用于治疗gerd和ibs的吡唑的制作方法

专利名称：用于治疗gerd和ibs的吡唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有正变构GABAB受体(GBR)调节剂作用的化合 物，制备所述化合物的方法，以及它们在抑制暂时性食管下端括约肌 松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综 合征(IBS)中的应用。
背景技术：
食管下端括约肌(LES)易于间歇性松弛。因而，由于在那时机械屏 障暂时性消失，使得胃中的流体能够进入食管，从而发生下文中称为 "反流"的现象。
胃食管反流疾病(GERD)是最为普遍的上胃肠道疾病。目前的药物 疗法目的在于减少胃酸分泌，或者中和食管中的酸.现已认为反流的 主要机理取决于低渗的食管下端括约肌.然而，最近的研究(例如，
& Dew (7996^ G"Wraewfera/. _M/9，尸尸5/7-535)
已经表明大多数的反流事件发生于暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR) 期间，即该松弛不是由吞咽引发的。还已发现经常性的胃酸分泌在患 有GERD的患者中是正常的。
因此，需要一种治疗方法以降低TLESR的发病率，并由此预防反
、、云
现已发现GABAB-受体激动剂能够抑制TLESR,这点在W098 / 11885 Al中已经得到了公开。
045^ ^谬渗动浙
GABA(4-氨基丁酸)是 一种中枢和外周神经系统的内源性神经递 质。通常将GABA受体分为GABAa和GABAb受体亚型。GABAB受 体属于G-蛋白偶联受体(GPCRs)超家族。
研究最多的GABAB受体激动剂巴氯芬(4-氨基-3-(对氯苯基)丁酸； 公开于CH 449046中)用作解痉药。EP 356128 A2描述了 GABAB受体 激动剂(3-氨基丙基)曱基次膦酸在治疗中的应用，特别是在治疗中枢神
经系统障碍中的应用。
EP 463969 Al和FR 2722192 Al公开了在丁基链的3-碳上具有不 同杂环取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 AI公开了与GABAB 受体位点有高度亲和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949 Al 公开了 (3-氨基丙基)曱基次膦酸的衍生物，它们被描述为有效的 GABAB受体激动剂。在WO 01 / 41743 Al和WO 01 / 42252 Al中还 分别公开了其他的(3-氨基丙基)曱基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸.在 J. MeJ. C/ze附."995入3"7-33"中讨论了几种次膦酸类似物 关于它们与 GABAB 受体亲和力的构效关系。在 Aoorg. c^Me丄C/zem.(^P9S;, 3059-30"中讨论了亚石黄酸 类似物及其GABAB受体活性。关于GABAB配体更为综合性的描述 可参见Cw^r. A/eti. C7zew.-Cew/>Y3f/A^rvows iSy^stew jgew/^(2(7(9， /, 27-仏
f谬^if身游， 已公开了 2,6-二叔丁基-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯酚(CGP7930) 和3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2,2-二曱基丙醛(公开于US 5,304,685 中)能够对天然和重组的GABAB受体活性产生正变构调节(So"e(y/or A^wmy".ewce, 3一爿w聽a/脸w CWe<ms"， ， 4-9， 20亂'
P(53"97/)。
已描述了 N,N-二环戊基-2-甲基硫烷基(sulfanyl)-5-硝基-嘧啶-4,6-二胺能够对GABAB受体产生正变构调节(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307(2003)， 322-330)。
最近有关 GPCR 变构调节的综述可参见E";c;^W
ttzw. Pa^w&p^;;， WW。
发明概述
本发明提供了通式(I)的化合物<formula>complex formula see original document page 14</formula>
R^表示d-Ci。烷基；(32-(:10烯基；。2-。10炔基；或。3-。10环烷基， 任选各自被一个或多个d-Cu)烷氧基，CVdo环烷基、C广do硫代烷氧 基、S03R7、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-do烷基、C2-C10 烯基、Crdo炔基、C3-do环烷基、C广do烷氧基、d-do硫代烷氧基、 卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1()、腈、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R1中使用的任何 芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、d-do烷基、C广do烷氧基 或d-do硫代烷氧基取代，其中所述C广Cu)烷基可进一步被一个或两 个芳基或杂芳基取代；
W表示氬、C!-C6烷基、C!-do烷氧基或C!-do硫代烷氧基；任选
被一个或多个d-do烷氧基、C3-do环烷基、d-do硫代烷氧基、卤素、
羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1q、腈、或者一个或 两个芳基或杂芳基取代；或
W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-d。烷基、C2-C10 烯基、C2-do炔基、C3-do环烷基、d-do烷氧基、C广do硫代烷氧基、 卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、腈、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R3表示d-C!o烷氧基，任选被一个或多个C广do硫代烷氧基、 C3-do环烷基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R3表示d-d。烷基；C2画d。烯基；。2誦(^10炔基；或d-d。环烷基， 任选各自被一个或多个Crdo烷氧基、d-do硫代烷氧基、CVd。环烷 基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1()、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R 表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个c广do烷基、C2-C10
烯基、C2-d。炔基、C3-d。环烷基、d-d。烷氧基、C广Cu)硫代烷氧基、
卣素、羟基、巯基，硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1g、腈、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R3表示氨基，任选被CVdo烷基、C2-C1()烯基、C2-C1G炔基或C3-C10 环烷基单或双取代；
R4表示d-d。烷基；C2-d。烯基；C2-Ci。炔基；Crdo烷氧基；或 C3-do环烷基，任选各自被一个或多个C广d。烷氧基、C3-do环烷基、 d-C!。硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、
co2r10、 cor10、腈、so2nr8r9、 so2ru、 nr8so2r9、 nr8c=onr9、
或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R"表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-Cu)烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-d。环烷基、d-d。烷氧基、d-d。硫代烷氧基、 卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 so2nr8r9、 NR8S02R9、 S03R7、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所 定义的R4中使用的所述芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、 CVd。烷基、d-do烷氧基或Crd。硫代烷氧基取代，其中所述d-do 烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；
R5表示氬、C广d。烷基；C2-d。烯基；CVdo炔基；或CVdo环烷 基，任选各自被一个或多个CrCu)烷氧基、C3-do环烷基、d-d。硫代 烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
