 23,9,1)， N-炔丙基吗啉(5. 98g， 47. 7 mmol) 和N，N-二异丙基胺(ll, 35 g， 112 mmol)的四氢呋喃(250 mL)溶液冷却 并且脱气；加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(O. 84 g， 1.19mmol)和碘化 亚铜(I) (0. 365 g, 1. 9 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。 将混合物真空蒸发并将残余物通过柱色i普法纯化(硅胶Fluka 60,己烷/ 乙酸乙酯/甲醇64:32:4)，得到标题化合物，为白色晶体。
收率13.2 g(71 %)。
M.p.: 83-85匸
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯/曱醇64:32:4): 0.25。
!HNMRi普(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 54(d， J=8. 3 Hz， 2H); 7. 48 (d， J-8. 3 Hz， 2 H); 7, 35 (d， J-8. 5 Hz， 2 H); 7. 14(d， J=8. 3 Hz， 2 H); 6. 68-6-55 (m， 3H); 6. 37(t， J-6. 7 Hz， 1 H); 4. 59(s， 2H); 4. 53(d， J-6.7Hz， 2H); 3.80(s， 3 H); 3.77(m， 4 H); 3.54(s， 2H); 2.66(m， 4 H); 2, 25(s， 3 H)。
实施例76
(Z) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-曱基苯基]-丙酸<formula>formula see original document page 230</formula>将4-羟基-2-甲基苯基丙酸乙酯(0.21 g， l.Ommol)、 (E)-[3-(4-
溴苯基)-3- (4画氯苯基)]烯丙基醇(0. 26 g， 0. 80 mmol)和三苯膦(0. 29 g， 1. 1鹏ol)溶解于无水甲苯(5 mL)和四氢呋喃(5 mL)的混合物。将混合物 冷却到0X:，保持在氮气下并且滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(O. 25 g， 1.17 mmol)。将反应混合物在0C搅拌3小时，然后使其在环境温度静 置1周。将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色镨纯化(硅胶Fluka 60， 苯)，得到(E) — [4- [3- (4-溴苯基)-3- (4-氯苯基)烯丙基氧基]-2-曱基苯 基]丙酸乙酯。
收率0.28 g(68 %)。
R"Si02，苯)0.30。
i謹R错(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 42 (d， J=8. 6 Hz， 2H); 7. 37 (d， J=8. 5Hz， 2H); 7.12(t， 4H); 7. 01 (d， J-8. 3 Hz, 1 H); 6.64(d， J=2. 5 Hz， 1 H); 6.61(dd， J-8. 3和2. 5 Hz， 1 H); 6. 31 (t， J=6. 6 Hz， 1 H); 4. 50(d， J=6. 6Hz， 2 H); 4. 13(q， J=7. 1 Hz, 2 H); 2. 86(t， J=8. 4 Hz， 2 H); 2.52(t， J=8.4 Hz， 2 H); 2.27(s， 3H); 1.24(t， J-7. 1 Hz， 3 H)。
在氮气气氛下，将4-炔丙基吗啉(550 mg， 4.4 mmol)双(三苯膦) 钯(II)二氯化物(40 mg， 0. 057 mmol)和乙酸铜(II) (7 mg， 0. 038鹏ol) 加入到脱气的上述酯(280 mg， 0.55 mmol)的三乙胺(30 mL)溶液中。将 反应混合物回流8小时，然后用苯(IOO mL)稀释，过滤并且真空蒸发。 残余物通过柱色i普法纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/甲醇9:1),得到 (Z) -[4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基苯基]丙酸乙酯。
收率0.20 g(66 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇5:1): 0.65。
^ NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.36(t， 4H); 7.18(d， J=8. 4 Hz， 2H); 7.14(d, J-8. 4 Hz， 2H); 7. 01 (d， J-8. 3 Hz， 1 H); 6. 64 (d， J=2. 5Hz， 1 H); 6.60(dd， J=8. 3和2. 5 Hz， 1 H); 6. 34(t， J-6. 6 Hz， 1 H); 4. 51(d， J-6. 6 Hz， 2 H); 4.12(q， J=7. 1 Hz, 2 H); 3. 77(bt， 4
H); 3. 51(s， 2H); 2.86(t， J=7.4 Hz， 2 H); 2. 64(bt， 4H); 2'52(t， J=7. 4 Hz, 2 H)2. 27(s， 3 H); 1.24(t， J-7. 1 Hz， 3 H)。
将上述酯(0.20g, 0. 358咖ol)溶解于乙醇(20 mL)，加入氢氧化 锂一水合物(O. 06 g， 1.43 mmol)的水(2 mL)溶液并使混合物静置48小 时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25迈L)稀释并用乙醚(IO mL) 提取。将醚提取液弃去，水从那个用乙酸(O. 5 mL)酸化，将分离的标题 化合物滤出并且空气干燥。
收率0.15 g(79 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇3:1): 0.80。
^ NMR镨(300 MHz, CDC13， 5H): 7.34(t， 4 H); 7.18(d， J=8.4 Hz， 2H); 7.13(d， J-8. 4 Hz， 2 H); 7. 03(d， J-8. 4 Hz， 1H); 6. 64 (d， J=2. 4Hz， 1 H); 6. 60(dd， J-8. 4和2. 4 Hz， 1H); 6. 34 (t， J=6. 6 Hz， 1H); 4. 51(d, J-6. 6Hz， 2H); 3. 78 (bt， 4 H); 3. 54(s， 2 H); 2.87(t， J-7. 7Hz， 2H); 2. 69(bt， 4H); 2.57(t， J=7. 7 Hz， 2H)2.27(s， 3 H)。
实施例77
(Z) - [2-甲基-4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟 甲基苯基)烯丙基氧基]-苯lL&]乙酸
将甲醇钠(23 mg， 0.43 mmol)加入到1 M的氢化铝锂的四氢呋喃 溶液(9 mL， 9. 0 mmol)。将混合物冷却到OC并且緩慢加入3- (4-溴苯基) 丙-2-炔-1-醇(1.9 g， 9.0咖ol)的四氢呋喃(15 mL)溶液。将反应在0 X:搅拌3小时；加入乙酸乙酯(2. 7 mL, 9.0隱ol)并将混合物在不进行 冷却的情况下搅拌10分钟。加入4-硪三氟甲苯(2. 33 g, 8.6 mmol)、 无水氯化锌(O. 74 g， 5.4 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物
(0.19 g， 0.18 mmol)和三(2-呋喃基)膦(0.17 g， 0.73 mmol)，将混合 物蒸发并且保持在氮气下。将混合物在65t:加热16小时。加入甲醇 (4.5 mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚稀释 (300 mL)并且加入氯化铵的饱和水溶液(2.5 mL)。将混合物过滤通过珪 胶垫，真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸 乙酯80:20),得到(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯 -1-醇。
收率0.77 g(24 °yi)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯70: 30): 0. 25。
^NMFU脊(300MHz, CDC13， A》:7. 65 (d， J-7. 9 Hz， 2H); 7.43(d， J-8.7 Hz， 2 H); 7. 28(d， J=7. 9 Hz， 2 H); 7. 08 (d， >8. 6 Hz， 2 H); 6. 30(t， J-6. 9 Hz， 1 H); 4.19(d， J=6. 7 Hz， 2 H)。
