抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物的制作方法

专利名称：抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物的制作方法
抑制HIV的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物本发明涉及具有抑制HIV (人免疫缺陷病毒)复制特性的嗜啶氧 化物衍生物，它们的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。HIV病毒对当前可购得的fflV药物的耐药性仍然是治疗失败的 一个主要原因。这导致了通常具有不同活性镨的两种以上抗HIV药 物的联合疗法的引入。HAART疗法(高活性抗逆转录病毒疗法)的引 入已经取得了显著的进步，导致了用其治疗的HIV病人发病率和死 亡率的大大降低。HAART包含了核苦逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核 苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的各种组合。.当前抗 逆转录病毒治疗的指导方针推荐，甚至初次治疗也采用三重联合疗 法。然而，这些多重药物疗法不一定有效，并不能完全消除HIV。 有报道称， 一半接受抗HIV联合疗法的病人对治疗完全没有反应， 这主要是因为病毒对所使用的 一种或多种药物产生了耐药性。转换 选择的组合通常可以提供暂时性的减轻病痛，但因为多重耐药性的 发展，任何形式的长期治疗都将以失败而告终。此外，现已发现具 有耐药性的病毒被传染给了新近感染人群，导致严重地限制了初次 使用这些药物的病人的治疗选择。因此，对有效抗fflV的新型药物组合有着持续的需求。在这些 新型组合中，需要不同化学结构和活性谦的新型HIV抑制剂。因此 寻求这样的活性成分成为一个非常渴望达到的目的。本发明提供特殊的、新颖的、 一系列双芳基取代的嘧啶衍生物， 发现该衍生物可用于HIV治疗，特别是作为药物组合中的新成分。 WO-00/27825描述了具有fflV复制抑制特性的特殊的双芳基取代的 嘧啶。本发明化合物在HIV复制抑制特性方面表现出众，在其抑制 突变抹，特别是对一种或多种已知的NNRTI药物现已产生耐药性的
毒抹，即所谓耐药或多重耐药HIV林复制的能力方面有显著的提高。 本发明涉及式(I)化合物所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式，其中W为卣素；112和113每个独立地为Cw坑基。本文使用的术语"Cw烷基"定义为直链或支链饱和、含有1-4 个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁 基、2-曱基-l-丙基等等；"CL6烷基，，包括Cw烷基及其含有5个或 6个碳原子的高级同系物，例如l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、2-甲基-l-丁基、2-曱基-l-戊基等等。在Q-6烷基中重要的是Cw 烷基。术语卣素包括氟、氯、溴和碘。本发明化合物含有N-氧化键，该N-氧化键可用NO、 N = 0或 者N+-0_、或者在本说明书和权利要求书中主要使用的N—O表示。为了治疗应用，式(I)化合物的盐是其中平衡离子为药学上可接 受的那些盐。但是，药学上不可接受的盐也可用于例如制备或纯化 药学上可接受的化合物。所有盐，无论在药学上是否可接受，都落 入本发明的范围之内。本文使用的术语"药学上可接受的加成盐"意指包含有治疗活 性的式(I)化合物能够形成的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用合 适的酸处理^威形式很方便地获得，合适的酸可以是，例如无机酸， 实例有氢自酸，例如盐酸、氢溴酸等；錄u酸；硝酸；磷酸等；或者
