用古龙酸钠直接制取维生素c的方法

专利名称：用古龙酸钠直接制取维生素c的方法
技术领域：
本发明涉及一种抗坏血酸(简称VC)的制备方法，特别是一种2—酮基一L— 古龙酸钠(简称2KGA-Na)经催化酯化、内酯化、酸化等步骤制备维生素C的新方 法。属于化学合成领域。
背景技术：
众所周知，目前工业上采用二步发酵法生产VC,其后续的转化工艺主要包括 以下步骤-
(1) 澄清发酵醪液的离交转化与2KGA晶体的制备 将由二步发酵及超滤澄清所得的含有8 1(^(W/V)的2KGA—Na溶液(超滤液)
经阳离子交换转化成6 8% (W/V)的2—酮基一L一古龙酸(简称2KGA)溶液，再 经浓縮、脱色、结晶、过滤、干燥制得2KGA晶体。
(2) 甲酯化反应
将2KGA晶体投入含硫酸催化剂的甲醇中，催化制取2—酮基一L一古龙酸甲酯 (简称2KGA-CH3)溶液。
(3) 内酯化反应制取VC-Na
将NaHC03加入到上述的2KGA-CH,溶液中，进行内酯化反应制得抗坏血酸钠盐 (简称VC-Na)沉淀，同时2KGA-CH:,溶液中的含的硫酸催化剂亦被Nan(:':(),中和生 成Na2S(V沉淀，然后进行固液分离得到VC-Na粗品(内含Na2S0J。
(4) 酸化及精制制取VC
将上述VC-Na湿品用其重量2 3倍的去离子水溶解后，用阳离子树脂柱进行 酸化，最后再将离交液脱色、浓縮结晶即得粗维生素C。粗VC再通过重结晶进一 步精制得到VC纯品。
由2KGA-Na溶液制粗VC的收率在80%以下，由粗VC制VC纯品的收率在90% 左右。
由上述转化工艺可见其存在着如下缺陷(a) 步骤(1)用阳离子交换树脂除去了 Na离子，但在步骤(3)中又加入 大量的Na+离子，可见其工艺不尽合理。
(b) 采用阳离子交换树脂工艺后，树脂再生时会产生大量废水，污染环境。
(c) 步骤(1)使溶液变稀，因此需要较多的能耗用以浓縮结晶。
(d) 古龙酸较古龙酸钠更难结晶，故其结晶的收率、纯度均较差，而且能耗 亦较高。
(e) 古龙酸对设备的腐蚀性较大，对浓縮、结晶设备的材质要求高，相应的 投资亦会更高。
(f) 步骤(2)、 (3)反应温度较高，而且需要蒸出甲醇载带反应过程中生成 的水。虽然反应的转化率较高，但反应的选择性较差，能耗亦很大。
(g) 步骤(4)去除杂酸等杂质效果差， 一次结晶无法获得合格的成品，重 结晶影响VC纯品总收率，母液处理困难。
为此，1990年E、 P专利0403993A提出一种2KGA-Na直接甲酯化的技术方案， 旨在克服步骤(1)中离子交换过程废水污染严重和溶液浓度变稀而引起能耗增大 的缺点，将二步发酵所得的溶液直接进行浓縮、结晶、过滤、干燥，制得2KGA-Na 晶体，然后将2KGA-Na晶体在含有硫酸催化剂的甲醇溶液中进行甲酯化，制得 2KGA-CH3溶液，这样做，既可避免上述缺点，又可利用Na2S04不溶于甲醇的特性， 以分离除去Na2S04副产物。可该专利公开的方法存在如下二大缺点。
① 甲酯化反应时，2KGA-Na的浓度太稀，仅为0. 0855(mol/ml),这样不仅使 转化过程设备变得十分庞大，而且溶剂耗量太大。
② 由于工艺条件及装备的制约，制得的2KGA-Na晶体纯度较低在90%左右，给 转化带来了困难。2KGA-Na的转化率被限制在92X以下，制得的2KGA-CH3溶液的纯 度也受到一定程度的影响。同时，该专利在实际生产中分离Na2SO,副产品也显得 较困难。