Y表示 RS表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-d。烷基、C2-C10 烯基、c2-do炔基、C3-do环烷基、d-do烷氧基、C广do硫代烷氧基、
卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1c)、腈， 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R6表示氢、C广d。烷基；CVd。烯基；c2-d。炔基；或C3-C1()环烷 基，任选各自被一个或多个d-do烷氧基、CVd。环烷基、C广d。硫代 烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-d。烷基、C2-C10
烯基、c2-do炔基、C3-do环烷基、C广do烷氧基、d-do石克代烷氧基、
卣素、鞋基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1()、腈， 或者 一 个或两个芳基或杂芳基取代；
或115和116—起形成包括3至7个选自C、N和0的原子的环，其
中所述环任选被一个或多个C广Cu)烷基、c2-Cn)烯基、c2-do炔基、
C3-d。环烷基、d-do烷氧基、d-do硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、 硝基、酮基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1q、腈，或者一个或 两个芳基或杂芳基取代；
f各自独立地表示Crd。烷基；
R8各自独立地表示氩、d-d。烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳 基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卣素、d-do烷基、Crdo烷氧 基、或CVd。硫代烷氧基取代；
119各自独立地表示氢、d-do烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳 基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卣素、CVCu)烷基、d-do烷氧 基、或Crdo硫代烷氧基取代；
R^各自独立地表示d-d。烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中 所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卣素、d-do烷基、d-do 烷氧基、或C广do硫代烷氧基取代；
RU表示d-Cu)烷基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选 可进一步被一个或多个卤素、d-C!o烷基、d-do烷氧基、或d-C10 硫代烷氧基取代；
其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立地具有一个或多个可 替换为O、 N或S的碳原子；其中没有一个O、 N或S位于与任何其
他O、 N或S邻近的位置；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可各自独立地具有一个
或多个被氟代替的碳原子；
以及其药学上和药理学上可接受的盐，式(i)化合物的对映异构
体及其盐；
以下除外
吡唑-4-羧酸，3-苯曱酰氨基-l,5-二苯基-,乙酯和2-丙烯酰胺，N-(4-乙酰基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-3-苯基-。
在本发明的一个实施方案中，R^表示d-C4烷基，其任选被一个芳 基或两个杂芳基取代。
在本发明的另一个实施方案中，W表示芳基，任选被一个或多个
C广do烷基、C2-d。烯基、C2-C!o炔基、C3-do环烷基、C广CK)烷氧基、
d-d。硫代烷氧基、S03R7、卣素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1G、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。 根据本发明的另一个实施方案，W表示未被取代的苯基。 在本发明的一个进一步的实施方案中，R匸表示CrC4烷基。 在本发明的又一个进一步的实施方案中，W和W形成由5或6个 选自C、 O或N的原子组成的环。
在本发明的一个实施方案中，W表示d-C4烷氧基，任选一皮一个或 多个(Vdo硫代烷氧基、C3-do环烷基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧 酸、CONR8R8、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一个或两个芳基或杂芳 基取代。
根据本发明的又一个实施方案，W表示d-Cn)烷基，任选被一个 或多个C广do硫代烷氧基、C3-do环烷基、酮基、卣素、羟基、巯基、 羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一个或两个芳基或杂 芳基取代。
在本发明另 一个实施方案中，R4表示C广C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7 炔基或C3-C7环烷基，任选被一个或多个C广Ck)烷氧基、C3-C10环烷基、 d-do硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1G、腈、酰胺、磺酰胺、脲、或一个或两个芳基或杂芳基取代， 其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个 卤素、C广do烷基、C广do烷氧基或d-Qo硫代烷氧基取代，其中所述
C广Cn)烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明又一个实施方案，114表示d-C4烷基，任选被一个或两个
芳基或杂芳基取代。
在苯发明一个进一步的实施方案中，R"表示d-C4烷基，被一个或
两个芳基或杂芳基取代。
在本发明又一个进一步的实施方案，R"表示芳基或杂芳基，任选
被一个或多个C广do烷基、CVdo烯基、C2-do炔基、。3-do环烷基、 d-do烷氧基、d-do硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、
conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代。
根据本发明的一个实施方案，115表示c!-4烷基。根据本发明的又 一个实施方案，115表示甲基。
在本发明的另一个实施方案中，W表示d-4烷基。在本发明又一
个实施方案中，RS表示曱基。
根据本发明的另一个实施方案，115和116形成由5或6个选自c、 o或n的原子组成的环。
根据本发明的又一个实施方案，y表示
根据本发明的一个进一步的实施方案，y表示
<formula>formula see original document page 18</formula>
本发明还涉及根据权利要求1的化合物，选自 乙基3-[ (2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑(benzodioxin ) -2-基羰基)氨 基]_1_乙基_1//_吡唑_4-羧酸酯和乙基l-乙基-3-[(2-苯基丁酰基)氨基]-
1//-吡唑-4-歡酸酯。
以上式(I)化合物可用作正变构GABAB受体调节剂以及激动剂。 以上式(I)化合物的分子量通常在300g/mol至700g/mol的范围内。
应该理解本发明还涉及式(I)化合物的任何和全部互变异构形式。
式(I)的定义中使用的常用术语具有以下含义
Crdo烷基是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 异戊基、己基或庚基。烷基可以包含一个或多个选自O、 N和S的杂 原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代.此类基团的实例 是曱基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代甲基。烷基可形成环的一部 分。烷基的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
d-C4烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，例如曱基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。烷基可 以包含一个或多个选自O、 N和S的杂原子，即一个或多个石友原子可 以被此类杂原子取代。此类基团的实例是曱基-乙基醚、曱基-乙基胺和 曱基-硫代曱基。烷基可形成环的一部分。烷基的一个或多个氢原子可 以被氟原子取代。
C2-do烯基是具有2-10个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯 基、异丙烯基和l-丁烯基。烯基可包含一个或多个选自O、 N和S的 杂原予，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。烯基的一个或 多个氢原子可以被氟原子取代。