有机酸，实例有乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、 草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基 -l，2,3-丙烷三曱酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-曱基苯磺酸、环己 烷氨基磺酸、2-羟基苯曱酸、4-氨基-2-羟基苯曱酸等酸。反过来，通 过用碱处理可以将盐形式转化为游离碱形式。含有酸性质子的式(I)活性的无毒金属或者胺加成盐形式。术语加成盐还包含式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加合物 形式。这种形式的实例有例如水合物、醇化物等等。一些式(I)化合物和它们的加成盐可包含一个或多个手性中心并 作为立体化学异构体形式存在。当112和113为0 .6烷基时，立体异构 体可能存在。本文使用的术语"立体化学异构体形式，，定义为式(I) 化合物和它们的加成盐可具有的所有可能的立体异构体形式。式(I) 化合物的立体化学异构体形式明显地包含在本发明的范围内。优选的化合物的亚组为上述式(I)化合物，或本文具体说明的任何式(i)化合物的亚组，其中te为氯或溴，更优选其中R"为溴。其它优选的化合物的亚组为上述式(I)化合物，或本文具体说明 的任何式(I)化合物的亚组，其中112和1^为C"烷基，更优选其中R2 和RS为C,-2烷基，还更优选其中112和113为曱基。特别重要的是W为溴、W和RS为曱基的式(I)化合物。 一般而言，式(I)化合物可按照本领域已知的方法通过N-氧化相 应的式(II)化合物将叔氮转化为它的N-氧化物形式来制备。
制备式(i)化合物的N-氧化反应可通过使式(n)起始原料与合适的 有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾； 合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧苯曱酸或卣素取代的 过氧苯曱酸，例如3-氯过氧苯曱酸，过氧链烷酸，例如过氧乙酸、 烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。优选为3-氯过氧苯甲酸(伤-CPBA)。 N-氧化反应通常在诸如以下的合适溶剂中进行水；低级 醇，例如乙醇等；烃，例如曱苯；酮，例如丙酮或2-丁酮；卤代烃， 例如二氯曱烷或氯仿；以及这样的溶剂的任何混合物。优选囟代烃， 特别是二氯甲烷。可使用本领域中通常已知的方法例如萃取、结晶、 研磨、色语法来纯化最终产物。起始的式(II)化合物为已知化合物，可按照WO00/27825中描述 的方法来制备。它们可通过使式(III)或式(V)中间体与式(IV)或式(VI) 中间体反应来制备，概述于下面的反应流程中，其中R1、 112和113如 式(I)化合物或其任何亚组中具体说明，W代表合适的离去基团，例 如卣素，例如氯，等等。(V) (VI) (II)嘧啶衍生物(ni)、 (v)分别与氰基苯胺(iv)、苯腈衍生物(vi)的反应优选在诸如以下的合适溶剂中进行醇，例如曱醇、乙醇、2-丙醇； W-二曱基甲酰胺、M^-二甲基乙酰胺、l-甲基-2-吡咯烷酮；1,4-二 嗯烷、丙二醇单甲醚；乙腈。这些反应可以在酸性条件下进行，其 中酸性条件可通过将合适的酸加入到合适的溶剂中而获得，合适的 酸例如樟脑石黄酸，合适的溶剂例如四氢呋喃或醇，例如乙醇、1-丙醇 或2-丙醇，或者通过使用酸化溶剂而获得，例如溶于链烷醇如乙醇、 l-丙醇或2-丙醇中的盐酸。式(II)化合物也能通过使苯腈衍生物(VII)与嘧啶衍生物(VIII)反应 或者使苯腈衍生物(IX)与嘧啶衍生物(X)反应来制备，概述于下面的 反应流程中。
在所述反应流程中，R1、 112和113如式(1)化合物或其任何亚组中具体说明，w代表合适的离去基团，例如卣素，例如氯等等。所述 反应优选在合适溶剂中进行，特别是涉及(ni)与(iv)反应中上文提到 的任何一种溶剂。式(II)化合物的另 一种制备方法还可通过使起始原料(XI)与游离 卤素，例如游离氯或溴或卤素供体例如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀 酰亚胺进行卣化反应而制得。这种卣化反应优选在合适的惰性溶剂 中进行反应，例如醚，特别是THF。在乙酸存在下可使用N-溴琥珀 酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺。CN CNNH2 NH2 (XI) (II)按照本领域已知的官能团转化反应，还可通过使式(I)化合物之 间的相互转化来制备式(I)化合物。例如，通过卣素交换反应可将氯 类似物转化成相应的溴类似物，或反之亦然。