1996年华东理工大学在公开号CN1122802A中公开了一种古龙酸钠定量转化 制取抗坏血酸的方法。在1990年公开专利的基础上作了重大改进，通过分步酯化 反应与甲醇蒸汽载带不断除去反应生成的水，以达到提高反应的转化率和粗VC的 收率。虽然该法在前专利基础上作了重大改进，但该专利公开的方法存在如下致 命的缺点。① 该专利过分追求化学合成的转化率，把甲酯化反应内酯化反应的反应温度 均提高到65'C以上，反应温度的提高势必造成转化反应选择性的下降，这将导致 VC纯品总收率的下降。
② 甲醇与水的共沸性能较差，依排甲醇蒸汽载带除去反应生成的水，效率太 差，能耗太大，投资偏高，操作亦困难。
③ 该工艺也未能解决步骤(4)去除杂酸等杂质效果差的问题，生产VC纯品 仍要采用重结晶。
总之，由于上述专利所存在的缺陷，影响它的工业化前景，故至今古龙酸钠 直接转化制取抗坏血酸的方法仍未能在生产中获得工业应用。

发明内容
技术问题本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，对现有的二步发酵 法生产VC的工艺作了重大改进，提出了一种用古龙酸钠直接制取维生素C的方法。
技术方案首先将由二步发酵法获得的2-酮基-L-古龙酸钠(简称2KGA-Na) 溶液超滤澄清，然后将澄清液低温浓縮，随后在结晶器中常温结晶制取高纯度的 2KGA-Na晶体(纯度》98%)， 2KGA-Na在酸催化下进行酯化，并在酯化前期分离出 副产品Na2S04，酯化反应的温度较现行工艺降低5 7'C，不再采用甲醇溶剂载带 除去水的做法，将2KGA-Na定量地转化成2KGA-CH3的转化率控制在95%左右，选 择性控制在99%左右，再通过优化内酯化反应的条件，如降低反应温度等，内酯化 反应也不再采用甲醇溶剂载带除去水的做法，使内酯化反应的转化率控制98%左 右，选择性控制在99%左右。冷却过滤所得的VC-Na固体，用无离子纯水溶解后， 送至阳离子树脂柱进行酸化，再用弱碱性阴离子树脂柱除杂酸，加炭脱色后精滤， 即得到纯度大于98%的粗VC溶液，粗VC溶液经浓縮，连续结晶、离心分离、醇洗、 烘干，即得VC纯品。从2KGA-Na发酵液到VC纯品的总收率达到869i以上。VC结 晶的母液等，送到色谱将VC与KGA分离，分离出的VC稀溶液与无离子纯水一起 去溶解VC-Na滤饼，分离出的KGA溶液送到2KGA-Na替取工段制取2KGA-Na晶体。
具体方法为；
该方法包括将由二步发酵法所得的含有2KGA-Na的醪液进行超滤澄清，去除 菌体及可溶性蛋白，并将澄清液浓縮、脱色、过滤、结晶、离心分离制得高纯度
7的2KGA-Na晶体，然后在酸催化下进行甲酯化反应，但在甲酯化反应前期应趁热 滤出Na2S04固体，在碱性条件下进行内酯化反应，最后将所得的VC-Na滤饼溶 解、酸化、去杂酸、浓縮、脱色、 一次结晶等工艺过程制得VC纯品，具体为
① 高纯度2KGA-Na晶体的制备采用超滤澄清，低温蒸发浓縮、结晶及电渗 析回收母液中的2KGA-Na的方法，制得高纯度的2KGA-Na晶体，
② 甲酯化反应将2KGA-Na晶体及硫酸催化剂依次投入无水的甲醇中，加完 料后升温，待温度达到反应温度后开始反应，反应0.5 1.5小时后，趁热过滤出 Na2S0,晶体，反应过程中甲醇不蒸发回流载带水，
③ 内酯化反应
向2KGA-CH3的甲醇溶液中分批加入NaHC03，进行内酯化反应；反应过程中甲 醇亦不蒸发回流载带水。
50-64 。C
2KGA-CH3+NaHC03 - VC-Na+CH30H+H20+C02
△
④ 酸化及精制制取VC:
上一步骤制得的VC-Na滤饼，用其湿品重量2 3倍的去离子纯水溶解后，用 阳离子树脂柱进行酸化，酸化液再上弱碱性阴离子树脂柱去除杂酸，洗出液加炭 脱色后过滤、浓縮、结晶、离心分离即得VC纯品；结晶母液等中的VC与KGA采 用色谱分离技术分离，将其中VC与KGA分离；分离所分得的VC稀溶液送去溶解 VC-Na滤饼，分离所得的KGA送到KGA-Na提取工段制KGA-Na晶体。 2KGA-Na晶体的制备中，工艺控制条件如下
菌体固形物去除率100%，
可溶性蛋白去除率70% 85%,
蒸发浓縮温度50 65'C，
连续结晶温度20 30。C，
电渗源回收母液中2KGA-Na的比例80% 85% 。 甲酯化反应中，工艺控制条件为
a. 2KGA-Na的浓度为0. 12 0. 25% Mol/ml，
b. 催化剂H2S04的浓度为40 60% Mol/Mo1,
c. 反应温度为50 64°C,d.反应时间为2.5 3.5小时。
内酯化反应中的反应条件为
2KGA-C仏溶液的浓度为20 50% W/V， 内酯化反应NaHC03的用量为理论量的1.03 1.05， 反应温度为50 64°C, 反应时间为2.5 4.5小时， 向2KGA-CH3的甲醇溶液中分批加入适量的NaHC03，进行内酯化反应中，所说 的适量的NaHCO"按下列原则确定
NaHCO.产剩余的H2S04浓度X V X 2 X 84+投料时2KGA-Na的摩尔数X 84 X 1. 04， 其中剩余的H2S(V浓度X VX 2 X84——为中和剩余H2S04， NaHC03的耗量， V——为内酯化反应时甲醇溶液的体积， 84——为NaHC03分子量，
投料时2KGA-Na的摩尔数X84——为内酯反应的NaHC03理论耗量， 1. 04——为内酯化反应理论所耗NaHC03的过量倍数。 酸化及精制制取VC工艺控制条件为
阳离子^fi出口粗VC溶液中Na+的含量为《50ppm， 阴离子^a出口粗VC的纯度96~98%， 结晶器进料的浓度20 30%， 结晶器进料的纯度97 99%， 精制过程仅采用一次结晶便可获得合格成品。
结晶母液等中的VC与KGA采用色谱分离技术进行分离，分离后套回系统中 再利用。
有益效果因此，按照本发明的方法制取的VC纯品的收率(等于2KGA-Na的 提取收率X转化的收率X酸化及精制收率)可达86%以上，与现有技术相比可以提 高10个百分点以上。而且节能减排效果亦十分显著。由此可见本发明的技术必将 大大推动VC工业的技术进步，具有良好的工业发展前景。
首先，是改进2KGA-Na提取工艺使其的纯度达98W以上，收率达到95%以上。其二，改进2KGA-Na直接酯化工艺，在反应前期将副产品Na2S0,高效快速的 分离出来，以利转化反应的进行。
其三，不片面追求转化反应的转化率，而更注重转化反应的选择性，为此较 大幅度地降低反应温度，同时也不再采用甲醇蒸汽载带反应生成水来提高反应转 化率的耗能做法。
其四，未转化为VC的KGA，采用色谱分离等技术将它从酸化及精制步骤中高 效的、完好的、低成本的分离出来，再返回工艺中再用。以此，获得VC纯品的高 收率。
该种新方法使2KGA-Na的提取收率达95M以上，纯度达98%以上；使VC-Na的 转化收率达95%以上，纯度达90%以上；使VC纯品的酸化及精制收率达95M以上， 产品完全符合药典要求。单位产品能耗亦下降20%以上，废水做到基本不排放，成 本有较大幅度下降，大大地推动VC工业技术进步。
具体实施例方式
具体过程如下述
① 2KGA-Na晶体的制备将二步发酵的得的浓度为8 10<UW/V)的2-酮基-L-古龙酸钠(简称2KGA-Na)超滤液。低温浓縮，活性炭脱色、过滤、连续结晶，离 心分离制得纯度>98%的2KGA-Na晶体。其工艺控制点如下