将上迷烯丙基醇(O. 77 g， 2.16 mmol)、 (4-羟基-2-甲基笨氧基) 乙酸甲酯(O. 47 g， 2.37 mmol)和三苯膦(O. 68 g， 2.59 mmol)溶解于无 水甲苯(IO mL)和四氬呋喃(3 mL)的混合物。将混合物脱气，冷却到 并且在氮气下滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(O. 525 g, 2.60 mmol) 的无水四氢呋喃(3 mL)溶液。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将溶 剂真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯 95: 5-90:10)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-三氟甲基苯基]烯丙基 氧基]-2-曱基苯lL基]乙酸甲酯。
收率0.84 g(73 °/。)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯80: 20): 0.55。
^NMR镨(300 MHz， CDC13， 7. 66(d， J-8. 0 Hz， 2H); 7.43(d，
J-8. 5 Hz, 2 H); 7. 31 (d， >7. 9 Hz， 2 H); 7. 09 (d， J-8. 5 Hz， 2 H); 6. 67(d， J-2. 7 Hz， 1 H); 6. 63(d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6. 56 (dd， J-8. 8 和2. 9Hz， 1H); 6. 37(t， >6. 7 Hz， 1H); 4.58(s， 2H); 4.46(d, 7 Hz， 2 H); 3.79(s， 3 H); 2,25(s， 3 H)。
在氮气气氛下，将N-炔丙基吗啉(160 mg， 1.28 mmol)和1， 8-二 氮杂双环[5, 4. 0]十一碳-7-烯(480 mg， 1. 73咖ol)加入到脱气的上述化 合物(420 mg， 0. 78咖ol)的四氬吹喃(10mL)溶液。加入双(三叔丁基膦) 4巴(20 mg， 0.04 mmol)和碟化亚铜(I) (10 mg， 0.05咖ol);将反应混合 物再次脱气，然后在惰性气氛下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过 滤通过硅胶垫；将硅胶垫用乙酸乙酯洗涤(4 x 15 mL)并将合并的有机滤 液真空蒸发。残余物通过反复的柱色语法纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙 酸乙酯1:1，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇72: 25: 3)，得到(Z)-[2-甲基-4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯基)烯丙
基IUJ苯氧基]乙酸甲酯。 收率190 mg(42 %)。
RF(Si02， 二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇20:10: 1): 0. 40。 ^NMR镨(300 MHz， CDC13， Ah): 7. 65(d， J-8. 0 Hz， 2 H); 7. 36 (d， J=8. 0 Hz， 2 H); 7. 32 (d， J-8, 0 Hz， 2 H); 7. 16(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 6. 67(d， J-2.4 Hz， 1 H); 6. 62(d， J=8. 8 Hz， 1 H); 6. 56(dd， J=8, 8 和2. 7Hz， 1H); 6. 39(t， J-6. 7 Hz， 1H); 4. 58(s， 2H); 4. 47 (d， J-6. 7 Hz， 2 H); 3.78(s， 3小时，重叠的)；3. 78-3.76 (m， 4小时，重叠的)； 3. 51(s， 2 H); 2. 65-2. 62 (m， 4H); 2'25(s， 3 H)。
上述酯(0.19 g， 0.33 mmol)在四氬呋喃(5 mL)和曱醇(2 mL)的 混合物中的溶液冷却到0"C。加入氢氧化锂一7jc合物(30 mg， 0. 71 mmol) 的蒸馏水(1.5 mL)溶液并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用2 M盐 酸酸化到pH~6,然后用10 °/。氯化铵水溶液(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL) 稀释。分液，水相用乙酸乙酯洗涂(4 x 15 mL);合并的有机提取液用 10 %氯化铵水溶液(2 x 15 mL)和盐水(2 x 15 mL)洗涤，用无水石危酸镁 干燥并且真空浓缩。残余物与己烷研磨(2 x 10mL)，得到标题化合物， 为无定形白色固体。
收率0.160 g(86 %)。
RF(Si02，氯仿/甲醇90:10): 0.15。
M. p.: 96-100t!。
!H NMR傳(300 MHz， CDC13， 5H): 7.64 (d， J-8.1 Hz, 2 H); 7. 33-7. 28 (m， 4H); 7. 13(d, J=8, 4 Hz， 2H); 6.65(d， 8 Hz， 1 H); 6.62(d， J-8. 9Hz， 1H); 6. 45-6. 36 (m， 2H); 4. 53(s， 2H); 4. 41 (d， J=6.7Hz， 2 H); 3. 84-3. 81 (m， 4H); 3.66(s， 2H); 2. 85 (bs， 4H)， 2. 24(s， 3 H)。
实施例78
(Z) 一 [4- [3- (苯并[b]噻吩-2-基)-3- [4- [4-(三氟曱基苯基)乙炔 基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
将(Z)-3-(4-溴苯基)-3-碘丙-2-烯-l-醇(0.950 g， 2.8 mmol)、 四溴化碳(0.913 g， 3咖ol)和三苯膦(O， 786 g， 3 mmol)在无水二氯甲 烷(IO mL)中混合并将混合物在Ot:搅拌3小时，然后在20X:搅拌过夜。 加入乙醚(50 mL)和己烷(30mL)并将混合物过滤通过二氧化硅的短柱以 除去沉淀的三苯膦氧化物。通过真空蒸发除去溶剂，以定量的收率制备 粗品1-溴-4- ((Z) -3-溴-1-碘丙烯基)苯，随后将其不经纯化使用。
收率1.20 g(100 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯9:1)0.90。
将上述烯丙基溴化物(0.787 g， 1.96 mmol)、 (4-羟基-2-甲基苯 氧基)乙酸甲酯(0.652 g， 2.00咖ol)和碳酸铯(0.652 g， 2.00咖ol) 在20X:搅拌过夜。将混合物过滤并且真空蒸发。残余物经过柱色谱纯化 (硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯95:5)，得到(Z)-[4-[3-(4-溴苯
基)-3-碘烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。 收率0.722 g(71 %)。 RP(Si02，己烷/乙酸乙酯9: 1)0. 35
将(Z) - [4- [3- (4-溴苯基)-3-碘烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸 甲酯(760 mg， 1. 47mmol)和(苯并[b]瘗吩-2-基)-三丁基锡(O. 72 g, 1.7 mmol)溶解于无水N， N-二甲基甲酰胺(20 mL)并且将溶液脱气。加入0.15 M的三-叔丁基膦的环己烷溶液(l. 2 mL， 0.18 mmol)和三(二亚节基丙 酮)二钯氟仿复合物(46 mg， 0. 044 mmol);将反应溶液再次脱气，然后 在惰性气氛下在50"搅拌2小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(50mL) 稀释并用10 %氟化钾水溶液(50 mL)、水(2 x 50 mL)和盐水(2 x 30 mL) 提取。有机层用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯 化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯95:5-90:10)，得到(Z)-[4-[3-(苯 并[b]噻吩-2-基)-3- (4-溴苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸曱 酯。