还可使用已知的或本文所述的制备式(II)化合物的任何方法来制 备式(I)化合物，但可能将起始原料嘧啶替换为相应的嘧啶氧化物。后者可按照描述的(n)至(i)的转化，通过相似的N-氧化反应来制备。一些式(i)化合物及其一些前体中间体可含有不对称原子。所述 化合物与所述中间体的纯立体化学异构体形式可应用本领域已知的 方法获得。在先前反应流程中使用的 一 些中间体的合成在下文中描述，其中在下面的反应流程中，R1、 112和113如式(1)化合物或其任何亚组中 具体说明，W代表合适的离去基团，特别是氯或溴。W为卤素，但 在下面的反应流程中，它还可代表卣素基团的前体，例如羟基或被 保护的羟基(例如千氧基)，该前体可以使用卣化剂例如POCl3或POBr3 转化为卣素基团。这样^L可优选消除不希望的副反应。中间体式(m)可通过使苯酚衍生物(xii)与嘧啶衍生物(xm)反应 来制备，概述于下面的反应流程中。<formula>formula see original document page 9</formula>同样，中间体(v)的制备可以始于嗜啶(xv),概述于下面的流程中<formula>formula see original document page 9</formula>
上面反应中氨基可以或不可以被合适的保护基团所保护。中间体(X)可通过嘧啶衍生物(XVI)与4-氨基苯曱腈缩合反应而 制备，概述于下面的流程中。为了消除副反应，根据上文阐明-OH 和/或氨基可被保护，W可为卣素的前体。中间体(XI)的制备概述于下面的反应流程中。首先，4-氨基苯曱 腈与氨基腈反应生成4-氰苯基胍(xvn)。所述反应可在强酸例如盐酸 存在的水中以及高温条件例如大约5(TC到7CTC，例如大约60。C下进行。后者与式(xvm)丙二酸二 c^烷基酯反应，其中每个R独立地为C^烷基，优选每个R都为曱基。在合适的溶剂例如醇(如曱醇)中，在强碱例如碱金属醇盐(如曱醇钠)存在下，在高温例如回流温度下进行所述反应。如此获得的4,6-二羟基嘧啶(XIX)被转化为嘧啶衍生物 (XX)，其中每个W都为离去基团，特别是卤素，优选氯或溴。所述 转化可在有合适的卣化剂如P0C13或P0Br3存在条件下进行。所述反 应可在合适的溶剂，特别是极性非质子溶剂例如DMF、 DMA、 HMPT、 N-曱基吡咯烷酮、DMSO等等，优选乙腈中进行。可按照本领域已 知的醇，在离去基团转化反应中引入其它离去基团。然后，嘧啶衍 生物(XX)与4-取代苯甲腈(XXI)反应生成所需的中间体(XXI)。 (XX) 与(XXI)的反应可在诸如以下的合适溶剂中进行醚例如THF，卣代 烃例如CH2C12、 CHC13,特别是极性非质子溶剂例如DMF、 DMA、 HMPT、乙腈、DMSO等，优选N-曱基吡咯烷酮。在反应过程中， 加入碱如碱金属碳酸盐如碳酸钾可中和被释放的酸。<formula>formula see original document page 11</formula>(XXII)式(I)化合物表现出抗逆转录病毒的特性(抑制逆转录酶的特性)，特别是抗HIV活性，HIV病毒是人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS) 的病原体。HIV病毒优先感染并破坏人类T-4细胞，或者改变它们 的正常功能，特别是免疫系统的协调作用。结果是感染者的T-4细胞 数不断下降，而且行为异常。因此，免疫防御系统无法抵御感染和 赘生物，而HIV感染者通常因为机会性感染例如肺炎或癌症而死亡。 其它与fflV感染有关的疾病包括血小板减少症、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，导致痴呆和 例如进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍等症状。此外HIV感 染还与外周神经病变、进行性全身性淋巴结病(PGL)和AIDS相关综 合征(ARC)有关。本发明化合物也显示出抗突变HIV林，也包括单、双重、三重
或多重突变抹活性。本发明化合物对(多重)耐药HIV抹，特别是(多 重)耐药HIV-1抹显示出活性，更特别是，本发明化合物对一种或多 种本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂已获得耐药性的HIV抹，特 别是HIV-1抹显示出活性。本领域已知的非核普逆转录酶抑制剂为 那些不同于本发明化合物的非核苷逆转录酶抑制剂，为本领域技术 人员所知，特别是市售非核苷逆转录酶抑制剂。本发明化合物也具 有对人类a-l酸性糖蛋白的很低的结合亲和力或没有结合亲和力；人 类a-l酸性糖蛋白不会或仅仅;敞弱地影响本发明化合物的抗HIV活 性。由于式(I)化合物、所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐和 它们的立体化学异构体形式具有抗逆转录病毒的特性，特别是抗HIV 特性，尤其是抗HIV-1活性，因此它们可用于治疗感染了 HIV的个 体及可用于预防这些感染。 