C2-do炔基是具有2-10个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔 基、2-丙炔基和丁-2-炔基。炔基可包含一个或多个选自0、 N和S的 杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。炔基的一个或 多个氢原子可以被氟原子取代。
C3-Cu)环烷基是具有3-10个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁 基、环戊基或环己基。环烷基也可以是未饱和的。环烷基可以具有一 个或多个选自0、 N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类 杂原子取代。环烷基的一个或多个氳原子可以被氟原子取代。
d-Cu)烷氧基是具有1-10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧
基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧 基、戊氧基、己氧基或庚氧基。烷氧基可以是环状的，部分未饱和的 或未饱和的，例如丙烯氧基或环戊氧基。烷氧基可以是芳族的，例如 苯曱氧基或苯氧基。
d-d。硫代烷氧基是具有1-10个碳原子的硫代烷氧基，例如硫代
曱氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、正硫代丁氧基、硫代异丙氧基、 硫代异丁氧基，仲硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、硫代戊氧基、硫代己 氧基或硫代庚氧基。硫代烷氧基可以是未饱和的，例如硫代丙烯氧基 或者是芳族的，例如硫代苯曱氧基或硫代苯氧基。
本文中的术语"芳基"被定义为具有6-14个碳原予的芳环，其包 含单环或多环化合物，例如苯基、苯曱基或萘基。多环是饱和的，部 分未々包和或々包和的。
本文中的术语"杂芳基"被定义为具有3-14个碳原子的包含单环 和多环化合物两者的芳族环，其中一个或几个环原子是氧、氮或硫， 例如呋喃基、噻吩基或咪唑并吡啶。多环是饱和的，部分未々包和或饱 和的。
本文中使用的卣素选自氯、氟、溴或碘。
本文中的术语"酮基"被定义为与碳原子双键结合的二价氧原子。 碳原子位于邻近于与二价氧键合的碳原子处。
当式(I)化合物具有至少一个不对称碳原子时，它们能够存在几 种立体化学形式。本发明包括了异构体的混合物以及单独的立体异构
体。本发明进一步包括几何异构体、旋转异构体、对映异构体、外消 旋体和非对映体。
在应用时，式(I)化合物可以是中性形式，例如羧酸，或者是盐 的形式，优选药学上可接受的盐。例如所述化合物的钠盐、钾盐、铵 盐、4丐盐或镁盐。
式(I)化合物可用作正变构GBR(GABAB受体)调节剂。正变构 GABAB受体调节剂被定义为一种通过与GABAB受体蛋白在不同于内 源性配体所使用的位点上相结合，从而能够使GABAB受体对GABA 和GABAB受体激动剂更为敏感的化合物。正变构GBR调节剂与激动 剂产生协同作用，从而增加了 GABAB受体激动剂的效能和/或内在效 力。还显示正变构GABAB受体调节剂能够产生激动作用。因此，式(I)化合物能够有效用作完全激动剂或部分激动剂。
本发明的进一步的方面是用于治疗的式(I)的化合物。
由于施用了正变构调节剂而使得GABAB受体对GABAB受体激动 剂更为敏感，因此观察到GABAs激动剂对暂时性食管下端括约肌松弛 (TLESR)的抑制作用增强。因而本发明涉及式(I)的正变构GABAb受 体调节剂，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于抑制暂时性食 管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受 体激动剂组合，在制备用于预防反流的药物中的应用。
本发明的另一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合，在制备用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的药物中的 应用。
对婴儿中的回流进行有效治疗将是预防以及治疗由反流的胃内容 物的吸入引起的肺部疾病，以及治疗发育停滞，尤其是摄入的营养物 的过量损失引起的发育停滞的一个重要途径。因此，本发明的另一个 方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于 治疗肺部疾病的药物中的应用。
本发明的另一个方面是(I)化合物，任选与GABAb受体激动剂 组合，在制备用于治疗发育停滞的药物中的应用。
本发明的另一个方面是(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂 组合，在制备用于治疗或预防哞喘，例如与反流有关的哮喘的药物中 的应用。
本发明的一个进一步的方面是(I)化合物，任选与GABAB受 体激动剂组合，在制备用于治疗或预防喉炎或慢性喉炎的药物中的应 用。
本发明的 一个进一步的方面是抑制暂时性食管下端括约肌松弛 (TLESRs)的方法，由此给需要这种抑制的患者施用药学和药理学上有 效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另 一个方面是预防反流的方法，由此给需要这种预防的 患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受 体激动剂组合。
本发明的又一个进一步的方面是治疗胃食管反流疾病(GERD)的方
法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I) 化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另 一个方面是治疗或预防回流的方法，由此给需要这种
治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I )化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合。
本发明的又一个方面是治疗或预防婴儿中回流的方法，由此给需 要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选 与GABAB受体激动剂组合。
本发明的又一个进一步的方面是治疗、预防或抑制肺部疾病的方 法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I) 化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。所治疗的肺部疾病尤其是由 反流的胃内容物的吸入引起的。
本发明的又一个进一步的方面是治疗发育停滞的方法，由此给需 要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选 与GABAB受体激动剂组合。
本发明的 一 个进 一 步的方面是治疗或预防哮喘，例如与反流有关 的哮喘的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效 量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的方面治疗或预防喉炎或慢性喉炎的方法， 由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合 物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的实施方案是式(I)化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合，在制备用于治疗功能性胃肠道障碍(FGD)的药物中的 应用。本发明的另一个方面是治疗功能性胃肠道障碍的方法，由此给 患有所述病症的患者施用有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受 体激动剂组合。
本发明的一个进一步的实施方案是式(I)化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合，在制备用于治疗功能性消化不良的药物中的应用。 本发明的另 一 个方面是治疗功能性消化不良的方法，由此给患有所述 病症的患者施用有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂 组合。
功能性消化不良指的是集中于上腹部的疼痛或不适。不适的特征
在于上腹部发胀、早期过饱、胃气胀或恶心，或者不适可以与这些症 状相组合。患有功能性消化不良的患者从病原学上可分为两类
1- 那些具有可确认的病理生理学或微生物学异常的患者，这些异常 为不确定的临床关联性(例如幽门螺旋杆菌胃炎、组织十二指肠炎、胆
结石、内脏过敏症、胃十二指肠蠕动障碍(dysmotility))。
2- 症状无法解释的患者。
功能性消化不良能通过以下所述进行诊断
前12个月中的至少十二周出现如下情况，这些情况不必是连续
的，
1 -持续性或再发性消化不良(集中于上腹部的疼痛或不适)，以及
2- 没有可能用于解释症状的器质性疾病迹象(包括上部内窥镜检查 中出现的)，以及
3- 没有迹象表明消化不良只能通过排便得到緩解，或伴随着发生排 便频率或形式的变化.