收率530 mg(68 %)。
Rp(己烷/乙酸乙酯80:20): 0.45。 卞NMR谱(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 84-7. 77 (m， 2 H); 7.45(d， J=8. 6Hz， 2H); 7. 39-7. 35 (m， 2 H); 7. 27-7.22 (m， 2H); 6. 73(bs， 1 H); 6.63-6. 61 (m， 2 H); 6，34(t， J=6. 3 Hz, 1 H); 4. 76(d， J-6. 3 Hz， 2 H); 4. 58(s， 2 H); 3. 79(s， 3 H); 2.25(s， 3 H)。
在氮气气氛下，将l-乙炔基-4-三氟甲基苯(135 mg， 0.79腿ol) 和1，8-二氮杂双环[5.4. 0]十一碳-7-烯(100 mg， 0.66 mmol)加入到脱 气的上述化合物(260 mg， 0.50 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液。加入双 (三叔丁基膦)钯(15mg， 0. 03腿ol)和碘化亚铜(1) (10mg， 0. 05mmol); 将反应混合物再次脱气，然后在惰性气氛下在环境温度搅拌过夜。将反 应混合物过滤通过硅胶垫；将硅胶垫用乙酸乙酯洗涤(4 x 15 mL)并将合 并的有机滤液真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60,己
烷/乙酸乙酯95: 5)，得到(Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)—3- [4- [4-(三氟甲基苯基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基] 乙酸甲酯。
收率210 mg(71 %)。
RF(Si02，己烷/乙酸乙酯80:20): 0.40。
'HNMR镨(300 MHz， CDC13， _^_H): 7. 85-7. 77 (m， 2H); 7. 65-7. 59 (m， 4 H); 7.50(d， J=8,4 Hz， 2H); 7.43-7, 36 (m， 3H); 7. 26-7.24 (m， 2 小时，重叠的)；6, 74(bs， 1H); 6. 64-6. 63 (m， 2H); 6.42(t， J=6. 2 Hz， 1H); 4. 79(d， J-6. 2 Hz， 2H); 4. 59(s， 2小时);3.79(s， 3H); 2. 26(s，
3 H)。
将氬氧化锂一水合物(30 mg， 0.71鹏ol)的蒸馏水(2 mL)溶液加入 到冷却到0X:的上述酯(210 mg， 0.34 mmol)在四氢呋喃(5 mL)和甲醇(2 ml)中的溶液。将溶液搅拌2小时，用2M盐酸酸化到pH~6，然后用乙 酸乙酯(20 mL)和水(15 mL)稀释。分液并将水相用乙酸乙酯提取(3 x 15 mL)。合并的有机层用水(2 x 15 mL)和盐水(2 x 15 mL)洗涤，用无水 硫酸镁千燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2 x 15 mL)，得到标题 的酸，为无定形的灰白色粉末。
收率155 mg(76 %)。
M. p.: 162腳172X:(无定形)。
RF(Si02，氯仿/曱醇90:10): 0.20。 !HNMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 85-7. 78 (m， 2H); 7. 65-7. 58 (m，
4 H); 7'50(d， J=8.4 Hz， 2H); 7.41-7.38(m， 2 H); 7.24(s， 1 H); 6.75(bs， 1H); 6.66(bs， 2H); 6. 41(t， J-6. 2 Hz, 1H); 4. 78(d， J-6. 2 Hz， 2 H); "l(s， 2 H); 2.25(s， 3 H)。
实施例79
(E) - [7-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯 基)烯丙基lL^]-苯并[b]呋喃-4-基]氧基乙酸
<formula>formula see original document page 238</formula>将4-羟基-7-甲氧基苯并[b]呋喃(2. 0 g， 12.2腿ol;根据 Eur. J. Med. Chem. 1981， 16， 563制备)、溴乙酸乙酯(2. 2g， 13.2画1)、 碳酸钾(2.0g， 14. 5 mmol)和2-丁酮(50 mL)的混合物回流10小时，然 后过滤并且真空蒸发。残余物通过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60，氯 仿)，得到(7-甲lL&苯并[b]呋喃-4-基緣)乙酸乙酯。
收率2.77 g(91 %)。
RF(Si02，苯)0.20。
'H丽Ri普(300 MHz， CDC13， 5H): 7. 57 (d， J=l. 8 Hz， 1 H); 6. 93(d， J-1.8 Hz， 1 H); 6. 66(d， J=8.4 Hz， 1 H); 6. 48 (d， J=8.4 Hz， 1 H); 4. 70(s， 2H); 4. 27(q， J-7. 1 Hz， 2 H); 3. 96(s， 3H); 1. 29(t， J-7.1 Hz， 3 H)。
在-40X:将三溴化硼(5. 50 g， 22 mmol)的二氟甲烷(20 mL)溶液滴 加到上述酯(2. 77 g， 11.1鹏ol)的二氯甲烷(30 mL)溶液并将混合物在 进行冷却下搅拌3小时，同时使温度达到0X:。将水(3 mL)加入到混合 物中。将有机层真空蒸发。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka 60，氯仿)，得到(7-羟基苯并[b]呋喃-4-基IUO乙酸乙酯。
收率2.15 g(82 °/。)。
RF(Si02,乙酸乙酯)0.55。
'HNMR镨(300MHz， CDC13， 5H): 7. 51 (d， J-l. 8 Hz， 1H); 6， 92 (d， J-1.8 Hz， 1 H); 6. 67(d, J-8. 7 Hz， 1 H); 6.41 (d， J=8. 7 Hz， 1 H); 4. 70(s， 2 H); 4. 28(q， J=7. 1 Hz， 2 H); 1. 29(t， J=7.1 Hz， 3 H)。
将上述酯(O, 83g， 3. 5Ommo1)、 (Z)-3-(4-祺苯基)-3-(4画三氟甲
基苯基)丙-2-烯隱l-醇(1. 35 g， 3. 35 mmol)和三苯膦(1. 30 g， 5. 00 mmol) 溶解于无水曱苯(30 mL)和四氢吹喃(3 mL)的混合物。将混合物冷却到0 X:,保持在氮气下并且滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(l. 10 g， 5.50 mmol)。将反应混合物在O"C搅拌3小时，然后使其在环境温度静置3 天。将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色镨纯化(硅胶Fluka 60，苯)， 得到(Z) - [7- [3- (4-碘苯基)-3- (4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯并[b] 呋喃-4-基氧基]乙酸乙酯。
收率1.70 g(79 %)。
RP(Si02，己烷/乙酸乙酯5:1): 0.35。
!H服R镨(300 MHz， CDC13， 5 H): 7. 72 (d， J=8. 4 Hz， 2 H); 7. 54 (边， 3 H); 7. 34(d， J=8. 4 Hz， 2 H); 6. 92 (m， 3 H); 6. 57(d， J=8. 4 Hz， 1 H); 6.48(t， J-6. 6Hz， 1H); 6.42(d， J-8. 4 Hz， 1H); 4. 73(d， J=6. 6 Hz， 2 H); 4.69(s， 2 H); 4. 27(q， J-7,1 Hz， 2 H);l. 29(t， J=7. 1 Hz， 3 H)。
在氮气气氛下将N-炔丙基吗啉(O. 64 g， 5.1 mmol)加入到脱气的 (Z) - [7- [3- (4-碘苯基)-3- (4-三氟曱基苯基)烯丙基氧基]苯并[b]呋喃 -4-基]氧基乙酸乙酯(0. 68 g， 1.09咖ol)在四氢呋喃(20 mL)和三乙胺 (10mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0C，加入四(三苯膦)钯(O. 17 g， 0.147鹏ol)和碘化亚铜(I) (0. 03 g， 0.16 mmol)。将反应混合物在 环境温度搅拌120小时，然后用苯(IOO mL)稀释，倾析并且真空蒸发。 残余物通过柱色镨法纯化(硅胶Fluka 60，苯/乙酸乙酯1:0-0:1),得 到(E) — [7-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯 丙基氧基]苯并[b]呋喃-4-基]氧基乙酸乙酯。