一般而言，本发明化合物可用于治疗感 染了病毒的温血动物，所述病毒的存在受逆转录酶的介导或依赖于 逆转录酶。可用本发明化合物预防或治疗的病症，特别是与HIV和 其它病原性逆转录病毒有关的病症包括AIDS、 AIDS相关综合征 (ARC)、进行性全身性淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性 中枢神经系统疾病，例如HIV介导的痴呆症和多发性硬^化。因此，本发明化合物或其任何亚组可用作抗上述病症的药物。 作为药物的所述用途或治疗方法包括给予HIV感染者有效对抗与HIV 及其它病原性逆转录病毒，特别是HIV-1有关病症的药物剂量。特 别是，式(I)化合物可用于制备治疗或预防HIV感染的药物。在本发明的更多方面中，提供一种治疗患有病毒性感染、特别 是fflV感染的温血动物(包括人)或预防温血动物(包括人)以免患上病 毒性感染、特别是HIV感染的方法。所述方法包括给予，优选口服 给予温血动物(包括人)有效剂量的式(I)化合物、所述式(I)化合物的药 学上可接受的加成盐或它们可能的立体异构体形式。另一方面，式(I)化合物或其任何亚组可用于预防、治疗或对抗
与哺乳动物感染突变HIV病毒有关的感染或疾病的方法中，包括给予所述哺乳动物有效剂量的式(I)化合物或其任何亚组。另一方面，式(I)化合物或其任何亚组可用于预防、治疗或对抗与哺乳动物感染多重耐药HIV病毒有关的感染或疾病的方法中，包 括给予所述哺乳动物有效剂量的式(I)化合物或其任何亚组。又一方面，式(I)化合物或其任何亚组可用于抑制HIV病毒、特 别是具有突变的HIV逆转录酶的HIV病毒、更特别是具有多重耐药 性的突变HIV逆转录酶的HIV病毒复制的方法中，包括给予有需要的哺乳动物有效剂量的式(I)化合物或其任何亚组。 优选地，在本发明方法中所述哺乳动物为人类。 本发明也提供治疗病毒性感染的组合物，包含治疗有效剂量的 式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。本发明化合物或其任何亚组可配制成给药用的各种药物形式。 本文合适的组合物可涉及常用于全身给药的所有组合物。为制备本 发明的药物组合物，可将有效剂量的作为活性成分的具体化合物， 任选以加成盐形式，与药学上可接受的栽体充分混合，该载体可按 照所需给药的制剂形式采用多种不同的形式。这些药物组合物为适 合用于特别是经口、直肠、经皮或经胃肠外注射的单位剂型。例如， 制备口服剂型组合物时，可使用任何常用的药用介质，例如在口服 液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可使 用例如水、二元醇类、油类、醇类等；或在散剂、丸剂、胶嚢剂和片剂的情况下，可使用固态栽体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润 滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶嚢剂易于给药，因此代表 最有利的口服单位剂型，在此情况下，显然使用固态药用载体。对 于胃肠外组合物而言，载体通常包括无菌水，至少占绝大部分，但 也可包括其它成分，例如有助于溶解的成分。例如，可以制备注射 液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖 溶液的混合溶液。也可制备注射用混悬液，在这种情况下，可使用
合适的液态载体、悬浮剂等。也包括临用前才重配成液体形式制剂 的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透 增强剂和/或合适的湿润剂，任选与少量比例的任何特性的合适的添 加剂组合，所述添加剂对皮肤不会引起明显的有害作用。所述添加 剂可促进对皮肤的给药和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可^J耍照多种方法给药，例如作为透皮贴剂、滴剂(spot on)、软膏剂。本发明化合物也可利用本领域用于吸入或吹入给药的方法和制剂， 通过吸入或吹入给药。因此， 一般而言，本发明化合物可以以溶液 剂、混悬剂或干粉的形式给药至肺部。任何开发用于经口或鼻吸入 或吹入递送的溶液剂、混悬剂或干粉系统均适用于本发明化合物的 给药。为有助于式(I)化合物的溶解，组合物中可以包括例如环糊精等合适成分。合适的环糊精为a-、 (K Y-环糊精或其醚及混合醚，其中 环糊精的葡萄糖酐单元上一个或多个羟基被以下基团取代C,-6烷 基、特别是甲基、乙基或异丙基，例如无规曱基化P-CD;羟基C" 烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基&.6烷基，特别是羧曱 基或羧乙基；C,-6烷基羰基，特别是乙酰基。