疡样消化不良、蠕动障碍样消化不良以及未指定(非特异性)的消化不 良。
当前，治疗功能性消化不良大多是根据经验并且直接緩解显著症 状。最常使用的治疗方法还包括抗抑郁药。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受 体激动剂组合，在制备用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)的药物中的 应用，这些肠易激综合征例如便秘为主的IBS,腹泻为主的IBS或交替 肠运动为主的IBS。
本发明的 一个进一步的方面是治疗或预防肠易激综合征(IBS)的方 法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I) 化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
在本文IBS被定义为具有特定症状的慢性功能性障碍，它包括伴 随有肠功能改变的持续性或复发性腹部疼痛和不适，其通常具有腹部 气胀和腹胀. 一般根据主要的肠表现将IBS分成三个亚类
1- 腹泻为主的
2- 侵_秘为主的
3- 交替肠运动为主的。
腹部疼痛或不适是IBS的标志，其存在于三种亚类中。IBS症状现 已根据Rome标准进行了分类，随后又按Rome II标准进行了修改。IB S 症状表述中的这种一致性有助于在设计和评估IBS临床研究中实现意 见一致。
Rome II i貪断标准是
1- 在上年以内的至少12周中出现腹部疼痛或不适(不必是连续性
的)
2- 两种或两种以上的下列症状
a) 排便可以緩解
b) 排便频率开始发生变化
c) 粪便硬度开始发生变化
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受 体激动剂组合，在制备用于治疗或预防CNS障碍，例如焦虑症的药物 中的应用。
本发明的一个进一步的方面是治疗或预防CNS疾病，例如焦虑症 的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式 (I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受 体激动剂组合，在制备用于治疗或预防抑郁症的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是治疗或预防抑郁症的方法，由此给 需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任 选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受 体激动剂组合，在制备用于治疗或预防依赖性，例如酒精或尼古丁依 赖性的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是治疗或预防依赖性，例如酒精或尼 古丁依赖性的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上 有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
对于本发明来说，术语"激动剂，，应当理解为包括完全激动剂以 及部分激动剂，由此"部分激动剂，，应当理解为能够部分激活而非完 全激活GABAb受体的化合物。
在本文中，词语"TLESR"，暂时性食管下端括约肌松弛可根据 G^欲oe她ra/ogy ，，进行定义。
词语"反流，，被定义为从胃中能够进入食管的流体，其能够进入 食管是由于那时机械屏障出现了暂时性消失。
词语"GERD"(胃食管反流疾病)可根据m" //eerwarafew, M.爿.，
GaW履她ra/. ", ，759-774进行定义。
功能性胃肠障碍，例如功能性消化不良可一艮据T7zow;^ow PfG,
编禅.AomeFw"Cow(2/ G(Xst朋'她W朋/ Z)/ sw<iera.' Z)/agw固's ， 进行定义。
肠易激综合征(IBS)可根据77zom/wow『G，丄o"gW/^/z GF， Z)厂05sma/7 ZX4 ;> //eafow f『，/rvz'wg ￡7， Mwe//6r-Z^\yls776^ &4. C". Fwwcfz'owa/
7V7， 77zom/wow PFG， Pf/nYe/zead ^E， Conafz/" 77'五,潔禪.77.'
,"e/ze"(i f^E1. Ao置 77.. 」 mw//7'w<3/7'owa/ co朋e/wz^ (ioc謂e; f ow 进行定义。
根据本发明的"组合"指的是"固定组合"或"多部件试剂盒的 组合"。
"固定组合"被定义为一种组合，其中(i)式(I)的化合物和 (ii)GABAB受体激动剂在一个单元中存在。"固定组合"的一个实例是
药物组合物，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAs受体激动剂以混合 物的形式存在。"固定组合"的另一个实例是药物组合物，其中(i)式(I) 的化合物和(ii)GABAB受体激动剂在一个单元中存在，而并非以混合物 的形式存在。
"多部件试剂盒的组合"被定义为一种组合，其中(i)式(I)的化 合物和(ii)GABAb受体激动剂在一个以上的单元中存在。"多部件试剂 盒的组合"的一个实例是一种组合，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB 受体激动剂分开存在。"多部件试剂盒的组合"的组分可以同时施用、 顺序给药或分开施用，即分开施用或共同施用。
术语"正变构调节剂"被定义为一种通过与受体蛋白在不同于内 源性配体所使用的位点上相结合，从而能够使受体对受体激动剂更为 敏感的化合物。
除非另有说明，术语"治疗方法"和"治疗"还包括"预防"和 /或预防方法.术语"治疗的"和"在治疗上"应当相应地进4亍解释。
药物制剂
式(I)的化合物能够单独进行配制，或者与GABAB受体激动剂 组合进行配制。
对临床应用而言，按照本发明，式(I)的化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合，适合于配制成口服施用的药物制剂。制剂领域的普 通技术人员还可以考虑直肠、肠胃外或任何其他的施用途径。因此， 式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，可使用药学和药 理学上可接受的载体或辅料进行配制。载体可以呈固体、半固体或液 体稀释剂的形式。
根据本发明，制备口服药物制剂时，待配制的式(I)的化合物， 任选与GABAB受体激动剂组合，可以和固体、粉状成分，如乳糖、蔗 糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物，明胶或另 外适合的成分，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂 醇富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后将所得到的混合物加工成颗粒剂 或压制成片剂。
软明胶胶嚢可用含有式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动 剂组合，以及植物油、脂肪或其它适合于软明胶胶嚢的载体的混合物
的胶嚢来制备。硬明胶胶嚢可包含式(I)的化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合，与固体粉状成分如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇、 土豆淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶组合。
用于直肠施用的剂量单元可以制备成(i)栓剂形式，包含了与中性
脂肪碱混合的活性物质；(ii)明胶直肠胶嚢形式，包含式(I)的化合物， 任选与GABAB受体激动剂组合，以与植物油、石蜡油或其它适合于明 胶直肠胶嚢的载体的混合物的形式；(iii)预制微灌肠剂形式；或(iv)干 燥的微灌肠剂制剂形式，施用前用适当溶剂进行重构。
用于口服施用的液体制剂可以制备成糖浆剂或悬浮剂形式，例如 溶液或悬浮液，其含有式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂 组合，并且制剂的剩余部分由蔗糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二 醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要，该液体制剂可含有着色剂、 调味剂、糖精和羧曱基纤维素或其它增稠剂。用于口服施用的液体制 剂也可制成干粉形式，使用前用适当溶剂重构。
用于肠胃外施用的溶液可制备成式(I)化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合，在药学上可接受的溶剂中的溶液形式。这些溶液也 可含有稳定成分和/或緩冲成分，并且可分配成安瓿或小瓶形式的单 位剂量。用于肠胃外施用的溶液也可制成干粉制剂，使用前临时用适 当溶剂重构。
在本发明的一个方面，式(I)化合物，任选与GABAB受体激动 剂组合，可每日一次或两次进行施用，取决于患者病症的严重程度。 式(I)化合物的典型日剂量为所治疗患者的每^^斤体重0.1至100mg, 但是这取决于各种因素，例如施用途径、患者的年龄和体重以及患者 病症的严重程度。