收率0.60 g(89 %)。
RF(Si02，氯仿/乙醇5:1): 0.70。
力NMR语(300 MHz， CDC13， 5H): 7.53(m， 3H); 7.46(d， J-8.2 Hz， 2H); 7.35(d， J=8. 2 Hz， 2H); 7.13(d， J=8. 2 Hz， 2 H); 6. 94 (d， J=2.1 Hz， 1 H); 6.56(d， J=8. 7 Hz， 1 H); 6.47(t， J=6.6 Hz， 1 H);6. 42(d， J=8. 7Hz， 1 H); 4.75(d， J-6. 6 Hz， 2H); 4. 69(s， 2H); 4. 27(q, J=7. lHz， 2H); 3. 79(m， 4 H); 3. 54(s， 2 H); 2, 67(m， 4H); 1. 29(t， J=7. 1 Hz， 3 H)。
将上述酯(O. 60 g， 1.02 mmol)溶解于乙醇(20 mL)，加入氩氧化 锂一水合物(0. 085 g， 2. 02 mmol)的水(2 mL)溶液并使混合物静置48小 时。将溶剂真空蒸发；残余物用水(30 mL)处理并用乙醚提取(2 x 10 mL)，将提取液弃去。水层用乙酸(l. 0mL)酸化并用二氯甲烷提取(3x15 mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物与乙醚研磨(2 x 15 mL)，得到标题化 合物，为泡沫状物。
收率0. 35 g(61 °/。)。
RF(Si02，氯仿/乙醇5:1): 0.25。
力NMR镨(300 MHz， CDC13， 5H): 7.53(m， 3H); 7.42 (d， J-8.2 Hz， 2H); 7，33(d， J-8. 2 Hz， 2H); 7. 07 (d， J-8. 2 Hz， 2 H); 6. 95 (d， J-2.1 Hz， 1 H); 6.49(d+t， 2 H); 6. 38 (d， J-8. 7 Hz， 1 H); 4. 69(d， J=6. 6Hz， 2H); 4. 65 (s， 2H); 3. 85(m， 4 H); 3. 77(s， 2 H); 2. 97(m， 4 H)。
药理学方法
体外PPAR 5激活活性
PPAR瞬时反式激活测定法基于将分别编码嵌合检验蛋白和报道蛋 白的两种质粒瞬时转染到人HEK293细胞中。嵌合检验蛋白为得自酵母 菌GAL4转录因子的DNA结合结构域(DBD)与人PPAR蛋白的配体结合结 构域(LBD)的融合蛋白。PPAR-LBD部分除了容纳配体结合口袋之外还容 纳允许融合蛋白起到PPAR配体依赖性转录因子作用的天然的激活结构 域(激活功能2 = AF2) 。 GAL4 DBD指导嵌合蛋白只结合于Gal4增强子(其 不存在于HEK293细胞中)。报道质粒包含驱动荧光虫荧光素酶蛋白表达 的Gal4增强子。在转染之后，HEK293细胞表达GAL4-DBD-PPAR-LBD融 合蛋白。融合蛋白将再结合于控制荧光素酶表达的Gal4增强子，并且
在不存在配体的情况下不发生任何功能。在加入到PPAR配体的细胞时， 以相当于PPAR蛋白激活的量产生荧光素酶蛋白。通过在加入适合的底 物之后的光辐射测量焚光素酶蛋白的量。
细胞培养和转染
使HEK293细胞在DMEM + 10°/。 FCS中生长。在转染的前一天，将细 胞接种在96孔板中，使其在转染时达到50-80 %的铺满。根据生产商说 明书(Roche)使用FuGene转染试剂对每孔总计0. 8 m g DM进行转染， 包含0. 64 n g pMl a / y lbd， 0, 1 ju g pCMV P Gal， 0, 08 jLi g pGL2(Gal4)s和0.02 ju g pADVANTAGE。使细胞表达蛋白48 h，随后加 入化合物。
质粒通过PCR扩增获得人PPAR-5 ，使用通过对分别得自人肝脏、 脂肪組织和plancenta的mRM进行逆转录合成的cDM。将扩增的cDM 克隆到pCR2. 1中并且测序。每种PPAR同工型的配体结合结构域(LBD) 的形成是通过PCR(PPAR5: aa 128-C-末端)产生并且与酵母菌转录因子 GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合，通过将壳框中的片段亚克隆到载体 pMl(Sadowski等人(1992)' Gene 118， 137)中，产生质粒pMlocLBD、 pMl Y LBD和pMl 5 。通过测序确定产生的融合蛋白。，报道蛋白的构建是 通过将编码GAL4识别序列的五个重复(5 x CGGAGTACTGTCCTCCG (AG))的 寡核苷酸(Webster等人(1988)， Nucleic Acids Res. 16， 8192)嵌入 到载体pGL2启动子(Promega)中，形成质粒pGL2 (GAL4) 5。 pCM，Gal购 自Clontech， pADVANTAGE购自Promega。
体外反式激活测定法
化合物将所有的化合物溶解于DMS0并且在加入到细胞时稀释 1: 1000。将化合物一式四份以0. 001到300|liM的浓度范围进行试验。 将细胞用化合物处理24h，随后进行荧光素酶测定。每个化合物在至少 两个单独的实验中进行试验。
荧光素酶测定将包括试验化合物的介质吸出并且向每个孔加入
包含lmM Mg++和Ca+十的lOOyl PBS。根据生产商的说明书(Packard Instruments)使用UcLite试剂盒进行荧光素酶测定。通过在Packard LumiCounter上计数，量化光辐射。为了测量P-半乳糖苷酶活性，将来 自每种转染裂解物的25ju 1上清液转移到新的微板。使用得自Promega 的试剂盒在微孔滴定板中进行P -半乳糖苷酶测定并且在Labsystems Ascent MulUscan读取器中读数。使用P-半乳糖苷酶数据将荧光素酶 数据归一化(转染率、细胞生长等)。
统计方法
化合物活性计算为与未经处理的样品相比的倍数诱导(fold induction)。对于每种化合物，效力(最大活性)表示为与Wyl4， 643相 比的相对活性(用于ppar oc)，与罗格列酮相比的相对活性(用于ppar y ) 和与Carbacyclin相比的相对活性(用于PPAR 5 ) 。 EC50为产生50%的最 大观察活性的浓度。EC50值通过使用GraphPad PRISM 3. 02 (GraphPad Software, San Diego， Ca)的非线性回归计算。结果表示为平均土SD。
尽管本发明已经参考其某些优选实施方案进行了描述和说明，但是 本领域技术人员应该理解，可进行各种改变、修饰、和替换而不脱离本 发明的精神实质和范围。例如，由于被治疗的哺乳动物对PPAR-5介导 的疾病的响应不同，不同于本文中所述优选剂量的有效剂量可能是适合 的。同样地，观察到的特定的药理学响应可以根据以下因素而不同或取 决于以下因素选择的特定的活性化合物或是否存在有药物载体、以及 制剂的类型和采用的给药方式，并且这种期望的改变或结果的差异被考 虑为符合本发明的目标和实践。
权利要求
1.通式(I)的化合物其中 id="icf0002" file="A2006800485730002C2.tif" wi="1" he="7" top= "85" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>为双键，为E或Z取代的；；X1为杂环基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代●卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卤素取代；或其中X1为杂环基-C1-6-烷基、芳烷基或杂芳烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代●卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基、羧基或卤素取代；或X1为C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、氨基甲酰基或C3-6-环烷基-C1-6-烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基，芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、杂芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷氧基羰基、C3-6-环烷氧基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基羰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