a. 菌体固形物去除率100%
b. 可溶性蛋白去除率70% 85%
c. 蒸发浓縮温度50 65°C
d. 连续结晶温度20 30°C
e. 电渗析回收母液中2KGA-Na的比例80%以上。
② 甲酯化反应将2KGA-Na晶体及硫酸催化剂依次投入无水的甲醇中，加完 料后升温，待温度达到反应温度后开始反应，反应0.5 1.5小时后，趁热过滤出 Na2S(X晶体，再继续反应1.5 2.0小时。酯化反应温度较低，催化剂浓度较高， 反应过程中甲醇不蒸发回流载带水，2KGA-Na的转化率控制在95呢左右，不追求转 化率达100%。
反应的工艺控制点为
10a. 2KGA-Na的浓度为0.12 0. 25%(Mol/ml)
b. 催化剂H2S04的浓度为40 60% (Mol/Mol)
c. 反应温度为50 64°C
d. 反应时间为2.5 3.5小时
③ 内酯化反应
向2KGA-CH3的甲醇溶液中分批加入适量的NaHC()3，进行内酯化反应。所说的 适量的NaHC03，按下列原则确定
NaHC0^剩余的H2S04浓度X VX2 X 84+投料时2KGA-Na的摩尔数X84 X 1. 04。 其中剩余的H2S04浓度XVX2X84——为中和剩余H2S(X， NaHC0:,的耗量。
V——为内酯化反应时甲醇溶液的体积
84"^为NaHC03分子量 投料时2KGA-Na的摩尔数X84——为内酯反应的NaHC0:,理论耗量 1. 04——为内酯化反应理论所耗NaHC03的过量倍数。 内酯化反应按下述方程进行
50-64°C
2KGA_CH3+NaHC03 - VC-Na+CH30H+H20+C02
△
反应温度较目前生产中所使用的温度降低5 8'C，反应生产的水不借助甲醇 蒸汽载带预以除去，甲醇无须回流，操作更容易进行，能耗更低，投资更少。 适宜的内酯化反应条件为:
a. 2KGA-CH3溶液的浓度为20 50% (W/V)
b. 内酯化反应NaHC03的用量为理论量的1.03 1.05
c. 反应温度为50 64'C
d. 反应时间为2.5 4.5小时
反应生成的VC-Na通过降温、沉淀、分离、过滤，可以得到VC-Na纯度》9(m 的滤饼，收率达98%以上。
④ 酸化及精制制取VC:
上一步骤制得的维生素C-Na滤饼，用其湿品重量2 3倍的去离子纯水溶解 后，用阳离子树脂柱进行酸化，酸化液再上弱碱性阴离子树脂柱去除杂酸，洗出 液加炭脱色后过滤、浓縮、结晶、离心分离即得VC纯品。结晶母液等去色谱，将其中VC与KGA分离。分离所得的VC稀溶液送去溶解VC-Na滤饼，分离所得的KGA 送到KGA-Na提取工段制KGA-Na晶体。 工艺控制点为
a. 阳离子交换柱出口粗VC溶液中Na+的含量为《50ppm
b. 阴离子交换柱出口粗VC的纯度96 98%
c. 结晶器进料的浓度20 30%
d. 结晶器进料的纯度97 99%
e. 精制过程仅采用一次结晶便可获得合格成品。
f. 结晶母液等中的VC与KGA采用色谱分离技术分离，分离后套回系 统中再利用。
精制制取的VC纯品完全符合药典要求，而且外观整齐光泽好，酸化及精制的 收率达到95%以上。
下面将结合实施例进一步说明本发明，但它并不限制本发明的保护范围。 原料
(1) 发酵醪液
由二步发酵法所得的发酵醪液，含2KGA-Na为9V干菌体为0. 5%,残糖及可 溶性蛋白各0.5%，草酸钠O. 1%。
(2) 无水甲醇、工业品。
(3) 硫酸浓度>97%的工业品。