制备方法
-NH-Z-R4并且其中R1, R2, R3和R4如上文所定义，Z是-S(V、 -C(S)-或-C(O)誦。
其中在有机溶剂，例如THF等中使用亲电子试剂，例如酰氯、石黄
酰氯、氨基曱酰氯、异氰酸酯或异硫氰酸酯(典型地为1.5-2.5当量)， 可以将式(II)的氨基吡咯有效地转化为式(Ia)。该反应是在存在碱，例如 三乙胺和温度为25-50。C的情况下，或是在存在聚合物承载的二异丙基 乙基胺(PS-DIPEA; 1.5-3当量)的情况下，于环境温度至50。C时搅拌4-18 小时而进行的。通过亲核阴离子交换树脂Isolute-NH2过滤反应混合物， 使用THF洗脱并在真空下蒸发，从而得到油状形式或无定形固体形式 的预期产物。
以根据本领域技术人员所熟悉的方法进行。
式(II)的氨基吡唑是通过加热试剂与取代的肼或肼本身，随后在 碱，例如氢化钠存在的情况下用烷基卣使由此产生的未取代的吡唑烷 基化来制备。在这些反应中，产生两种位置异构体(regioisomer), 可通过色谱法将其分离(如流程图2所示；文献Australian J. Chem. 1985, 38, 221 - 230; Helvetica Chimica Acta 1959， 42， 349 - 359 )。 中间体(III)可以通过在常规的Mitsunobu反应条件下使(IV)与乙醇 反应来制备(文献D丄.Huges in Organic Reactions, Vol 42, p. 335 -656, 1992.)。
'R6时的本发明根据式(I)的化合物，其制备可
对于当Y:
中间体(IV)可容易的通过已知的文献过程获得。例如，如Shiori(J. Org. Chem. 1978, 43， 3631 - 3632)所述通过与氰基磷酸二乙酯和羧酸 反应，或如Rappoport(J. Org. Chem. 1982, 47， 1397 - 1408)所述通过 与酰基氯反应使酮腈转化为中间体(IV)(参见流程图3)。
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流程图3
<formula>complex formula see original document page 29</formula>
实施例 实施例1:
合成乙基3-[ (2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-l-乙基-l/7-p比 哇-4-羧酸酯
<formula>complex formula see original document page 29</formula>将1H-吡唑-4-羧酸酯(0.03 mmol)溶解于2 mL无水THF中。然 后，力。入PS-DIEA (25 mg, 0.09 mmol),随后加入酰基氯(0.07 mmol)。 将反应混合物在室温振摇48小时。通过isolute-NH2离子交换柱过 滤反应混合物，蒸发溶剂。通过快速色谱法，使用30% EtOAc:庚烷 作为洗脱剂来纯化粗制材料，得到预期的产物。产率37.8%. ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.27 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.18-7.08 (m), 7.00-6.86 (m), 4.86 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.40-4.15 (m), 1.53 (t， 3H), 1.38 (t, 3H)。
MS m/z 346.12 (MH+H)+。
实施例2:
合成乙基-3-氨基-1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸酯(用作中间体)<formula>formula see original document page 30</formula>
室温向在MeCN中的乙基3-氨基-7H-吡唑-4-羧酸酯(0.96 mmol; 由ACROS商购获得)溶液中加入氳化钠(60%， 46 mg)。在搅拌30分钟 后，逐滴加入在MeCN中的碘乙烷(0.96 mmol)溶液。将反应混合物在 室温搅拌48小时。然后，通过加入水，随后加入二氯甲烷来停止反应。 使用分相器分离各相。收集有机相，MgS04上干燥，蒸发溶剂并通过 快速色谱法，使用30。/。EtOAc:庚烷作为洗脱剂来纯化粗制材料，得到 位置异构体混合物，直接在下个合成步骤中使用该混合物而没有做任 何进一步纯化。产率68.2%.力NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.64 (s, IH), 5.50 (s, 1H)， 4.28-4.17 (m), 4.10-3.91 (m), 3.37-3.18 (m), 1.92 (s, IH), 1.48-1.18 (m)。 MS m/z 184.15 (M+H)+。
实施例3:
乙基l-乙基-3-[ (2-苯基丁酰基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸酯产率33.4%。 ^NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.14 (s, 1H)， 7.43-7.20 (m), 4.28-4,07 (m), 3.44 (s, 1H), 2.36-2.16 (m), 1.98-1.75 —), 1.47 (t, 3H), 1.29 (t, 3H) 0.93 (t, 3H)。
MS m/z 330.27 (M+H)+
分析
使用Micromass 8 probe MUX-LTC ESP+系统进行LC-MS分析，通 过单一波长(254nm)UV检测法测量纯度。通过XterraTM MS C8 3.5|iim, 4.6 x30 mm柱，8并联，进行色i普分析。通过8柱将流速15ml/min 分流为1.9ml/min流速。IO分钟的色谱梯度如下 流动相A: 95 % ACN+5 % 0,010 M NH40Ac 流动相B: 5 % ACN+95 % O，OIO M NH40Ac 10分钟 0,0分钟 0%A
8,0分钟 100% A 9,0分钟 100% A 9,1分钟 0%A 在400MHz进行NMR分析。
生物学评〈介
正变构GABAB受体调节剂在体外功能测定中的影响 在存在或不存在正变构调节剂的条件下，研究GABA和巴氯芬 对CHO细胞中胞内钓释放的影响，其中CHO细胞表达GABAB(1A,2) 受体异源二聚体。本发明的正变构调节剂能够增加GABA的效力和 功效。
化合物的效力，即化合物降低GABA的EC5o的能力，可通过将 GABA的ECso降低50%所需的浓度来反映。这些效力类似于Urwyler
等氺艮道的CGP7930(可/人Tocris， Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BS118TA, UK购得)的效力。CGP7930能够将GABA的效力 由EC50约170-180 nM增加至EC50约35-50 nM。
实验程序 辦
从Life technologies(Paisley, Scotland)购得Nut mix F-12(Ham)细 胞培养基、OPTI-MEM I还原型血清培养基、胎牛血清(FBS)、青霉 素/链霉素溶液(PEST)、遗传霉素、HEPES(4-(2-羟基乙基)-l-哌口秦乙 磺酸(緩冲液)，1 M溶液)、汉克平衡盐液(HBSS)和zeocin;从Sigma(St Louis, USA)购得聚乙烯亚胺、丙磺舒、巴氯芬和y-氛基丁酸(GABA); 从Molecular Probes(Oregon, USA)购得Fluo-3 AM。从Amersham Pharmacia Biotech(Uppsala ， Sweden)购得4-氨基-正[2,3-3H] 丁酸 ([3H]GABA)。
从人脑cDNA克隆GABABRla和GABABR2,然后分别亚克隆入 pCl陽Neo(Promega)和pALTER-l(Promega)。 <吏用pCI-Neo-GABABRla cDNA 质粒和 pLECl-Gaqi5(Mole -cular Devices , CA)构建 GABABRla-Gaqi5融合蛋白表达载体。为了使Gaqi5百日咳毒素变得不敏 感， 使用标准的 PCR 方法， 通过引物 5'-GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3'( 正 向 ) 和 5'-GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3'(反向)将Cys356突 变成Gly。将Gaqi5nutcDNA连接入pcDNA3.0(Invitrogen)的BamHI和 Notl位点。使用引物5'隱GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3'(正向)和 5'-GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3'(反向)，通过PCR从 pCI-Neo-GABABRla中扩增GABABRla编码序列，并且将其亚克隆入 pcDNA3.0-Gaqi5nut的BamHI位点。