、C3-6-环烷基酰胺基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、二-(C3-6-环烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、乙酰基或氧代取代；X2为亚芳基或亚杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代；和X3为芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代●卤素、全卤代甲基、羟基、氰基、氨基或羧基；或●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基、杂芳基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代；和Ar为亚芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代●卤素、羟基或氰基；或●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代；或●在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起可形成五到八元环；和Y1为O或S；和Y2为O、S或CH2；和Z为-(CH2)n-，其中n为1、2或3；和R1为氢、卤素或选自以下的取代基●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代；和R2为氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基或芳基；或其药学可接受的盐、或其药学可接受的溶剂化物、或任何互变异构形式、立体异构体、包括外消旋混合物的立体异构体混合物、或多晶型物。
2.权利要求l的化合物，其中Xi为芳基或杂芳基，其每一个任选地 被一个或多个选自以下的取代基取代 卣素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或 d-「烷基、CH-环烷基、C2-6-烯基、(V「炔基、芳基、芳烷基、杂芳 基、杂芳烷基、Ch-烷氧基、CH-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳 烷氧基、Cw-烷硫基、芳硫基、CH-环烷硫基、Ch-烷基羰基、芳基羰基、 Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、Ch-烷基酰胺基、芳基酰胺基、d—6-烷基 氨基羰基、Cw-烷基氨基、d-6-二烷基氨基或C3—6-环烷基氨基，其每一个 任选地被一个或多个羟基或囟素取代；或Xi为CH-烷基、Cw-环烷基、C2-6-烯基、氨基甲酰基或Cw-环烷基-CH-烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或 d—6-烷基、C3—6-环烷基、Ch-蹄基、Ch-快基、(Vr环烷基-Cw-烷基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、Cw-烷氧基、C3—r环烷氧基、C3-6-环烷基-Cw-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C卜6-烷硫基、Cw-环烷硫基、(V6-环烷基-d-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-d-6-烷硫基、杂芳基-Cw-烷硫基、Ch-烷基羰基、Cw-环烷基羰基、 C3-「环烷基-C卜6-烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、d-6-烷基磺酰基、Cw-环烷基磺酰基、Cw-环烷基-Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺 酰基、Cw-烷基氨基磺酰基、二-(Cw-烷基)氨基磺酰基、c卜6-烷氧基羰基、C36-环烷氧基羰基、C3-6-环烷基-C卜r垸氧基羰基、氨基-Cw-烷基、d-6-烷基氨基-CH-烷基、二-(d-「烷基)氨基-d-「烷基、Ch-烷基酰胺基、C3-「 环烷基酰胺基、C3—6-环烷基-C,-广烷基酰胺基、芳基酰胺基、CH-烷基氨基 羰基、C3—r环烷基氨基羰基、Cw-环烷基-Cw-烷基氨基羰基、二-(CH-烷 基)氨基羰基、二-(Cw-环烷基-CH-烷基)氨基羰基、CH-烷基氨基、Ch-二烷基氨基、Cw-环烷基氨基、Ch-环烷基-Ch-烷基氨基、二-(Ch-坑基)氨基、二-((V「环烷基)氨基或二-(Ch-环烷基-Ch-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卣素、Cw-烷基、氰基、羟基、羟基-Cw-烷基、乙酰 基或氧代取代；X2为亚芳基或亚杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取 代基取代 卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或 d—6-烷基、CH-环烷基、Ch-烯基、Cw-炔基、Cw-烷氧基、Cw-环 烷氧基、Ch-烷硫基、Ch-坏坑硫基、Cw-烷基氨基、Cw-二烷基氨基或 Cw-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个卣素取代；和X3为芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基 取代 卤素、全闺代曱基、羟基、氰基、氨基或M;或 Cw-烷基、C3—6-环烷基、C2—6-烯基、C,_6-烷氧基、Cw-环烷氧基、Ch-烷疏基、Cw-环烷硫基、全卣代甲硫基、Cw-烷基亚磺酰基、Cw-环烷基 亚磺酰基、(V「烷基磺酰基、C3—6-环烷基磺酰基、Cw-环烷基-Cw-烷基磺 酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、Cw-烷基氨基磺酰基、二-(Cw-烷基) 氨基磺酰基、Cw-烷基氨基、Ch-二烷基氨基、芳基、杂芳基或Cw-环烷 基氨基，其每一个任选地被一个或多个Cw-烷基或卣素取代；和Ar为亚芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 ，卤素、羟基或氰基；或 CH-烷基、C3-6-环烷基、C2—6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、Cw-烷氧基、Cw-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、Ch-烷硫基、芳硫基或Cw-环烷硫基，其每一个任选地被一个或多个卣素取代；或 在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起可形成五到 八元环；和Yi为0或S;和丫2为0、 S或CH2;和Z为-(CH》n-，其中n为1、 2或3;和^为氢、卣素或选自以下的取代基 Cw-烷基、Cw-环烷基、Ch-辨基、Cw-炔基、芳烷基、杂芳烷基、 C卜6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C卜6-烷 硫基、芳硫基或Cw-环烷硫基，其每一个任选地被一个或多个卣素取代； 和R2为氢、Ch-烷基、Cw-环烷基、C2—6-烯基、Cw-炔基、"-6-烯炔基或 芳基；或其药学可接受盐、或其药学可接受的溶剂化物、或任何互变异构形式、 立体异构体、包括外消旋混合物的立体异构体混合物、或多晶型物。
3.权利要求l的化合物，其中Xi为任选地被一个或多个选自以下的 取代基取代的芳基 卣素、羟基、氧代或g;或 d-6-烷基、Cw-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、d-6-烷氧基、d-「 烷硫基、芳硫基、CH-环烷硫基、d-6-烷基羰基、芳基羰基、Ch-烷基磺酰基、芳基磺酰基、Ch-烷基酰胺基、芳基酰胺基、Ch-烷基氨基羰基、C卜6-烷基氨基、CV「二烷基氨基或Cw-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个幾基或卣素取代。
4. 权利要求l的化合物，其中Xi为任选地被一个或多个选自以下的 取代基取代的杂芳基 卤素、羟基、氧代或氣基；或 C卜6-烷基、Cw-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、Ch-烷氧基、Ch-烷硫基、芳硫基、Cw环烷硫基、Cw-烷基羰基、芳基羰基、Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、CH-烷基酰胺基、芳基酰胺基、Ch-烷基氨基羰基、 d,烷基氨基、Cw-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一 个或多个羟基或囟素取代。
