专利名称：(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸酯的制备方法
技术领域：
本发明属于药物中间体、高分子材料单体合成技术领域，具体涉及一种(Z)-4-((3-溴 乙烯基)苯甲酸酯的制备方法。
(3-卤代烯烃及其衍生物是一类非常有用的合成中间体，它可以通过Stille、 Suzuki、 Heck、 Sonogashira、 Buchwald等过度金属催化偶联反应形成碳-碳、碳-杂键，从而立体 选择性地合成烯烃化合物，因而在医药、农药、天然产物、高分子及功能材料等合成中有 着广泛的应用。近些年来，随着金属有机化学的快速发展以及药物研发步伐的加快，卩-卤代烯烃特别是P-溴苯乙烯衍生物的用途日益广泛。
立体专一的(Z)-卩-溴苯乙烯及其衍生物是立体选择性的合成具有取代烯烃的重要的有 机合成中间体[1]，也是重要的合成炔烃的前体[2]。通过各种有机金属偶联反应，它们还被 广泛应用于天然产物和抗菌药物的合成。
经典的(Z)-P-溴苯乙烯主要合成方法包括
(1) 1， 1-二溴烯烃的立体选择还原。Jun，ichi等[3]最早提出在Pd(PPh3)4催化下，用
Bu3SnH还原1， l-二溴-2-苯乙烯系列物得到立体专一的(Z) -l-溴-l-乙烯系列物的一种 通用方法，产率最高可达76 90%。苯环邻位或对位取代基如甲基，乙酰氧基，羟基， N,N-二甲基等的存在有利于产率提高，证明这是一种制备0 -溴苯乙烯系列物的通用途径， 如下式所示<formula>formula see original document page 3</formula>
此类方法要使用昂贵的金属及相应配体，生产成本高，因而不利于工业化的实现，限 制了它的应用。
(2)金属-卤素置换反应。有机金属化合物和卤素或卤化物在一定条件下可以互换，实 现卤素与烯烃或者炔烃的偶联，形成碳卤键(C-X)， Mark M. Goodman等[4]合成了用于血 清素运载体PET显像的放射性配体[1231] ZIENT以及EIENT。利用金属一 卤素的置换反应 将1231引入到双键上。反应没有使用钯催化，且没有使用其他的载体，直接加入Na1231， 在HC1和11202溶剂体系中进行反应，得到良好的衰变校正的放化产率和较高放化纯度的 [123I]ZIENT。
背景技术：
这类反应立体保持，但是原料要求苛刻而且昂贵，限制了它的应用。 (3)以芳香醛为原料。Lebmn等[5]用4-甲氧基苯甲醛和a-溴甲基砜之间的Mia反应， 以LiHDMS为碱，HMPA为添加物，在THF中25'C反应2h，得到70%的(Z) -1-溴-2-(4-甲基苯基)-乙烯，如下式所示
0、、P/N、n Li丽DS, MgBr2-Et2Q
此方法的立体选择性不理想，因而难以得到广泛应用。
(4)2，3-二溴肉桂酸系列化合物的脱溴脱羧。这种方法的原料易得，操作简便，成为重 要的合成Z-f3-溴苯乙烯的方法之一。Alper等^研究了肉桂酸系列化合物和溴的加成，以 及生成的2， 3-二溴羧酸在碱性条件下脱羧脱溴，立体选择性地合成(Z)-f3-溴苯乙烯的方 法。此方法溴化几乎可以定量的完成(90%)，碱性条件下的脱羧脱溴产率高达86%。
本发明人[7]将微波反应用于该合成途径中，使用三乙胺/N,N-二甲基甲酰胺体系，快 速便捷的完成a， (3-不饱和羧酸二溴化物的脱羧脱溴，立体选性地生成目标产物，且反应 速度、收率、立体选择性均优于前一方法。
参考文献
1 Dehli J H, Legros，Bolm G. C7zew 2005, 8, 9了3。
2 Matveeva E D, Erin A S, Kurts A L. i 證 / Og. C/zew, 1997, 33, 1065 。
3 Uenishi J, Kawahama R, Shiga Y,et al. rwra/7edra 丄C， 1996， 37, 6759。
4 Li Q R,; Gu C Z,Yin H, Zhang Y, 7呵7 //匿we, 2005, 25, 1416。
5 Lebrun M, Marquand P L, Berthelette C. / Org. Ozem., 2006, 71, 2009。
6 Vilmos G,, Alper H. r"ra/zet/raw丄饥，1983， 24， 2965。
7 Kuang C X， Senboku H, Tokuda M. 7^ra/zet/nw2001, 42, 3893。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(Z) -4- (p-溴乙烯基)苯甲酸酯的制备方法。 本发明提出的(Z) -4- (P-溴乙烯基)苯甲酸酯的制备方法，(Z) -4- (P-溴乙烯基)苯甲酸 酯结构式如下