为优化GABABR2的Kozak共有序列，使用 Altered Sites Mutagenesis试剂盒才艮据制造商的说明书(Promega)进行原位谦变，所用 引物为5'國GAATTCGCACCATGGCTTCCC曙3'。然后使用Xho I+Kpn I 从pALTER-l限制性酶切优化后的GABABR2,并将其亚克隆入哺乳动
物表达载体pcDNA3.1(-)/Zeo(Invitrogen), /人而得到最终的构建体， pcDNA3.1 (画)/ Zeo-GAB ABR2 。
为产生稳定的细胞系，37。C下在Nut mix F. 12(Ham)培养基中培 养CHO-K1细月包，该培养基置于增湿的C02培养箱中并补充了 10% FBS、 100U/ml青霉素和100)ig/ml链霉素。用1 mM EDTA的PBS 溶液分离细胞，并在100 mm培养皿中接种1百万纟田胞。24小时后用 OptiMEM取代培养基，在C02培养箱中孵化1小时。
为产生表达GABABRla/ GABABR2异源二聚体的细胞系，在5 ml OptiMEM中混合GABABRla质粒DNA(4貼)、GABABR2质粒DNA(4 pg) 和1lpofectamme(24 pl)，并在室温下孵化45分钟。将细胞暴露于转染 培养基5小时，然后用培养基取代转染培养基。再培养细胞10天，然 后加入选择性试剂(300iig/mr潮霉素和400貼/ml遗传霉素)。转染 24天后，使用FACS Vantage SE(Becton Dickinson, Palo Alto, CA)通过 流式细胞计量法将单细胞分选入96孔—反。扩增后使用下述的FLIPR分 析法测试GABAB受体的功能应答。选择功能应答最高的克隆，进行扩 增，然后通过单细胞分选进行亚克隆。在本研究中使用的是在FLIPR 中具有最大峰响应的克隆细胞系。
为产生表达GABABRla-Gaqi5融合蛋白和GABABR2的稳定细胞 系，在5 ml Opti陽MEM中混合GABABRla-Gaqi5mut质粒DNA(8 ]ig)、 GABABR2质粒DNA(8 (ig)和lipofectamine(24 pi),并在室温下孵4fc 45分钟。将细胞暴露于转染培养基5小时，然后用培养基取代转染 培养基。48小时后，分离细胞并在6孔泽反中接种(2000细胞/孔)， 然后在补充了遗传霉素(400 pg/ml)和zeocin(250 pg/ml)的培养基 中培养。4天后，收集单集落细胞并将其转移至24孔板。10天后， 在T-25烧瓶中接种细胞克隆，接着培养另外16天，然后将其用于 GABAB受体介导的功能应答的测试。收集具有最高峰响应的克隆， 并通过在6孔平板(1000细胞/孔)中接种进行亚克隆，接着重复上述 的步骤。在本研究中使用的是在FLIPR中具有最大峰响应的克隆细 胞系。
^FZJ尸A哞Gvia4s f傳杀肅^應力錄^^^^^Wf
根据Coward等，爿wa/. Aoc/zem. (799力270, W2-^S中所述的内容及对其一些修改，在荧光成像板读数器(FLIPR)中进行GABAB受体 依赖性胞内4丐释放的测量。在配有Giutamax-I的Nut Mix F-12(HAM) 中培养转染的CHO细胞，其中NutMixF-12中补充了 10%的100U/ ml青霉素、100 jig/ml链霉素、250 )Lig/ml zeocin和400 pg/ml遗传 霉素。实验前24小时，在避光的聚D-赖氨酸涂层的96孔板(Becton Dickinson, Bedford, UK)中接种细胞(35,000细胞/孑L),其中培养基没 有选择性试剂。吸出细;9包培养基，然后加入100 pl载有Fluo. 3的溶 液(在Nut Mix F-12(Ham)中的4 pM Fluo-3, 2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes)。 37。C下在5%0)2培养箱中孵育1小时，接着吸出染色溶液， 使用150 pl洗液(在HBSS中的2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes)洗涤细 胞两次，然后加入150 pi洗液。使用荧光成像板读数器(Molecular Devices Corp. , CA， USA)分析细胞。在包含20 mM Hepes和5 %DMSO 的HBSS中将试-险化合物稀释成50 浓度，然后加在50 pi体积中。 在加入GABA(50 pi 7.6 nM-150 ^M)之前，荧光取样为每秒一次，持续 60秒(力口入试验化合物之前的10秒和之后的50秒)，此后每6秒取样 一次，持续120秒。
30 °C下在含0.025ng/pl膜蛋白质(由上述的细胞系制备)的膜緩冲液 (lOOmMNaCl, 5mM, ImMEDTA, 50mM HEPES, pH 7. 4)中，使用 总体积为200 pi的0.01 。/o牛血清白蛋白(无脂肪酸)、10(iM GDP、 lOOj^VI DTT和0.53nM [35S]-GTPyS(Amersham. Pharmacia Biotech)进行GTPyS 结合实验。在20 GTPyS存在的条件下测定非特异性结合。在有或 没有所需浓度的PAM的条件下，通过加入浓度为ImM-O.lnM的GABA 启动反应。通过加入冰冷的洗涤緩冲液(50 mMTris-HCl, 5mMMgCl2, 50mMNaCl， pH 7. 4)终止反应，接着在真空下通过Printed Filtermat A 玻璃纤维过滤器(Wallac)(0.05 % PEI处理的)，使用 Micro 96 Harvester(Skatron Instruments)快速过滤。50°C下干燥过滤器30分钟， 然后将石蜡闪烁体片熔融在该过滤器上，使用1450 Microbeta Trilux( Wallac)闪烁计数器测定结合放射性。使用4 -参数逻辑方程建立在有或没有试验化合物的情况下的
GABA剂量-应答曲线，y=ymax+((ymin-ymax)/l+(x/C)D)，其中C=EC50, D二斜率因子。
通过对GABA的EC5。对数和进行测量时存在的正变构调节剂的浓 度对数进行绘图，从而测定GTPyS分析中PAM的效力。
总而言之，式(I)化合物的效力为EC50 20 pM-0.001 pM。
IBS模型中化合物的作用(结肠直肠膨胀) 潜應i腐参應(^Dy>
对CRD而言，在轻度异氟烷麻醉法(Forene , . Abbott Scandinavia. AB, Sweden)期间，将具有连接导管的3 cm聚乙烯球(室 内制作)插入远端结肠，其中球的基体距肛门2cm。将导管用胶带固定 至尾底部。同时，将静脉导管(Neoflon⑧，Becton Dickinson AB， Sweden) 插入尾部静脉以施用化合物。此后，将大鼠置于Bollman笼中，在开 始实验前使它们从镇静状态中恢复至少15分钟。
在CRD操作期间，这些球与压力换能器(P-602, CFM-k33, 100 mmHg; Bronk horst Hi-Tec， Veenendal, The Netherlands)相连接。使 用定制的恒压器(AstraZeneca, Molndal, Sweden)控制空气膨月长和球 内压力。使用在标准PC上运行的定制计算机软件控制恒压器，并进 行数据收集和储存。通过模拟榆出方式产生脉冲波形，从而得到由恒 压器产生的膨胀示例。所用的CRD示例建立在重复的时相性(phasic) 膨胀上，在80mmHg下出现12次，时间间隔5分钟，脉冲持续时间 为30秒。
通过记录和定量膨胀脉冲期间的球内压力的时相性变化，从而评 价C RD应答。在结肠内部球的等压膨胀期间的压力振荡反应了与膨胀 过程相关联的腹部肌肉收缩，因此，它一皮iL为是与内脏源疼痛的存在 相关联的内脏运动应答(VMR)的有效评估手段。
炎^炎菜和^^f
在50Hz对球压力信号进行抽样，之后将其进行数字滤波。使用1 Hz下的高通滤波器把收缩诱导的压力变化和恒压器产生的緩慢变化的 压力分开。在压力发生器和压力换能器之间的气流阻力进一步增强了
由动物腹部收缩诱导的压力变化。此外，使用49-51 Hz的带阻滤波器 移除线性频率干扰。使用定制的计算机软件(PharmLab off-line 4.0.1)定 量球压力信号的时相性变化。计算脉冲前30秒内(基线作用)以及脉冲 期间(作为对膨胀的VMR的度量)的球压力信号的平均校正值(ARV)。 当进行脉冲分析时，应当排除每次脉冲的第一秒和最后一秒，这是由 于它们显示了由恒压器在球膨胀和排气期间产生的假象信号，这些信 号不是来自动物。
潜^
在大鼠内等压CRD的VMR中研究了正变构调节剂的作用。使用 的示例包括80mmHg下12次膨胀。化合物的施用剂量为1-50 pmo1/ kg,将CRD的VMR应答与载体对照进行比專支。
权利要求