5. 权利要求l的化合物，其中Xi为任选地被一个或多个选自以下的 取代基取代的Ch-坑基 卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或* Ci—6-坑基、C〗—6-环坑>^、 C2-6-歸基、C2—6-快>^、 C3-6-环坑^^-Cl—「坑基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、Cw-烷氧基、Cw-环烷氧基、C3-6-环烷基-C卜6-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、d-「烷硫基、C3_6-环烷硫基、Cw-环烷基-Cw-烷疏基、芳硫基、杂芳硫基、 芳基-Ch-烷疏基、杂芳基-d-r烷硫基、d-6-烷基羰基、C3_6-环烷基羰基、 Cw-环烷基-CH-烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、Cw-烷基磺酰基、 Cw-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-Cw-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、d-6-烷基氨基磺酰基、二- (d-6-烷基)氨基磺酰基、d-「烷氧基羰基、 C3-6-环烷氧基羰基、Cw-环烷基-C卜「烷氧基羰基、氨基-d-6-烷基、Ch-烷基氨基-C卜6-烷基、二-(C卜6-烷基)氨基-d-6-烷基、C卜6-烷基酰胺基、C3-6-环烷基酰胺基、Cw-环烷基-Cw-烷基酰胺基、芳基酰胺基、d-6-烷基M 羰基、C3—6-环烷基氨基羰基、Cw-环烷基-CH-烷基氨基羰基、二-(Cw-烷 基)氨基羰基、二-(Cw-环烷基-Ch-烷基)氨基羰基、Cw-烷基氨基、Ch-二烷基氨基、C3—6-环烷基氨基、C3—6-环烷基-CH-烷基氨基、二-(CH-烷基) 氨基、二-(C3—6-环烷基)氨基或二-((V6-环烷基-CH-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、CH-烷基、氰基、羟基、羟基-CH-烷基、乙酰基或氧代取代。
6. 前述权利要求中任一项的化合物，其中X,为任选地被一个或多个 选自以下的取代基取代的亚芳基 面素或 任选地被一个或多个卣素取代的d-6-烷基。
7. 前述权利要求中任一项的化合物，其中X3为任选地被一个或多个 选自以下的取代基取代的芳基 卤素、全卤代曱基、或 d—6-烷基、CH-环烷基、CV「烷氧基、d-「烷硫基、C3_6-环烷硫基、 全卣代甲硫基、d-r烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、Cw-烷基磺酰基、C3—6-环烷基磺酰基、CH-环烷基-CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳 基磺酰基、Cw-烷基氨基磺酰基、二- (CH-烷基)氨基磺酰基、d—6-烷基氨 基、Cw-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个CH-烷基或卣素取代。
8. 权利要求1-6中任一项的化合物，其中X3为任选地被一个或多个 选自以下的取代基取代的杂芳基 卤素、全卤代甲基、或 d-6-烷基、Cw-环烷基、d-f烷氧基、Cw-烷硫基、CH-环烷硫基、 全卣代曱硫基、Cw-烷基亚磺酰基、Cw-环烷基亚磺酰基、d-6-烷基磺酰基、Cw-环烷基磺酰基、Cw-环烷基-CH-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、d-6-烷基M磺酰基、二-(d-「烷基)氨基磺酰基、Cw-烷基氨基、Cw-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个Cw- 烷基或卣素取代。
9. 前述权利要求中任一项的化合物，其中Ar为亚芳基，其任选地被 一个或多个选自以下的取代基取代 囟素；或 Ch-烷基、CH-烷氧基、芳基氧基或芳烷氧基，其每一个任选地被 一个或多个卣素取代；或 在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起形成五元的 碳环。
10. 前述权利要求中任一项的化合物，其中Yi为S。
11. 权利要求1-9中任一项的化合物，其中丫1为0。
12. 前述权利要求中任一项的化合物，其中Y2为0。
13. 权利要求1-11中任一项的化合物，其中Y,为CH2。
14. 前述权利要求中任一项的化合物，其中n为l。
15. 前述权利要求中任一项的化合物，其中K为氢或选自以下的取 代基Cw-烷基、芳烷基、d-r烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基，其每一个 任选地被一个或多个卣素取代。
16. 权利要求15的化合物，其中K为氢。
17. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为氢或Cw-烷基。
18. 前述权利要求中任一项的化合物，为 (E) - [2-甲基-4- [3-苯基-3- [4-(苯基乙炔基)苯基]烯丙基硫]苯氧基]乙 酸；(E) - [2-曱基-4- [3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]笨基]-3-苯基烯丙基氧基] 苯氧基]乙酸；(Z) - [2-曱基-4- [3- (4-甲基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯 丙基氧基]-苯氧基]乙酸；(E) - [2-曱基-4- [3- [4-[3-(吡唑-l-基)丙+炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基 苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；(E) - [2-甲基-4- [3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]-3- (4_三氟甲基苯基)烯 丙基氧基]-苯氧基]乙酸；(Z) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- (4-甲基苯基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]-乙酸；(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- (3， 3-二甲基丁炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3- (二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(甲基硫)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[(吡啶-2-基)乙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- [4- [3- (二甲基氨基)丙炔基)苯基]-3- (4-氟苯基)烯丙基氧 基]-2-甲基-苯^]乙酸；(E) - [4- [3- (4-氟苯基)-3-[4-[3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；(E) -[4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吡咯烷-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；(E) - [2-甲基-4- [3- [4- (5-曱基噻吩-2-基)苯基]-3- [4- [3- (吗啉-4-基) 丙炔基]-苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；(Z) - [2-甲基-4- [3- (4-甲基苯基)-3- [4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙基 氧基]苯氧基]乙酸；(Z) - [2-甲基-4- [3- (4-曱基苯基)-3- [4- (3-吡唑-l-基丙炔基)苯基]烯丙 基氧基]苯氧基]-乙酸；E) - [2-曱基-4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯基) 烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯基) 烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) - [2-甲基-4- [3- [4- [3- (N， N-二曱基氨基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氰曱 