专利名称：一种5-氰基亚氨基芪的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种5-氰基亚氨基芪的制备方法。(二) 背景技术 5-氰基亚氨基芪是新型抗癫痫药奥卡西平的重要中间体。 WO2008012837公开了两种制备5-氰基亚氨基芪的方法， 一种是以亚氨基芪为原料，和氰化试剂(BrCN)反应得到5-氰基亚氨基芪；一种是以卡马西平为原料，和脱水试剂(P20s或POCl3或SOCl2)反应得到5-氰基亚氨基芪。以上专利的两种方法， 一种采用剧毒氰化试剂， 一种采用磷化物 或硫化物作脱水试剂，安全隐患大，三废治理困难，均不符合绿色化 学技术的要求。(三) 发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单合理、产物收率较 高、无三废污染、绿色环保的5-氰基亚氨基芪的制备方法。 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下 一种式(I)所示的5-氰基亚氨基芪的制备方法，是以式(II)所示的 卡马西平与式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机溶剂中于20 150。C反应1 30小时，反应液经后处理得到5-氰基亚氨基芪 (1)。反应方程式如下n m i本发明所述有机溶剂选自下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、 二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙垸、四氢呋喃、乙酸乙酯、 丙酮、环己烷。优选为下列之一甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲 烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮。本发明所述反应物投料物质的量比卡马西平双(三氯甲基)碳 酸酯一般在1.0: 0.2 1.2，优选1.0: 0.3 0.8。制备过程中，卡马西平 直接加入装有有机溶剂的反应器中。双(三氯甲基)碳酸酯可以直接 加入到反应体系中，也可以先将双(三氯甲基)碳酸酯用有机溶剂溶 解，以液体的形式加入反应体系。 一般推荐后者，以便于更好地控制 加入双(三氯甲基)碳酸酯的速度。所述有机溶剂的质量用量推荐为卡马西平质量的5 20倍，优选 5 10倍。进一步，所述反应温度优选为20 80°C，反应时间优选为4 15 小时。本发明所述的后处理可采取如下步骤反应液加水洗，分离有机相和水相，取有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪(1)。具体推荐所述的制备方法按照如下步骤进行在反应容器中加入 有机溶剂和卡马西平(II)，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加用同一有机 溶剂溶解的双(三氯甲基)碳酸酯(III)的溶液，所述反应物投料物质 的量比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1.0: 0.3~0.8，有机溶剂的总用量为卡马西平质量的5 10倍，滴加完毕后控制温度在20 80°C 反应4 15小时，反应完毕后，反应液加水洗两遍，分离有机相和水 相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用 异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪(1)，所述的有机溶剂是甲苯、二甲 苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮。本发明与现有技术相比，主要优点体现在该工艺用双(三氯甲基)碳酸酯替代P20s或POCl3或SOCl2作为脱水试剂制备5-氰基亚氨基芪，从源头上大大降低了安全和环保隐 患，同时工艺简单合理、产物收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
以下以具体实例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围 不限于此实施例1投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.2 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL 四口烧瓶中，加入23.60g卡马西平和100mL甲苯，开启搅拌，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加5.94 g溶于50 mL甲苯的双(三氯甲基)碳 酸酯溶液，滴加完毕，升温至回流，保持5小时后，静置冷却，加 100mL水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥 后减压蒸馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基 芪，纯度91%，收率38.7%。实施例2投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.3 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度96%,收率80%。买施例3投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度98.5%，收率96%。 实施例4投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.5 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1 ，得5-氰基亚氨基芪，纯度97%，收率95.7%。 实施例5投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.6 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1 ，得5-氰基亚氨基芪，纯度96%，收率95.8%。 实施例6投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.9 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1 ，得5-氰基亚氨基芪，纯度92%，收率95.8%。 实施例7投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为l: 1 (摩尔比)，甲 苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1 ，得5-氰基亚氨基芪，纯度92%，收率95.6%。 实施例8投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 1.2 (摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例l，得5-氰基亚氨基芪，纯度90%，收率94.8%。 实施例9投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为2(TC。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500 mL 四口烧瓶中，加入23.60 g卡马西平和100 mL甲苯，开启搅拌，在室 温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的双(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完毕，20。C下保持24小时后，静置，加100 mL 水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸 馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度 82%，收率63%。实施例10投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为40'C。