1.通式(I)的化合物其中R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基，C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R7、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R1表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R1中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R2表示氢、C1-C6烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基；任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R2表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R3表示C1-C10烷氧基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C1-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R3表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基，硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R3表示氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基单或双取代；Y表示R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、COR10、腈、SO2NR8R9、SO2R11、NR8SO2R9、NR8C＝ONR9、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R4表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、SO2NR8R9、NR8SO2R9、SO3R7、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R4中使用的所述芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R5表示氢、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R5表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R6表示氢、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R6表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R5和R6一起形成包括3至7个选自C、N和O的原子的环，其中所述环任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R7各自独立地表示C1-C10烷基；R8各自独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R9各自独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R10各自独立地表示C1-C10烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R11表示C1-C10烷基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立地具有一个或多个可替换为O、N或S的碳原子；其中没有一个O、N或S位于与任何其他O、N或S邻近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可各自独立地具有一个或多个被氟代替的碳原子；以及其药学上和药理学上可接受的盐，式(I)化合物的对映异构体及其盐；以下除外吡唑-4-羧酸，3-苯甲酰氨基-1，5-二苯基-，乙酯和2-丙烯酰胺，N-(4-乙酰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-苯基-。
2. 根据权利要求1的化合物，其中W表示Crd烷基，其任选 被一 个芳基或两个杂芳基取代。
3. 根据权利要求1的化合物，其中W表示芳基，任选被一个或 多个CVdo烷基、(:2-(:10烯基、C2画do炔基、C3-do环烷基、CVdo烷 氧基、d-d。硫代烷氧基、S03R7、卣素、羟基，巯基、硝基、羧酸、 CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取 代。
4. 根据权利要求3的化合物，其中W表示未被取代的苯基。
5. 根据权利要求1-4任一项的化合物，其中112表示d-C4烷基。
6. 根据权利要求1的化合物，其中R^和R 形成由5或6个选自 C、 O或N的原子组成的环。
7. 根据权利要求1-6任一项的化合物，其中W表示C广C4烷氧 基，任选被一个或多个d-do硫代烷氧基、C3-do环烷基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r8、 nr8cor9、 C02r1q、腈、或者一个或 两个芳基或杂芳基取代。
8. 根据权利要求l-6任一项的化合物，其中W表示C广do烷基， 任选被一个或多个d-do硫代烷氧基、C3-do环烷基、酮基、卣素、羟 基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、腈、或者一个或两 个芳基或杂芳基取代。
9. 根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R"表示d-C7烷基、C2-C"7烯基、C2-C7炔基或CVC7环烷基，任选被一个或多个C广do烷氧 基、C3-C1C)环烷基、d-d。硫代烷氧基、囟素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、酰胺、磺酰胺、脲、或一个或两 个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R"中使用的任何芳基或杂芳基 可进一步被一个或多个卣素、d-do烷基、d-do烷氧基或d-do硫代 烷氧基取代，其中所述d-Cu)烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳 基取代。
10. 根据权利要求9的化合物，其中R"表示d-C4烷基，任选被 一个或两个芳基或杂芳基取代。
11. 根据权利要求9的化合物，其中W表示d-C4烷基，被一个或 两个芳基或杂芳基取代。
12. 根据权利要求l-8任一项的化合物，其中W表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个d-d。烷基、C2-do烯基、C2-Cu)炔基、C3-C10环烷基、d-do烷氧基、CVdo硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、 羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、腈、或一个或两个芳基或杂芳 基取代。
13. 根据权利要求l-12任一项的化合物，其中115表示Cw烷基。
14. 根据权利要求13的化合物，其中RS表示曱基。
15. 根据权利要求l-14任一项的化合物，其中W表示d—4烷基。
16. 根据权利要求15的化合物，其中RS表示曱基。
17. 根据权利要求1-12任一项的化合物，其中115和116形成由5 或6个选自C、 O或N的原子组成的环。
18. 根据权利要求l-12任一项的化合物，其中Y表示
19.根据权利要求l-12任一项的化合物，其中Y表示
20. 根据权利要求l的化合物，选自乙基3-[ (2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-1-乙基-1//-吡 唑_4-羧酸酯和乙基l-乙基-3-[ (2-苯基丁酰基)氨基]-1//-吡唑-4-羧酸酯。
21. 药物组合物，包括根据权利要求1-20任一项的化合物和药学 上可接受的载体和稀释剂。
22. 用于治疗的通式(I)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>R/表示C广d。烷基；C2-do烯基；C2-C!o炔基；或C3-C!。环烷基， 任选各自被一个或多个C广do烷氧基，C3-do环烷基、d-do硫代烷氧 基、S03R7、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C广Cu)烷基、C2-C10 烯基、C2-C!。炔基、C3-do环烷基、d-d。烷氧基、CVdo硫代烷氧基、 卣素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1()、腈、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R1中使用的任何 芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C广Cu)烷基、C广do烷氧基 或CrCu)硫代烷氧基取代，其中所述d-do烷基可进一步被一个或两 个芳基或杂芳基取代；W表示氢、d-Cs烷基、d-d。烷氧基或d-d。硫代烷氧基；任选其中被一个或多个Crdo烷氧基、CVdo环烷基、d-do硫代烷氧基、卣素、 羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C〇2R1Q、腈、或者一个或 两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个Crdo烷基、C2-C10烯基、C2-do炔基、C3-do环烷基、C广Cu)烷氧基、C!