专利名称：作为gsk-3 抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮的制作方法
技术领域：
提供了用于治疗GSK-3介导的疾病的化合物、组合物和方法。在一个实施方案中， 本发明所提供的化合物是氰基氨基喹诺酮，其是GSK-3抑制剂。在一个实施方案中，本发明所提供的化合物是四唑并氨基喹诺酮，其是GSK-3抑制剂。糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其具有各自由不同的基因编码的 α 和 β 异构形式(Coghlan 等人，Chemistry & Biology，1，793-803 Q000)； 和 Kim 和 Kimmel，Curr. Opinion Genetics Dev. , 10, 508-514 (2000)) 已经表明 GSK-3 与各种疾病相关，包括糖尿病、阿耳茨海默氏病、CNS病症如躁狂抑郁症和神经退行性疾病、和心肌肥大(参见，例如 WO 99/65897 ；WO 00/38675 ；和 Haq 等人，J. Cell Biol. (2000) 151, 117)。这些疾病可源于或者可导致GSK-3参与作用的特定细胞信号转导途径的异常运行。已发现GSK-3磷酸化一系列调节蛋白并调整这些调节蛋白的活性。这些蛋白包括糖原合成酶(其为糖源合成所需的速率限制酶)、微管相关蛋白Tau、基因转录因子 β-连珠蛋白、翻译起始因子elF-2B以及ATP柠檬酸裂解酶、轴蛋白(axin)、热休克因子1、 c-Jun, c-myc、c_myb、CREB和CEPB α。这些多样化的目标使GSK-3与细胞代谢、增殖、分化和发育的许多方面相关联。GSK-3的小分子抑制剂已有报道(W0 99/65897 (Chiron)和WO 00/38675 (SmithKline Beecham))，然而，仍然需要寻找更有效的治疗GSK-3介导的疾病的治疗剂。发明概述本发明提供了一种式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中Rla和Rlb各自为低级烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Rla和Rlb各自为甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Rla为氢和Rlb为低级烷基。
5.如权利要求1或4所述的化合物，其中Rla为氢而Rlb为甲基。
6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中Rle被一个或两个甲基基团取代t
7.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式
8.如权利要求7所述的化合物，其中Rld为氢或甲基。
9.如权利要求7或8所述的化合物，其中Rld为氢。
10.如权利要求7或8所述的化合物，其中Rld为甲基。
11.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式
12.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式
13.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式
14.如权利要求11所述的化合物，其中该化合物具有式
15.如权利要求13所述的化合物，其中该化合物具有式
16.如权利要求12所述的化合物，其中该化合物具有式
17.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式
18.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式
19.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式
20.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式
21.如权利要求1所述的化合物，其选自
22.式II的化合物
23.如权利要求22所述的化合物，其中该化合物具有式
24.如权利要求22或23所述的化合物，其中该化合物具有式
25.如权利要求22- 任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式
26.如权利要求25所述的化合物，其中该化合物具有式
27.如权利要求22- 和沈任意一项所述的化合物，其中该化合物选自
28.包含如权利要求1-27任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
29.抑制GSK-3作用的方法，其包括施用如权利要求1-27任意一项所述的化合物。
30.用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的方法，其包括施用如权利要求1-27任意一项所述的化合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述GSK-3介导的疾病是糖尿病、与糖尿病相关的病症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、进行性核上性麻痹症、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森症-失智复合症、皮克氏病、皮层基底节变性、额颞痴呆、亨丁顿氏舞蹈症、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、神经外伤性疾病、抑郁症、双相情感性精神障碍、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、败血病、胰癌、卵巢癌或骨质疏松症。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述GKS-3介导的疾病是糖尿病。
33.如权利要求1-27任意一项所述的化合物，其用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病。
34.如权利要求1-27任意一项所述的化合物在制备用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的药物中的用途。
35.生产的物品，其包含包装材料；权利要求1-27任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其包含在所述包装材料内，可用于治疗、预防或改善GSK-3 介导的疾病；和说明所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物被用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的标签。
全文摘要
本发明提供了氨基喹诺酮及其药学上可接受的衍生物。在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的化合物、组合物和方法。
文档编号A61P31/18GK102351880SQ20111020527
公开日2012年2月15日 申请日期2008年9月11日 优先权日2007年9月11日
发明者安娜·凯特琳·扎德宁斯, 李蓓 申请人:杏林制药株式会社