A厂CHO +<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R为烷基或芳基。
本发明以(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸为原料，通过酯化反应获得目标产物(Z)-4-(P-溴乙 烯基)苯甲酸酯。具体合成路线如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
具体步骤为向烧瓶中加入溶剂苯、(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸、 一元醇(R-OH)、 对-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下磁力搅拌5-20分钟，然后加入N,N'-二环己基碳二 亚胺(DCC)，室温下反应15-24小时，减压蒸去溶剂苯，残留物以乙酸乙酯/石油醚为淋 洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；其中，苯与(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比 为50-200:1, 一元醇(R-OH)与(Z)-4-(p-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为1-1.5:1，对-二甲氨 基吡啶(DMAP)与(Z)-4-(p-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为0.1-1.5:1， N,N，-二环己基碳二亚 胺(DCC)与(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为1-1.2:1。
本发明中，所述一元醇为乙醇、苯酚或对硝基苯酚等中任一种。 本发明中，所述淋洗液中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:4-1:20。 本发明中，(Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸的制备方法已申请中国专利，申请号为 200710040773.2。
本发明以(Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸为合成砌块，通过酯化反应获得一系列(ZH-(卩-溴乙烯基)苯甲酸酯功能化合物。与现有方法相比，本发明方法具有经济、快速、收率高、 选择性好等优点。可广泛用于医药、农药、有生理活性的天然产物、高分子及功能材料的 研制。
具体实施例方式
下述通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例l: (Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸的制备
在50mL锥形瓶中依次加入1.760g(5mmo1)4- (1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸、三乙胺 1.46mL(10.5mmo1)，加入N,N、-二甲基甲酰胺(DMF) 25mL，在250瓦条件下进行微波 反应40-90秒，TLC跟踪检测。反应完毕后，体系以6%的盐酸酸化至pH= 2~3，用250mL 乙酸乙酯分三次萃取，萃取液合并后经水及饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸去 乙酸乙酯得白色粉末1.073g，即(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸，收率95%。实施例2:
向25mL的干燥的圆底烧瓶中加入10mL (llOmmol)苯、226mg (lmmol) (Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸、0.06mL(1.05mmo1)乙醇、12mg(0.1 mmol)对-二甲氨基吡锭(DMAP)， 在室温下磁力搅拌8分钟后加入206 mg (lmmol) N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)，室 温下进行24小时反应即完成。减压蒸去溶剂苯，残留物以乙酸乙酯:石油醚=1:5-1:10为淋 洗液进行柱层析分离提纯即得(Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸乙酯242mg，收率为95%。反应 及产物表征数据如下
0
Colorless liquid. IR (KBr): 1719， 1276, 1103， 930， 777 cm-1.
NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 1,04 (3H, t)， 1.75-1.87 (2H， m), 4.3 (2H, t), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, ■/= 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J-8.3 Hz)， 8.14 (2H, d, /= 8,3 Hz)。
实施例3:
向25mL的干燥的圆底烧瓶中加入12mL (130mmol)苯、226mg (lmmol) (Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸、104 mg (l.lmmol)苯酚、61 mg(0.5 mmol)对-二甲氨基吡啶(DMAP)， 在室温下磁力搅拌10分钟后加入227 mg (l.lmmol) N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)， 室温下进行18小时反应即完成。减压蒸去溶剂苯，残留物以乙酸乙酯:石油醚=1:6-1:10 为淋洗液进行柱层析分离提纯即得(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸苯酚酯291mg，收率为96%。 反应及产物表征数据如下
White solid; m,p.84.1-84.2。C
IR(KBr): 1734, 1276, 1072, 935, 772cm—1.
NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 6.61 (1H, d, ■/= 8.3 Hz), 7.16 (1H, (!，■/= 8.3 Hz), 7.21-7.31 (3H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.81 (2H, d, /= 8.6 Hz)， 8.21 (2H, d, ■/= 8.6 Hz)。
实施例4:
向25mL的干燥的圆底烧瓶中加入15mL (160mmol)苯、226mg (lmmol) (Z)-4-(p-溴乙烯基)苯甲酸、193 mg (1.2mmol)对硝基苯酚、128 mg(1.05 mmol)对-二甲氨基吡啶 (DMAP)，在室温下磁力搅拌12分钟后加入206 mg (lmmol) N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC),室温下进行15小时反应即完成。减压蒸去溶剂苯，残留物以乙酸乙酯:石油醚 =1:10-1:20为淋洗液进行柱层析分离提纯即得(Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸(对硝基)苯酚酯 338mg，收率为97%。反应及产物表征数据如下
White solid; m.p.93.2-93.4 0C
IR (KBr): 1734, 1271, 1067, 935 cm-1.
NMR (300 MHz, CDC13): S = 6,64 (1H, d, 8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, /= 8.6Hz)， 7.84 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.00 (2H, (!， /= 8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J= 8.4 Hz)， 10.04 (1H, s)。
权利要求
1、 一种(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸酯的制备方法，其特征在于(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸酯结构式如下其中，R为烷基或芳基，具体步骤如下向烧瓶中加入溶剂苯、(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸、一元醇、对-二甲氨基吡啶，在室温下磁力搅拌5-20分钟，然后加入N，N’-二环己基碳二亚胺，室温下反应15-24小时，减压蒸去溶剂苯，残留物以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；其中，苯与(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为50-200∶1，一元醇与(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为1-1.5∶1，对-二甲氨基吡啶与(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为0.1-1.5∶1，N，N’-二环己基碳二亚胺与(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为1-1.2∶1。
2、 根据权利要求1所述的(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸酯的制备方法，其特征在于所 述一元醇为乙醇、苯酚或对硝基苯酚中任一种。
3、 根据权利要求1所述的(Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸酯的制备方法，其特征在于所 述淋洗液中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:4-1:20。
全文摘要
本发明属于药物中间体、高分子材料单体合成技术领域，具体步骤为向烧瓶中加入溶剂苯、(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸、一元醇、对-二甲氨基吡啶，在室温下磁力搅拌5-20分钟，然后加入N，N’-二环己基碳二亚胺，室温下反应15-24小时，减压蒸去溶剂苯，残留物以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；其中，苯与(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为50-200∶1，一元醇与(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为1-1.5∶1，对-二甲氨基吡啶与(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为0.1-1.5∶1，N，N’-二环己基碳二亚胺与(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩尔比为1-1.2∶1。本方法合成的(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸酯以酯结构和溴乙烯单元作为反应活性基团，可用于医药、农药、有生理活性的天然产物、高分子及功能材料的研制。
文档编号C07C67/00GK101284782SQ20081003856
公开日2008年10月15日 申请日期2008年6月5日 优先权日2008年6月5日
发明者匡春香, 江玉波 申请人:同济大学