特别值得注意的是，作 为络合剂和/或增溶剂的有(3-CD、无规曱基化(3-CD、 2，6-二曱基-(3-CD、 2-羟乙基-P-CD、 2-羟乙基-(3-CD、 2-羟丙基-P-CD和(2-羧基曱 氧基)丙基-P-CD,特别是2-羟丙基-(3-CD (2-HP-P-CD)。另一类取代 环糊精为磺丁基环糊精。术语混合醚是指环糊精衍生物，其中至少有两个环糊精雍基被 例如羟丙基和羟乙基等不同基团醚化。用平均摩尔取代(M.S.)作为每摩尔葡萄糖酐的烷氧基单元的平均 摩尔数的量度。平均取代度(D.S.)是指每葡萄糖酐单元上被取代的幾 基的平均数。可以通过例如核磁共振(NMR)、质谱分析法(MS)和红 外光语法(IR)等各种分析技术来确定M.S.和D.S.值。对于一种给定的 环糊精衍生物可因所使用的技术不同而获得孩么小差异的不同数值。
优选地，在用质谱分析法测定时，M.S.的范围为0.125-10， D.S.的范 围为0.125-3。其它经口或直肠给药的合适组合物包含颗粒剂，所述颗粒剂由 包含式(I)化合物及一种或多种合适的药学上可接受的水溶性聚合物 的固态分散体所组成。下文使用的术语"固态分散体"定义为包含至少两种组分(例如 式(I)化合物和水溶性聚合物)的固态(相对于液态或气态而言)系统， 其中 一种组分或多或少均匀地分散遍及在其它的一种或多种组分(如 包括通常本领域已知的其它药学上可接受的配方剂，例如增塑剂、 防腐剂等)中。当所述组分的分散体使得此系统在化学及物理上为一 致或均匀分布或组成热力学定义的一个相时，此固态分散体被称为 "固溶体"，固溶体是优选的物理系统，因为其中的组分通常容易 被已给药的生物体所吸收利用。术语"固态分散体"也包括比固溶体均匀分布程度稍差的分散相。例如，具有结构域或小区域的系统，其中非晶形、微晶或结晶 式(I)化合物，或者非晶形、微晶或结晶水溶性聚合物，或者它们两 者，或多或少均匀地分散在包含水溶性聚合物或式(I)化合物的另一 相中，或者分散在包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固溶体中。所 述结构域是固态分散体中的区域，这些区域因一些物理特征、小尺 寸且均匀和随机地分布在固态分散体中而明显不同。制备固态分散体有多种技术，包括熔化-挤压、喷雾-干燥和溶解 -蒸发。制备固态分散体后，所得产物可任选碾磨和过筛。固态分散 体产物可以被碾磨或磨碎为粒度小于600pm、优选小于400|jm、最 优选小于125pm的颗粒。然后，可以将如上所述制备的颗粒用传统 技术配制为药物剂型，例如片剂和胶嚢剂。颗粒中的水溶性聚合物是表观粘度为1-5000 mPa.s、更优选为 1-700 mPa.s、最优选为1-100 mPa.s的聚合物(当聚合物在20。C溶解于2% (w/v)水溶液时)。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤 维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、 果胶、壳多糖衍生物、二糖、寡糖和多糖例如海藻糖、海藻酸或碱 金属及其铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、西黄蓍胶、琼脂、阿拉 伯胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、 曱基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷 酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧 烷和环氧乙烷/环氧丙烷共聚物。优选的水溶性聚合物为羟丙基曱基 纤维素。另外，正如在WO 97/18839中所^^开的，可以用一种或多种环 糊精作为水溶性聚合物，用于制备上文提及的颗粒。所述环糊精包 括本领域已知的药学上可接受的未取代和取代的环糊精，更特别是 a、 (3或Y环糊精或其药学上可接受的衍生物。能用于制备上述颗粒的取代环糊精包括美国专利3,459，731中所 描述的聚醚。为有助于式(I)化合物的溶解，进一步取代的环糊精是 那些在上文描述的作为药物的环糊精。式(I)化合物与水溶性聚合物的比率可以相差很大。例如，有可 能应用的比率为1/100到100/1。式(I)化合物与环糊精的重要比率范 围大约从1/10到10/1。更重要的比率范围是大约从1/5到5/1。式(I)化合物可以更方便地配制成纳米粒形式，在其表面吸附有 足够量的表面改性剂以保持有效平均粒度在1000納米以下。相信有 用的表面改性剂包括那些可物理上吸附在式(I)化合物表面，但不会 与所述化合物发生化学结合的表面改性剂，可以选自己知的有机药 用赋形剂和无机药用赋形剂。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分 子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离 子表面活性剂和阴离子表面活性剂。另 一种配制式(I)化合物的重要方法包括药物组合物，将式(I)化