基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；(E) - [2-甲基-4- [3- [4- [ (5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲 基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；(E) - [2-甲基-4- [3- [4- (5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3- [4- [3-(吡咯烷-l-基) 丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯M]乙酸；(E) - [2-甲基-4- [3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3- [4- (3-(吡咯烷-l-基) 丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；(E) - [2-甲基-4- [3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3- [4- (3-(吗啉-4-基)丙 炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；(E) -[2-甲基-4- [3- (2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-(3-(二甲基氨基) 丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氣基]乙酸；(E) - [4- [3- [4- [3- [N- (2-羟基乙基)-N-曱基氨基]丙炔基]苯基]-3- (2-甲 基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸； (E) - [2-甲基-4- [3- [4- [3-(吡咯烷-l-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基 苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸； (Z) - [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；(Z) — [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3-[4- (2-甲基-1， l-二氧代苯并[b]噻吩-5-基乙炔基)苯基]-烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸； (E) - [2-曱基-4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (6-苯基吡啶-3-基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- (N-环丙基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；(E) - [2-曱基-4- [3- [4- [3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟甲基苯 基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；(E) - [2-甲基-4-[3- [4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟曱基苯 基)烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- [4- [3- (4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟曱基苯基) 烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]-3- (3-三氟曱基苯基) 烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；(Z) - [4- [3- (4-环丙基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；(Z) - [4- [3- (4-环丙基苯基)-3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯 丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) - [2-曱基-4- [3- (4-甲基硫苯基)-3- [4- [3-(吗啉H-基)丙炔基]苯 基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；(E) - [2-曱基-4- [3- (4-甲基亚磺酰基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基〗 苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；(E) - [2-甲基-4-[3- [4- [ (5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3- (3-三氟甲 基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；(Z) - [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [3- (N， N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯 丙基氧基]-2-甲基苯lL^]乙酸；(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- (4-曱基哌嗪-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- (3- [N- (2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基] 苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4-[3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]笨基]烯丙 基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) - [2-曱基-4- [3- (4-曱基硫苯基)-3- [4- [3-(化唑-l-基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；(E) 一 [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3- [4-(羟基曱基)哌啶-l-基]丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3- [4-[3-(4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；(Z) -[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3- [4-[3-[N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨基]丙 炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；(Z) - [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基]烯丙基 氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-环丙基硫苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-环丙基硫苯基)-3- [4- [3- (N， N-二曱基氨基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-环丙基亚磺酰基苯基)-3- [4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) - [2-甲基+ [ [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- [4- (三氟甲基 