专利名称：一种3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种3- (l-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法，该化合物是卡巴 拉汀的重要中间体。
背景技术：
卡巴拉汀用于治疗中度阿尔茨海默症(AD)，是一种氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂，其具有如下化学结构<formula>formula see original document page 3</formula> II在已公开的文献资料EP0193926中，卡巴拉汀的合成路线如下<formula>formula see original document page 3</formula>
其中3- (l-二甲氨基乙基)苯酚为合成卡巴拉汀的关键性原料，根据文献资 料(J.Chem.Soc.,1929,2:609)报道，将间羟基苯乙胺在甲酸/甲酸体系中进行还原 反应得到3- (l-二甲氨基乙基)苯酚。此反应副产物较多，产品含量一般不超过 80%，且一般得不到固体，而且由于反应温度较高，产品颜色为棕色。另外，因 为使用甲酸作溶剂产品不易萃取干净，收率一般在60%左右。基于上述原因有必要开发一种简单有效、易于操作、高纯度高收率制备化合 物3- (l-二甲氨基乙基)苯酚的方法。采用该方法收率可达100%，几乎不产生 杂质。发明内容本发明的目的是提供一种高纯度、高收率制备3- (l-二甲氨基乙基)苯酚 的方法。本发明提供式I所示化合物的制备方法。<formula>formula see original document page 4</formula>在一种或几种混合溶剂中，在催化剂存在下通入氢气，在一定温度和压力条件下，化合物式ni与化合物式iv反应生成式i化合物。<formula>formula see original document page 4</formula>本发明提供式i化合物的制备方法，其中式ni与式iv为原料，制备式i的化合物所述的溶剂为CL6的醚类、Cwo的烷类、乙腈、Cw的酮类、Cw。的低级醇等溶剂，最好为Cwo的低级醇类，更优地，选择甲醇、乙醇或异丙醇。本发明还进一步提供制备式i化合物的方法，其中催化剂为金属或金属碳类催化剂，优选为Pd/C(10。/。或5%)和雷尼镍催化剂。本发明提供式I化合物的制备方法，在制备式I化合物时氢化压力为1 10 个大气压，优选为1 4个大气压，更优选为l个大气压。本发明进一步提供制备式I化合物的方法，反应温度为o'c至所用溶剂的回流温度，优选为15 30°C。本发明的特征是，本发明提供了一条高纯度(几乎不产生杂质)、高收率(收率 可达100%)制备3- (l-二甲氨基乙基)苯酚的方法，该方法机理明确、操作及后 处理简单易行、收率可达100%，且几乎不产生杂质。结果表明，本路线是一条成本较低、操作简单、质量稳定可控和适合工业化 生产的路线。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。实施例一向氢化反应釜中加入45 g间羟基苯乙胺、900 ml甲醇、24.9 g多聚甲醛和 17g钯碳(10%)。搅拌，置换氢气。4大气压5(TC反应5小时。原料反应完毕，抽滤，滤液浓縮至干，加入9g活性炭，搅拌，抽滤。滤液浓縮至干，静置固化 得类白色固体。等摩尔收率。HPLC纯度为98.5%。实施例二向氢化反应釜中加入9g间羟基苯乙胺、5g多聚甲醛、180ml乙醇和3.5g 钯碳(10%)。搅拌，置换氢气。维持氢气4大气压20'C反应5小时。原料反应 完毕，抽滤，滤液浓縮至干，加入2g活性炭，搅拌，抽滤。滤液浓缩至干，静 置固化得类白色固体，等摩尔收率。HPLC纯度为98.9X。实施例三向氢化反应釜中加入4.5g间羟基苯乙胺、2.5g多聚甲醛、90ml甲醇和1.7g 雷尼镍，搅拌，置换氢气。4大气压反应5小时。原料反应完毕，抽滤，滤液浓 縮至干，加入lg活性炭，搅拌，抽滤。滤液浓縮至干，静置固化得类白色固体， 等摩尔收率。HPLC纯度为99.2% 。实施例四.-向三口烧瓶中加入9g间羟基苯乙胺、5g多聚甲醛、180ml甲醇和3.4g雷 尼镍。搅拌，通入氢气维持2(TC反应5小时。原料反应完毕，抽滤，滤液浓縮 至干，加入lg活性炭，搅拌，抽滤。滤液浓縮至干，静置固化得类白色固体， 收率为99% 。 HPLC纯度为97.0% 。
权利要求
1. 一种制备3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的方法，其特征在于通过间羟基乙胺和多聚甲醛，在一定溶剂、催化剂、温度和压力进行氢化反应获得。
2. 权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶剂可选自C^的醚类、Cwo的烷类、乙腈、d.7的酮类或Cwo的低级醇。
3. 权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述溶剂为Cwo的低级醇类；
4. 权利要求l、 2或3所述的方法，其特征在于所述熔剂为甲醇、乙醇或异 丙醇。
5. 权利要求1所所述的方法，其特征在于所述的催化剂为金属或金属碳类 催化剂。
6. 权利要求5所述的方法，其特征在于所述催化剂选自Pd/C(10W或5%)或和雷尼镍。
7. 权利要求l所述的方法，其特征在于所述的压力为1 10个大气压。
8. 权利要求1或7所述的方法，其特征在于所述的压力优选为1 4个大气 压，优选1个大气压二
9. 权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应温度为0"至所用溶剂 的回流温度，优选为15 3(TC。
全文摘要
本发明公开了一种制备3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(式I化合物)的方法，其为制备卡巴拉汀的重要中间体，本发明方法操作及后处理简单易行，得到的产品纯度高、收率高。
文档编号C07C213/00GK101270058SQ20071006457
公开日2008年9月24日 申请日期2007年3月21日 优先权日2007年3月21日
发明者康彦龙 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司