合物掺混在亲水性聚合物中，并将此混合物作为包衣薄膜包裹在许 多小珠表面，由此得到组合物，可方^f更加工该组合物，并适于配制 成口服给药用药物剂型。这些小珠包含中间圓形或球形的核心、亲 水性聚合物和式(I)化合物的包衣薄膜及任选的密封包衣层。在这些 小珠中适合作为核心的材料有很多种，前提是所述材料为药学上可 接受的并且具有合适的尺寸和石更度。这种材料的实例有聚合物、无机物、有才几物和糖及其々T生物。上述药物组合物特别适于配制为容易给药且剂量均 一 的单位剂 型。本文所用的单位剂型是指适于作为单位剂量的物理上分离单位， 各单位含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性成分与有关 的所需药用载体。这样的单位剂型的实例有片剂(包括划痕片剂或包 衣片剂)、胶嚢剂、丸剂、袋装散剂、糯米纸嚢剂、栓剂、注射液或混悬液等，及其分开的多重组合(segregated multiples),技术人员在治疗HIV感染时，可根据本文所给出的试验结果决 定有效的日剂量。一4殳而言，有效的日剂量为0.01mg/kg至50mg/kg 体重，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重。在一天内，按照合适的 间隔，将所需剂量作为2、 3、 4个或更多个分次剂量给药可能是适 宜的。所述分次剂量可配制为单位剂型，例如每单位剂型含有1-1000mg、特别是5-200mg活性成分。精确的给药剂量和给药频率取决于所使用的具体式(I)化合物、 所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、具体患者的年龄、体重 及一般身体状况，及患者可能服用的其它药物，这些都是本领域技 术人员熟知的。此外，显而易见，根据所治疗患者的反应和/或根据 开出本发明化合物处方的医师的判断，可降低或提高所述有效日剂 量。因此，上述有效日剂量范围仅为指导性的，并无意以任何程度 限制本发明的范围或应用。本发明式(I)化合物可以单独使用或与其它治疗剂，如用于治疗 病毒性感染的抗病毒药、抗生素、免疫调节剂或疫苗联合使用。它
们也可以单独使用或与其它用于预防病毒性感染的预防药物联合使染的方法中。本发明化合物可单独或与本发明其它化合物一起或与 其它抗病毒药 一起，按照疫苗中常规使用逆转录酶抑制剂 一致的方 式用于疫苗中。因此，本发明化合物可以与疫苗中常规使用的药学 上可接受的佐剂组合，给予预防上有效剂量以长期保护个体对抗HIV 感染。此外， 一种或多种其它抗逆转录病毒化合物和式(I)化合物的组合可用作药物。因此，本发明也涉及一种包含(a)式(I)化合物和(b)— 种或多种其它抗逆转录病毒化合物的产品，作为同时、独立或序贯 用于抗HIV治疗的联合制剂。不同的药物与药学上可接受的载体一 起可組合成单一制剂。所述其它抗逆转录病毒化合物可为任何已知 的抗逆转录病毒化合物，例如苏拉明(suramine)、喷他脒、胸腺喷丁、 粟精胺、葡聚糖(硫酸葡聚糖)、膦曱酸钠(膦曱酸三钠)；核苷逆转录 酶抑制剂(NHTI),例如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddl)、扎西他滨 (ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦 (ABC)、 D-D4FC (Reverset )、阿洛夫定(MIV-310) 、 amdoxovir (DAPD)、 elvucitabine (ACH-126，443)等等；非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI),例如地拉韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、 卡普韦林(CPV)、红厚壳属植物提取物、TMC120、 etravirine (TMC125)、 TMC278、 