专利名称：一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法。
背景技术：
氨磷汀(Amifostine)，化学名为3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，又名阿米福汀，是世界上第一个广谱的选择性细胞保护剂，最早它被用于防护核辐射的药物，但后来发现它在组织中可被与细胞膜结合的碱性磷酸酶水解而生成为具有活性的代谢产物WR-1065 (H2N -(CH2)3-NH-(CH2)2-SH)，因巯基具有清除组织中自由基的作用，故能减低顺钼、环磷酰胺及丝裂霉素等的毒性。1995年FDA正式批准氨磷汀在美国上市，用于卵巢癌顺钼化疗肾毒性保护，1996年FDA批准用于非小细胞肺癌顺钼化疗肾毒性保护，1999年FDA批准用于头颈癌放疗毒性保护，中国也于2001年上市。目前氨磷汀在临床上广泛用于各种癌症的辅助治疗，可明显减轻放、化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，同时不降低放、化疗药物的药效。由于该药物的这些优良性质，造就了阿米福汀的高售价(400-1200元 /0. 4g)，这也使阿米福汀生产工艺的优化显得格外重要。根据氨磷汀的化学结构特征，其制备的关键一步基本都是用N-(2_溴乙基)_1， 3-丙二胺二氢溴酸盐(简称溴盐)与硫代磷酸钠(简称钠盐)反应形成终产品。
权利要求
1.一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法，其合成路线为BOHΓ ·2ΗΒγ + Na3SPO3 - H2N^^^N^^S、+-OH · 3H2〇H‘3 ‘3HO其特征在于它包括如下步骤a、将反应物硫代磷酸钠加入蒸馏水中，搅拌悬浮，外部冰水浴；加入N-(2-溴乙基)-1， 3-丙二胺二氢溴酸盐，得到悬浊体系，再加入聚乙二醇400-800，搅拌均勻后移去冰水浴， 保持反应温度为0_35°C，搅拌，待反应完全，得反应液；其中所述的硫代磷酸钠、N42-溴乙基)-1，3_丙二胺二氢溴酸盐、水、聚乙二醇的重量配比为硫代磷酸钠10份、N-(2-溴乙基)-1，3_丙二胺二氢溴酸盐8. 5-13份、水5_40份、聚乙二醇5-20份；b、加入反应液1-4倍W/V的浓氨水/甲醇混合液，浓氨水与甲醇的体积比为 1 39-1 9，待析出白色固体后，在4°C下静置析晶，滤过，再用甲醇洗涤，得氨磷汀粗品。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的水与聚乙二醇的重量比例为 4:1-1: 3。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的水与聚乙二醇的重量比例为 4 1-1. 6 1，优选为 2. 5 1。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的硫代磷酸钠、N-(2-溴乙基)-1，3_丙二胺二氢溴酸盐、聚乙二醇、水的重量配比为硫代磷酸钠10份、N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺二氢溴酸盐9. 5份、水25份、聚乙二醇 10份。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的合成方法，其特征在于反应温度为5-30°C，优选为 5-10°C。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于b步骤中，加入反应液2-3倍W/V的浓氨水/甲醇混合液，优选3倍；浓氨水与甲醇的体积比为1 29-1 39，优选为1 29。
7.根据权利要求1-4任意一项所述的合成方法，其特征在于所述的聚乙二醇为聚乙二醇400、聚乙二醇600，优选为聚乙二醇400。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的合成方法，其特征在于还包括步骤C、精制用乙醇进行重结晶。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的精制方法为①取氨磷汀粗品，溶于含有乙醇的水溶液中，然后加入活性碳和201X7型强酸性阴离子交换树脂，控温在30°C，过滤，水相在30°C下搅拌，滴加乙醇，然后渐降至室温，再在4°C 下静置，待沉淀完全，滤过，真空干燥后得到白色的一次精制品；②二次精制取①步骤一次精制品，溶于含有乙醇的水溶液中，加入活性碳，在30°C下搅拌，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤后，水相在30°C下搅拌，滴加乙醇，然后渐降至室温，再在 4°C下静置，待沉淀完全，滤过，真空干燥后得到白色的二次精制品。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于步骤①、②中，所述含有乙醇的水溶液中，乙醇含量为5% V/V。
全文摘要
本发明涉及一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸(氨磷汀)的合成方法。该方法中采用PEG作为反应溶剂，生物相容性好，且对人体的刺激性远比DMF和DMSO小，反应所得氨磷汀纯度高，尤其是PEG400作为反应溶剂，制备的三水合氨磷汀产品的收率和粗品纯度均较高，在后处理方法中，还采用浓氨水/甲醇取代纯甲醇，显著提高了产品收率，特别是粗品纯度可以高达95％以上，可以更容易地通过二次精制得到高纯度的氨磷汀。
文档编号C07F9/165GK102260288SQ20111015233
公开日2011年11月30日 申请日期2011年6月8日 优先权日2010年6月8日
发明者张丹, 张春红, 程度, 陈文芝, 雷华, 黄文才 申请人:四川大学, 成都大有得药业有限公司