(4) NaHC0"为工业产品。 实施例
1、 2KGA-Na晶体的制备
取上述含量的发酵醪液2. 5L，经截留分子量1 3万道尔顿的超滤去除100% 菌体及70%以上的可溶性蛋白，浓縮倍数为10倍，截留液再加等体积水洗涤过滤 脱水，最终滤饼总的浓縮倍数达20倍。
2.625L透过液经蒸发浓縮，加炭过滤蒸发降温至28'C结晶，制取2KGA-Na结 晶，其母液用电渗析回收80%的2KGA-Na，再并入2KGA-Na浓縮结晶，最终制得216g
纯度达98%的2KGA-Na晶体。2KGA-Na总收率>96%。
2、 甲酯化反应
12取含量为98. 15%的2KGA-Na晶体216g，置于一带有搅拌的反应器中，然后加 入755ml甲醇(596. 5g， 3. 37摩尔)97%的硫酸33. 98ml (67.27g， 0.686摩尔)， 升温达60。C，在60。C搅拌下反应1小时，趁热过滤硫酸钠沉淀，再继续在5『C反 应1.5小时完成甲酯化反应。反应过程中甲醇不回流，反应过程生成的水也不会 被载带除去。反应所生成的2KGA-CH3甲醇溶液，供下一步内酯化反应用。
对2KGA-CH3溶液检测，其中还含有7g古龙酸未反应，其转化率已达到96. 5%。
3、 内酯化反应
将上述反应液搅拌下分批加入NaHC(U32g (1. 58摩尔)，先加30%， 39. 6g反应 1小时，然后再加30%， 39. 6g反应1. 5小时，随后再加30%， 39. 6g反应1. 5小时， 最后再加10%, 13. 2g反应半小时，反应温度控制在60'C，反应过程中甲醇不回流， 也不载带除水。反应结束后，将反应生成物系冷却至O'C，然后过滤，滤饼用O'C 冷却甲醇洗漆，得到纯度为90% (wt)含湿量为5免的粗制VC-Na滤饼250g，内酯 化转化率达到99%。
4、 酸化及精制制取VC
将上一步骤制得的250g湿滤饼加去离子纯水配成含20%VC-Na水溶液，走阳 离子交换柱进行酸化，再走阴离子交换柱去除阴离子，得到VC浓度为15M、纯度 为98免的粗VC溶液，该溶液经纳滤浓縮到25%的浓度，再加炭脱色后过滤、浓縮、 结晶，最终得到VC纯品205g,在经精制过程中，从VC结晶所获得的母液等用色 谱分离，将VC与KGA分开，其中VC稀液与去离子纯水合并后去溶解VC-Na滤饼， KGA送到KGA-Na提取工段制KGA-Na晶体。
从VC-Na滤饼经酸化及精制制得的VC纯品，总收率达到96%以上。产品纯度 达99. 5 100%完全符合英国药典的要求。
权利要求
1.一种用古龙酸钠直接制取维生素C的方法，其特征在于该方法包括将由二步发酵法所得的含有2KGA-Na的醪液进行超滤澄清，去除菌体及可溶性蛋白，并将澄清液浓缩、脱色、过滤、结晶、离心分离制得高纯度的2KGA-Na晶体，然后在酸催化下进行甲酯化反应，但在甲酯化反应前期应趁热滤出Na2SO4固体，在碱性条件下进行内酯化反应，最后将所得的VC-Na滤饼溶解、酸化、去杂酸、浓缩、脱色、一次结晶工艺过程制得VC纯品，具体为①高纯度2KGA-Na晶体的制备采用超滤澄清，低温蒸发浓缩、结晶及电渗析回收母液中的2KGA-N方法，制得高纯度的2KGA-Na晶体，②甲酯化反应将2KGA-Na晶体及硫酸催化剂依次投入无水的甲醇中，加完料后升温，待温度达到反应温度后开始反应，反应0.5～1.5小时后，趁热过滤出Na2SO4晶体，再继续在50-64℃反应2.5-3.5小时，反应过程中甲醇不蒸发回流载带水。③内酯化反应向2KGA-CH3的甲醇溶液中分批加入NaHCO3，进行内酯化反应；反应过程中甲醇亦不蒸发回流载带水。④酸化及精制制取VC上一步骤制得的VC-Na滤饼，用其湿品重量2～3倍的去离子纯水溶解后，用阳离子树脂柱进行酸化，酸化液再上弱碱性阴离子树脂柱去除杂酸，洗出液加炭脱色后过滤、浓缩、结晶、离心分离即得VC纯品；结晶母液等中的VC与KGA采用色谱分离技术分离，将其中VC与KGA分离；分离所分得的VC稀溶液送去溶解VC-Na滤饼，分离所得的KGA送到KGA-Na提取工段制KGA-Na晶体。