BMS-561390、 DPC-083等等；核苦酸逆转录 酶抑制剂(NtRTI),例如替诺福韦(TDF)和双索罗基(disoproxil)富马酸 替诺福韦等等；TIBO (四氢咪唑并-[4,5,1)][1,4]-苯并二氮杂草-2(1印-酮和碌uS同)类化合物，例如(S)-8-氯-4,5,6,7-四氢-5-曱基-6-(3-曱基-2-丁 烯基)咪唑并-[《S，Hk][l,引苯并二氮杂蕈-2(lH)-硫酮；a-APA (a-苯胺 基苯乙酰胺)类化合物，例如a-[(2-硝基苯基)氨基]-2,6-二氯苯-乙酰胺 等等；反式激活蛋白抑制剂，例如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335; REV抑制剂；蛋白酶抑制剂，例如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、
洛匹那韦(ABT-378或LPV)、茚地那韦(EDV)、氨普那韦(VX-478)、 TMC國126、 BMS画232632、 VX画175、 DMP-323、 D旨-450 (Moze勝ir)、 奈非那韦(AG-1343)、阿扎那韦(atazanavir， BMS 232,632)、帕利那韦、 TMC-114、 RO033画4649、福沙那韦(GW433908或VX-175)、 P-1946、 BMS 186,318、 SC-55389a、 L-756,423、替拉那韦(PNU-140690)、 BILA 1096 BS、 U-140690等等；进入抑制剂，包括融合抑制剂(例如T-20、 T-1249)、吸附抑制剂和共同受体抑制剂；后者包括CCR5拮抗剂和 CXR4拮抗剂(例如AMD-3100);进入抑制剂的实例有恩夫韦肽 (enfuvirtide, ENF)、 GSK-873,140、 PRO画542、 SCH曙417,690、 TNX國355、 maraviroc (UK-427,857); 成熟抑制剂，例如PA-457 (Panacos Pharmaceuticals公司)；病毒整合酶抑制剂；核糖核苷酸还原酶抑制 剂(细胞抑制剂)，例如羟基脲等等。通过将本发明化合物和其它作用于病毒生活周期中不同事件的 抗病毒药物联合给药，可以增强所述化合物的治疗效果。因为所述 组合的每种组分都分别作用于HIV复制的不同位点，所以上述联合 疗法在抑制HIV复制上产生协同作用。同所述药物作为单一疗法给所需的常规抗逆转录病毒药的给药剂量。这些组合可降低或消除传 统的单一抗逆转录病毒疗法的副作用，同时不会干扰所述药物的抗 病毒活性。这些组合可降低对单一药物疗法产生耐药性的可能性， 同时将任何相关的毒性减至最低。这些组合也可提高常规药物的功 效，而不增加相关的毒性。本发明化合物也可以与以下药物联合给药免疫调节剂，例如 左旋咪唑、溴匹立明、抗人oc干扰素抗体、干扰素ot、白介素2、曱 硫氨酸脑啡肽、二乙基二硫代氨基曱酸酯、肺瘤坏死因子、纳曲酮 等；抗生素，例如依西酸喷他脒等；胆碱能药物，例如他克林、利 伐斯的明、多奈哌齐、加兰他敏等；NMDA通道阻断剂，例如美金 刚，以预防或对抗与HIV感染有关的感染和疾病或所迷疾病的症状，
例如AIDS和ARC,例如痴呆。也可以将一种式(I)化合物和另一种 式(I)化合物组合。虽然本发明着重于本发明化合物在预防或治疗HIV感染中的用 途，但本发明化合物也可用作其它病毒的抑制剂，这视病毒复制过 程所涉及的相似逆转录酶而定。下面的实施例旨在说明本发明，而不是对本发明范围的限制。实施例实施例1: 4-〖[6-氨基-5-溴-2-1(4-氛泉苯基)氨基卜4-喳啶基1氣基卜3，5-二甲基苯甲腈的合成中间体1 化合物1 将4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3,5-二 曱基苯曱腈(中间体l; 5.00 g, 11.5 mmol)和m國CPBA (3当量，34.5 mmol, 8.50 g70wty。)的混合物在100 ml二氯甲烷中回流。10分钟后 形成澄清溶液，5分钟后形成沉淀物。混合物继续回流15分钟，冷 却至室温，过滤白色固体，用二氯曱烷漂洗。固体在乙酸中搅拌1 小时，过滤，干燥，得到1.7g(33。/。)化合物1。 物理数据mp. 271。C(AcOH)，NMR (300 MHz, DMSO) S 1.90 (s, 2.25 H, AcOH), 2.12 (s, 6H), 7.39 (d, 2H), 7.40 (d， 2H), 7.76 (s, 2H), 7.95 (br s, 2H)， 10.2 (br s, 1H)。 产物含有0.75当量乙酸。LCMS分析(l ml/min线性梯度t。 95% 10 mM曱酸/乙腈水溶液至 、5 5。/t)10mM曱酸/乙腈水溶液，UV-DAD):纯度95%, t = 9.49min,