硫)-苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；(E)- [4- [3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3- [4-(三氟甲基 硫)-苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- [4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3- [4- [3-(吡唑-l-基)丙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-甲基-苯IUJ乙酸；(E) - [4-[3-[4-[3- (4-鞋基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]-3- [4-(曱基硫)苯 基]-烯丙基氧基]-2-曱基苯氧基]乙酸；(Z) - [4- [3- (4-叔丁基苯基)-3-[4- [4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) 一 [4- [3- (4-溴苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]笨基]烯丙基氧 基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；(E) - [4- [3- (4-溴苯基)-3- [4- [3- (4-羟基哌啶-l-基)丙炔基]苯基]烯丙 基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基苯基]-丙酸；{4- [ (Z) -3- (4-氟-苯基)-3- (4-苯基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]_2-甲基-苯氧基卜乙酸；(4-((E)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧 基}-2-曱基-苯氧基)-乙酸；(4-{(Z)-3-[4-(3-二曱基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-3-笨基-烯丙基氧 基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；(2-曱基-4- {(Z) -3- [4- (3-吗啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基 氧基}-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4- [ (Z) -3-苯基-3- (4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基] -苯 氧基)-乙酸；{2-甲基-4- [ (E) -3-苯基-3- (4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-苯 氧基}-乙酸；或其与药学可接受酸或碱的盐、或任何光学异构体或光学异构体混合 物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式。
19、权利要求1-17中任一项的化合物，为 (E) - [4- [3- (4-溴苯基)-3- [4-[4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；；(E)-1- [4-[4-[1- (4-溴苯基)-3-[4-(羧基曱氧基)-3-甲基苯氧基]丙烯基]-苯基乙炔基]千基]哌啶-4-曱酸；(Z) - [4- [3- (4-氟苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；(E) - [2-曱基-4- [3- (4-甲基苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯 丙基氧基]-苯氧基]乙酸；(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基-苯氧基]乙酸；(E) - [2-曱基-4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯 基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸曱酯；(Z) - [4- [3- (4-氯苯基)-3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧 基]-2-曱基苯基]-丙酸；(Z) - [2-甲基-4- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯 基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；(Z) 一 [4- [3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3- [4- [4-(三氟甲基苯基)乙炔基]苯基] 烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E) - [7- [3- [4- [3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3- (4-三氟甲基苯基)烯丙 基氧基]_苯并[b]呋喃-4-基]氧基乙酸；或其与药学可接受酸或碱的盐、或任何光学异构体或光学异构体混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式。
20. 前述权利要求中任一项的化合物，为PPAR5激动剂。
21. 权利要求20的化合物，为选择性PPAR5激动剂。
22. 前述权利要求中任一项的化合物作为药物组合物的用途。
23. 药物组合物，包括至少一种权利要求1-21中任一项的化合物作 为活性成分，以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
24. 单位剂型的权利要求23的药物组合物，包括每天约0. 05 mg到 约1000 mg、优选约G. 1到约500 mg、特别优选约0. 5 mg到约200 mg 的权利要求1-21中任一项的化合物。
25. 用于治疗和/或预防用核受体特别是PPAR5介导的病况的药物 组合物，所述组合物包括权利要求1-21中任一项的化合物以及一种或多 种药学可接受的载体或赋形剂。
26. 用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、 胰岛素抵抗或肥胖症的药物组合物，包括权利要求1-21中任一项的化合 物以及一种或多种药学可接受的栽体或赋形剂。
27. 权利要求23-26中任一项的药物组合物，用于口服、经鼻、透皮、 经肺或非胃肠道给药。
28. 权利要求l-21中任一项的化合物用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物用于治疗和/或预防由核受体特别是PPAR 5介导的病况。
29. 权利要求l-21中任一项的化合物用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、异常脂蛋 白血症、X综合症(包括代谢性综合症，即，葡萄糖耐量异常、胰岛素抵 抗、高甘油三酯血症和/或肥胖症)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)和高 胆固醇血症。
30. 治疗和/或预防由核受体特别是PPAR5介导的病况的方法，该方 法包括对有需要的受试者给予有效量的权利要求1-21中任一项的化合物 或包含所述化合物的药物组合物。
31. 用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、 胰岛素抵抗或肥胖症的方法，该方法包括对有需要的受试者给予有效量的权利要求1-21中任何一项的化合物以及包含所述化合物的药物组合物。
32.权利要求30或31的方法，其中权利要求1-21中任一项的化合 物的有效量为每天约0. 05 mg到约1000 mg的范围内、优选约0. 1到约 500 mg、特别优选约0.5 mg到约200 mg。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新颖的化合物、这些化合物作为药物组合物的应用、包括该化合物的药物组合物、和使用这些化合物和组合物进行治疗的方法。本发明的化合物为PPARδ的活化剂，并且应该可用于治疗由其介导的病况。
文档编号C07D307/00GK101356155SQ200680048573
公开日2009年1月28日 申请日期2006年12月21日 优先权日2005年12月22日
发明者I·派特森, J·P·摩根森, M·哈瓦拉纳克, P·皮赫拉, P·索尔伯格, Z·波利瓦卡 申请人:转化技术制药公司