2. 根据权利要求1所述的用古龙酸钠直接制取维生素C的方法，其特征在于 2KGA-Na晶体的制备中，工艺控制条件如下菌体固形物去除率100%， 可溶性蛋白去除率70% 85%，蒸发浓縮温度50 65°C， 连续结晶温度20 30°C, 电渗源回收母液中2KGA-Na的比例80% 85% 。
3. 根据权利要求1所述的用古龙酸钠直接制取维生素C的方法，其特征在于 甲酯化反应中，反应的工艺控制条件为a. 2KGA-Na的浓度为0.12 0. 25% Mol/ml，b. 催化剂&504的浓度为40 60% Mol/Mo1，c. 反应温度为50 64°C,d. 反应时间为2.5 3.5小时。
4. 根据权利要求1所述的用古龙酸钠直接制取维生素C的方法，其特征在于 内酯化反应中的反应条件为2KGA-CH3溶液的浓度为20 50% W/V， 内酯化反应NaHC03的用量为理论量的1.03 1.05, 反应温度为50 64°C， 反应时间为2.5 4.5小时， 反应生成的VC-Na通过降温、沉淀、分离、过滤，可以得到VC-Na纯度^90W 的滤饼，收率达98%以上。
5. 根据权利要求1所述的用古龙酸钠直接制取维生素C的方法，其特征在于 酸化及精制制取VC工艺控制条件为阳离子^Sfi出口粗VC溶液中Na+的含量为《50ppm， 阴离子交换柱出口粗VC的纯度96 98%， 结晶器进料的浓度20 30%， 结晶器进料的纯度97 99%， 精制过程仅采用一次结晶便可获得合格成品。结晶母液等中的VC与KGA采用色谱分离技术进行分离，分离后套回系统中 再利用。
6. 根据权利要求1所述的用古龙酸钠直接制取维生素C的方法，其特征在于 向2KGA-CH3的甲醇溶液中分批加入适量的NaHC0"进行内酯化反应中，所说的适 量的NaHCO:,，按下列原则确定NaHCO:产剩余的H2S04浓度XVX2X84+投料时2KGA-Na的摩尔数X84X 1. 04， 其中剩余的H2S04浓度XVX2X84——为中和剩余H2S0" NaHC03的耗量，V——为内酯化反应时甲醇溶液的体积，84——为NaHC03分子量， 投料时2KGA-Na的摩尔数X84——为内酯反应的NaHC03理论耗量， 1. 04——为内酯化反应理论所耗NaHC03的过量倍数。
全文摘要
由古龙酸钠直接转化制取抗坏血酸的方法，它在现有的二步发酵法生产VC的基础上作了重大改进通过超滤澄清，低温浓缩，常温结晶等工艺获得高纯度的2KGA-Na晶体；通过在甲酯反应前期分离出Na₂SO₄固体及优化转化反应的工艺条件；通过在酸化及精制过程中采用先进的色谱技术，分离出未转化成VC的古龙酸等全新的方法，使粗VC通过一次结晶便可获得优级品，从而使由二步发酵醪液生产VC的总收率提高到86％以上，高浓度废水彻底消除，能耗降低20％左右。
文档编号C07D307/62GK101298445SQ200810124188
公开日2008年11月5日 申请日期2008年6月17日 优先权日2008年6月17日
发明者涛 彭, 徐昌洪, 方 方, 李方伟 申请人:徐昌洪