质i普w々449, 451 [M-H]-。实施例2:制剂 胶囊剂将如实施例1中所述的化合物1溶于有机溶剂例如乙醇、曱醇 或二氯甲烷中，优选溶于乙醇和二氯甲烷的混合物中。可使聚合物 例如聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(P VP-VA)或轻丙基曱基纤维 素(HPMC),典型地为5mPa.3，溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇、二氯 曱烷中。聚合物适合溶于乙醇中。将聚合物和化合物溶液混合，接 着喷雾干燥。化合物/聚合物的比例可选自1/1 ~ 1/6。中间范围可在 1/1.5至1/3之间。合适的比例可为1/6。随后可将喷雾干燥的粉末即 固态分散体充填于胶嚢剂中，供给药用。装入一粒胶嚢中的药物含 量范围可在50-100mg之间，这取决于所使用的胶嚢规格。薄膜包衣片剂 片芯的制备将100 g化合物1 、 570 g乳糖和200 g淀粉的混合物充分混合， 然后使用含5 g十二烷基硫酸钠和10 g聚乙烯吡咯烷酮的约200 ml 水溶液湿化。将湿粉状混合物过筛，干燥，再次过筛。然后可加入ioo g孩i晶纤维素和15 g氢化植物油。全部充分混合，压制成片剂，得 到10000粒片剂,每片含有10 mg活性成分。包衣向含10 g甲基纤维素的75 ml变性乙醇溶液中加入含5 g乙基纤 维素的150 ml 二氯曱烷溶液。然后加入75 ml 二氯曱烷和2.5 ml 1,2，3-丙三醇。使10 g聚乙二醇熔化，再溶于75 ml 二氯曱烷中。将后一 溶液加至前一溶液中，然后加入2.5 g十八烷酸4美、5 g聚乙烯吡咯 烷酮和30 ml浓缩色素悬浮液，使全部均化。采用包衣机，用如此获 得的混合物对片芯包衣。
实施例3:抗病毒i普由于耐药fflV抹的出现不断增加，因此测试本发明化合物抑制 临床上分离的含有数种突变的HIV林的功效。这些突变与对逆转录 酶抑制剂的抗性有关，导致病毒对目前商业购得的药物例如AZT和 地拉韦啶出现程度不等的表型交叉抗性。在野生型fflV及在逆转录酶基因带有突变的HIV突变纟朱存在 下，评价本发明化合物的抗病毒活性。采用细胞分析法评价化合物 活性，其残留活性用pEQ。值表示。下表中IIIB和A-G栏列出了对 niB、 A-G不同毒株的pECw值。毒抹IIIB为野生型HIV-LAI抹；毒抹A在HIV逆转录酶中包含突变Y181C,毒抹B在fflV逆转录酶中包含突变K103N,毒抹C在fflV逆转录酶中包含突变LIOOI，毒抹D在HIV逆转录酶中包含突变Y18SL和S162K，毒株E在HIV逆转录酶中包含突变L100I和K103N，毒抹F在HIV逆转录酶中包含突变K101E和K103N。化合物编号niBABCDEF19.249.208.859.209.228.978.98A8.558.008.758.548.618.098.34化合物A为参考化合物，也就是实施例1中涉及的作为'中间 体1，的化合物，在WO-00/27825中已有记载。
权利要求
1.一种式(I)化合物所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式，其中R1为卤素；R2和R3每个独立地为C1-6烷基。
2. 权利要求1的化合物，其中W为氯或溴。
3. 权利要求1的化合物，其中R1为溴。
4. 权利要求l-3中任一项的化合物，其中112和113为曱基。
5. —种药物组合物，它包含药学上可接受的载体和作为活性成 分的治疗有效剂量的权利要求1-4中任一项的化合物。
6. 权利要求l-4中任一项的化合物，它用作药物。
7. —种用于制备权利要求5的组合物的方法，该方法包括将活 性成分和栽体均匀混合。
全文摘要
本发明涉及作为HIV复制抑制剂的式(I)化合物、所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式；其中R¹为卤素；R²和R³每个独立地为C_1-6烷基。本发明还涉及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物和组合物的制备方法。
文档编号A61K31/505GK101119976SQ200680005332
公开日2008年2月6日 申请日期2006年2月20日 优先权日2005年2月18日
发明者H·A·德科克, P·T·B·P·维格林克 申请人:泰博特克药品有限公司