-do硫代烷氧基、卣素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、腈、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R3表示d-do烷氧基，任选被一个或多个CrC1()硫代烷氧基、 CVdo环烷基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R3表示d-d。烷基；C2-do烯基；C2-d。炔基；或Crd。环烷基， 任选各自被一个或多个d-d。烷氧基、d-do辟u代烷氧基、C3-do环烷 基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R 表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-d。烷基、C2-C10 烯基、C2-do炔基、C3-do环烷基、d-d。烷氧基、Crdo硫代烷氧基、 卣素、羟基、巯基，硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、腈、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R3表示氨基，任选被Q-d。烷基、C2-C1()烯基、C2-C1G炔基或C3-C10 环烷基单或双取代；Y表示<formula>formula see original document page 8</formula>R4表示Crd。烷基；C2-do烯基；。2-(:10炔基；d-d。烷氧基；或 C3-d。环烷基，任选各自被一个或多个Crd。烷氧基、C3-do环烷基、 d-Cu)硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、C02R1U、 CORlu、月青、S02NR81^、 S02R"、 NH8S02Ry、 NRsC=ONHy、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-C!。烷基、C2-C10烯基、0(:10炔基、C3-do环烷基、d-do烷氧基、C广do硫代烷氧基、 卣素、鞋基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 S02NR8R9、 NR8S02R9、 S03R7、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所 定义的R4中使用的所述芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、 CVd。烷基、CVd。烷氧基或CrCu)硫代烷氧基取代，其中所述d-do 烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R5表示氬、C广Cio烷基；C2-d。烯基；(:2陽010炔基；或C3-d。环烷 基，任选各自被一个或多个d-d。烷氧基、C3-do环烷基、C广do硫代 烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；115表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-do烷基、C2-C10 烯基、C2-do炔基、C3-d。环烷基、CrCw烷氧基、d-do硫代烷氧基、 卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、腈， 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R6表示氢、C广do烷基；C2-do烯基；CVdo炔基；或C3陽do环烷基，任选各自被一个或多个d-do烷氧基、CVdo环烷基、C广Cu)硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个Crd。烷基、C2-C10烯基、C2-do炔基、C3-d。环烷基、d-d。烷氧基、C广Cu)硫代烷氧基、面素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、腈， 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或115和116—起形成包括3至7个选自C、N和0的原子的环，其 中所述环任选被一个或多个C广do烷基、C2-Cu)烯基、C2-C10炔基、 C3-do环烷基、C广do烷氧基、C广do硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、 硝基、酮基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1G、腈，或者一个或 两个芳基或杂芳基取代；117各自独立地表示d-C川烷基；RS各自独立地表示氲、d-Cu)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳 基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、CVdo烷基、d-Cu)烷氧基、或CVd。硫代烷氧基取代；W各自独立地表示氬、d-Cu)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳 基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C广do烷基、d-do烷氧 基、或d-do硫代烷氧基取代；R^各自独立地表示d-d。烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中 所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卣素、d-do烷基、C广Ck) 烷氧基、或CVCn)硫代烷氧基取代；RU表示d-d。烷基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选 可进一步被一个或多个卤素、C!-do烷基、C广do烷氧基、或d-do 硫代烷氧基取代；其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立地具有一个或多个可 替换为O、 N或S的碳原子；其中没有一个O、 N或S位于与任何其 他O、 N或S邻近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可各自独立地具有一个 或多个被氟代替的碳原子；以及其药学上和药理学上可接受的盐，式(I)化合物的对映异构 体及其盐。
23. 如权利要求1-20任一项或权利要求22所定义的化合物，任选 与GABAb受体激动剂组合在制备用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的 药物中的应用。
24. 如权利要求1-20任一项或权利要求22所定义的化合物，任选 与GABAB受体激动剂组合在制备用于预防反流的药物中的应用。
25. 如权利要求1-20任一项或权利要求22所定义的化合物，任选 与GABAB受体激动剂组合在制备用于抑制暂时性食管下端括约肌松 弛(TLESRs)的药物中的应用。
26. 如权利要求1-20任一项或权利要求22所定义的化合物，任选 与GABAB受体激动剂组合在制备用于治疗功能性胃肠道障碍的药物 中的应用。
27. 根据权利要求26的应用，其中所述功能性胃肠障碍是功能性 消化不良。
28. 如权利要求1-20任一项或权利要求22所定义的化合物，任 选与GABAB受体激动剂组合在用于治疗肠易激综合征(IBS)的药物中的应用。
29. 根据权利要求28的应用，其中所述IBS是便秘为主的IBS。
30. 根据权利要求28的应用，其中所述IBS是腹泻为主的IBS。
31. 根据权利要求28的应用，其中所述IBS是交替肠运动为主的IBS。
32. 治疗胃食管反流疾病(GERD)的方法，由此给需要这种治疗的 患者施用药学和药理学上有效量的如权利要求l-20任一项或权利要求 22所定义的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
33. 治疗功能性胃肠道障碍的方法，由此给需要这种治疗的患者施 用药学和药理学上有效量的如权利要求l-20任一项或权利要求22所定 义的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
34. 治疗肠易激综合征(IBS)的方法，由此给需要这种治疗的患者 施用药学和药理学上有效量的如权利要求1_20任一项或权利要求22所定义的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
全文摘要
本发明涉及新的具有正变构GABA_B受体(GBR)调节剂作用的吡唑衍生物，制备所述化合物的方法，以及它们任选与GABA_B受体激动剂组合，在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征(IBS)中的应用。该化合物由通式(I)表示，其中R¹、R²、R³和Y如说明书所定义。例如，R¹可以是氢或烷基，R²可以是氢或烷基，R³可以是烷氧基，和Y可以是与含有芳基的取代基相连的羰基氨基。
文档编号C07D231/40GK101341128SQ200680048349
公开日2009年1月7日 申请日期2006年12月21日 优先权日2005年12月23日
发明者U·鲍尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司