专利名称：一种制备雷尼酸锶重要中间体的方法
技术领域：
本发明涉及制备5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧 代乙基)-2-噻盼甲酸乙酯的方法，该化合物为制备抗骨质疏松药物雷尼酸锶的关 键中间体。
背景技术：
本发明涉及一种制备式I化合物的新方法-根据本发明方法得到式I化合物可用于合成式II化合物雷尼酸锶盐以及该锶盐的水合物雷尼酸锶具有良好的药理学和治疗性能，尤其是显著的抗骨质疏松性能， 使得该化合物可用于治疗骨疾病，其制备以及治疗用途已公开在欧洲专利说明书EP0412850中。文献EP 0415850、 US 2004059135中所报道的制备式I化合物涉及到的催 化剂有四种Od。型季铵化合物四丁基硫酸氢铵、N，N-双(2-羟乙基)-N-甲基 -l-十二烷基溴化铵、Adogen 464或Aliquat 336，所用溶剂是丙酮或乙腈，缚 酸剂是无水碳酸钾，反应时间最短为4个小时。上述方法所用催化剂较为昂贵， 而且反应时间较长，收率较低，导致目标产品的成本较高。基于上述原因，有必要开发一种简单有效、易于操作、经济地制备式I化 合物的方法。我们结合反应情况，溶剂用丁酮代替丙酮和乙腈，不加上述提到的催化剂， 最多2个小时就选择性的得到高纯度的式I化合物。现有已公开的报道中，没有提到上述反应条件制备式I化合物。发明内容本发明的目的是提供一种简单有效、易于操作、经济的式I化合物的制备方法。本发明提供式I所示化合物的制备方法。/<formula>formula see original document page 4</formula>在一种或几种非质子性溶剂中，在一定温度下，式ni化合物与式iv化合物 反应生成式i化合物。<formula>formula see original document page 4</formula>其中，X代表氯或溴原子，Y代表甲基或乙基。 本发明提供式I化合物的制备方法，其中式III与式IV为原料，制备式I的 化合物所述的非质子溶剂为丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或其几种溶剂的混合物，优选丁酮。本发明还进一步提供制备式W化合物所述的方法，其中反应温度为20 110 。C，优选60 80。C。本发明提供式I化合物的制备方法，在制备式I化合物时优选溴乙酸乙酯 的形式，使用溴乙酸乙酯的形式，有效解决了反应产物的结晶问题，同时可以 提高纯度。本发明的特征是，反应易行可控、产品易分离、纯度高、成本较低、有利于 工业化生产。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。 实施例l向250 ml三口瓶中加入10 g 5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩 甲酸乙酯、14.7g无水碳酸钾和120ml丁酮，搅拌溶解。加热至回流，回流20 分钟。回流条件下，滴加41.4g溴乙酸乙酯。滴毕，TLC检测反应。反应完毕， 抽滤，减压浓缩滤液，得到40.7 g深褐色油状物。冷冻，抽滤，干燥至恒重， 得到13.7 g淡棕黄色固体粉末，即5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨萄-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯，收率为90%。 HPLC纯度为97%。实施例2向250 m三口瓶中加入10 g 5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩 甲酸乙酯、13.5g无水碳酸钠和120ml丙酮，搅拌溶解。加热至回流，回流20 分钟。回流条件下，滴加41.4g溴乙酸乙酯。滴毕，TLC检测反应。反应完毕， 抽滤，减压浓縮滤液，得到40.7 g深褐色油状物。冷冻，抽滤，干燥至恒重， 得到5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩 甲酸乙酯，收率为65%。 HPLC纯度为93X。实施例3向250ml三口瓶中加入10g5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩 甲酸乙酯、14.7 g无水碳酸钾和90 ml N， N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解。加热至60 7CTC，滴加41.4 g溴乙酸乙酯。滴毕，TLC检测反应。反应完毕，抽滤，减压 浓縮滤液，得到40.7g深褐色油状物。冷冻，抽滤，干燥至恒重，得到5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯，收 率为73% 。 HPLC纯度为92.5% 。实施例4向250 ml三口瓶中加入10 g 5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩 甲酸乙酯、14.7g无水碳酸氢钾和100ml甲苯，搅拌溶解。加热至回流，滴加 41.4g溴乙酸乙酯。滴毕，TLC检测反应。反应完毕，抽滤，减压浓縮滤液，得到40.7g深褐色油状物。冷冻，抽滤，干燥至恒重，得到5-[双(2-乙氧基-2-氧代 乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯，收率为55%。 HPLC纯度为96%。
权利要求
1. 一种制备5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(式I化合物)方法，其特征为在一种或几种非质子性溶剂中，在一定温度下，式III化合物与式IV化合物反应生成式I化合物。其中，X代表氯或溴原子，Y代表甲基或乙基。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备式I化合物时所述的非质子溶 剂为丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物，优选丁酮。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备式I化合物的反应温度为25 U0。C，优选60 80。C。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式I化合物时所用的式III化 合物为溴乙酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及一种将式III化合物与式IV化合物在一定条件下反应物制备5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯的新方法，该化合物是制备雷尼酸锶的重要中间体。
文档编号C07D333/40GK101270115SQ200710064578
公开日2008年9月24日 申请日期2007年3月21日 优先权日2007年3月21日
发明者薛绪飞 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司