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500 mL 四口烧瓶中，加入23.60 g卡马西平和100 mL甲苯，开启搅拌，在室 温、居IJ烈搅拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的双(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完毕，4(TC下保持15小时后，静置，加100 mL 水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸 馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度 87%，收率78%。实施例ll投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为60。C。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500 mL四口烧瓶中，加入23.60 g卡马西平和100 mL甲苯，开启搅拌， 在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的双(三氯甲 基)碳酸酯溶液，滴加完毕，6(TC下保持11小时后，静置，加100 mL 水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸 馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度 93%，收率86%。实施例12投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为9(TC。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500 mL 四口烧瓶中，加入23.60 g卡马西平和100 mL甲苯，开启搅拌，在室 温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的双(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完毕，9(TC下保持8小时后，静置，加100mL水 洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏 回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度 97%，收率90%。实施例13投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)，氯仿为有机溶剂，反应温度为氯仿回流温度。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500 mL 四口烧瓶中，加入23.60g卡马西平和lOOmL氯仿，开启搅拌，在室 温、居U烈搅拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL氯仿的双(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完毕，升温至回流保持6小时后，静置冷却，加 100 mL水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥 后减压蒸馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基 芪，纯度98%，收率97%。实施例14投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)，丙酮为有机溶剂，反应温度为丙酮回流温度。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL 四口烧瓶中，加入23.60 g卡马西平和100mL丙酮，开启搅拌，在室 温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL丙酮的双(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完毕，升温至回流保持9小时后，静置，加100 mL 水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸 馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度 90%，收率84%。
权利要求
1、一种式(I)所示的5-氰基亚氨基芪的制备方法，其特征在于所述的方法为以式(II)所示的卡马西平与式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机溶剂中于20～150℃反应1～30小时，反应液经后处理得到5-氰基亚氨基芪(I)；
2、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳、 二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、环己烷。
3、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自下列之一甲苯、二甲苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氢呋喃、乙酸乙酯、 丙酮。
4、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应物投料物质 的量比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1.0: 0.2~1.2。
5、 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述反应物投料物质的量比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1.0: 0.3 0.8。
6、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂的质量 用量为卡马西平质量的5~20倍。
7、 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂的质量 用量为卡马西平质量的5~10倍。
8、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为20 80°C，反应时间为4 15小时。
9、 如权利要求1 8之一所述的制备方法，其特征在于所述后处理为 反应液加水洗，分离有机相和水相，取有机相加入无水硫酸钠干燥后 减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪 (1)。
10、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的方法按照如下步骤进行在反应容器中加入有机溶剂和卡马西平(n)，在室温、剧 烈搅拌下慢慢滴加用同一有机溶剂溶解的双(三氯甲基)碳酸酯(m)的溶液，所述反应物投料物质的量比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1.0: 0.3~0.8，有机溶剂的总质量用量为卡马西平质量的5 10 倍，滴加完毕后控制温度在20 8(TC反应4 15小时，反应完毕后， 反应液加水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥 后减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基 芪(I)，所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢 呋喃、乙酸乙酯或丙酮。
全文摘要
本发明公开了一种5-氰基亚氨基芪的制备方法，所述的方法为以式(II)所示的卡马西平与式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机溶剂中于20～150℃反应1～30小时，反应液经后处理得到5-氰基亚氨基芪(I)，反应方程式如上所示。该工艺用双(三氯甲基)碳酸酯替代P<sub>2</sub>O<sub>5</sub>或POCl<sub>3</sub>或SOCl<sub>2</sub>作为脱水试剂制备5-氰基亚氨基芪，从源头上大大降低了安全和环保隐患，同时工艺简单合理、产物收率较高，适于工业化生产。
文档编号C07D223/22GK101328146SQ200810062838
公开日2008年12月24日 申请日期2008年7月4日 优先权日2008年7月4日
发明者施湘君, 林金荣, 剀 胡, 苏为科, 车大庆 申请人:浙江工业大学;浙江九洲药业股份有限公司