专利名称：紫外光遮蔽剂化合物的制作方法
紫外光遮蔽剂化合物本发明涉及新颖的二醇化合物，含有这些化合物的新颖的化妆品或皮肤病学遮光 组合物，和所述新颖的化合物作为紫外光(UV)遮蔽剂的用途，尤其是用于人皮肤的光保护 和/或头发抵抗UV辐射，尤其是太阳辐射的用途。在暴露于数量日增的有害阳光下的人群中，对遮光保护剂存在持续增长的需要。 重复暴露于阳光可引起称为光老化皮肤的皮肤改变。在光老化皮肤中观察到的临床改变与 身体免于阳光照射侧中正常老化皮肤的改变不同。皮肤受到强烈阳光照射的损伤性结果 中，存在增加的皱纹、弹性组织变性、色素改变、癌前期皮肤病损和癌性皮肤病损。过去已开发出许多遮光化学品用于防护UVA(320-400nm)和/或UVB (290_320nm) 波长和甚至更短波长(UV-C)的有害效应。这些化学品已被单独地或相互组合地掺入广泛 已知和使用的化妆品或药物制剂中。对UV-遮蔽剂化合物存在许多要求。具体地，UV-遮蔽剂化合物应当不能穿透人 的皮肤，因为这可能引起令人不快的或有害的反应。毫无疑问，UV-遮蔽剂化合物还应当对 皮肤无害，并且甚至与敏感性皮肤相容。当然，高UV-遮蔽活性也是良好的UV-遮蔽剂化合 物的一个要求。有利地，UV-遮蔽剂化合物还应当提供长期保护，这需要对人皮肤和头发的 良好粘附。如果UV-遮蔽剂化合物还提供了额外的益处则是进一步有利的，所述益处例如 组合物或化妆品配制物组分的光稳定性、UV防护性能的加强、皮肤保湿和皮肤美黑。已经开发了大量UV遮蔽剂化合物，其具有高UV遮蔽活性，与皮肤相容并且不大量 穿透人皮肤。然而，这些UV遮蔽化合物通常缺乏对人皮肤和头发的良好粘附。应用后，它 们容易被衣物去除，或例如在沐浴或游泳期间与水接触后容易被去除。另外，这些UV-遮蔽 剂化合物通常不能够提供额外的益处，例如组合物或化妆品配制物组分的光稳定性、UV防 护性能的加强、皮肤保湿和皮肤美黑。因此，许多已知的UV-遮蔽化合物不能够提供期望的长期保护。除了上文列出的 特性外，UV-遮蔽剂化合物应当能够将其自身在皮肤上附着较长的时间段，使其不会在应用 后很快被洗掉或擦掉。现有技术中对如何改进有机分子对人皮肤的粘附存在一些提示。UV-遮蔽剂化合物与马来酰亚胺和马来酸衍生物的组合例如公开于WO 95/30646 中。α-羟基烷基衍生物例如从WO 93/16026已知，与UV-遮蔽剂或抗氧化剂化学连接的 α，β-不饱和酮公开于US 6 613 341中。含有单羟基丙酮酯和二羟基丙酮酯以及3_羟 基-2-氧丙胺的UV-遮蔽剂化合物公开于WO 2006/018104中。WO 01/06829公开了适合将试剂与蛋白质性材料(例如身体组织)结合的反应 基团。所述试剂不是具体限定的，提到了大范围可能的化合物，包括例如遮光剂、消泡剂、 抗神经气体试剂(anti-nerve gas agents)等。当试剂是根据WO 01/06829的遮光剂时， 这些遮光剂通常是微粒的形式。用于将试剂/微粒与身体组织结合的反应基团也不是具 体限定的，并且明确地提到大量反应基团，其中一些包括反应性羰基，而其他的包括反应性 Michael-受体。所提出的结合策略的一个具体缺点是这些也可能导致皮肤敏感反应。WO 01/06829中没有公开某些反应基团例如R-C(O)-CH(OH)-CH(OH)-基能够有效地将UV遮蔽剂与皮肤结合而不损伤UV遮蔽剂化合物与皮肤的相容性，并且不提高UV遮蔽 剂化合物通过皮肤的穿透能力。 本发明要解决的问题是提供新颖的UV-遮蔽剂化合物，其不仅具有高UV遮蔽剂活 性、与皮肤的良好相容性和低或无的进入皮肤的穿透，而且另外对人皮肤具有极佳的粘附。该问题的解决方案是以下述发现为基础的已知发挥UV-遮蔽剂作用的化学结构 能够容易地与具有式R-C(O)-CH(OH)-CH(OH)-的化学基团偶联，并且所述化学基团提供UV 遮蔽剂结构对皮肤的极佳粘附而不产生对皮肤相容性的负影响或引起进入皮肤的穿透。因此本发明提供了式I的化合物式I，其中-R是可选地用至多3个羟基取代的C1-C24-烷基，残基-(CH2)n-Y或残基(CH2) n-Sp-A，其中所述-(CH2)n-部分可选地能够被至多3个羟基取代，-A为取代基，其吸收UV-范围内的光，并具有至少4个π电子的共轭π电子体 系，-Sp 是键或线性或分支的残基-(CH2) n_、- (CH2) n-C6H4- (CH2)。-、- (CH2) n_C (= 0) - (CH2)。-、- (CH2) n-C ( = 0) - (CH2)。-X- (CH2) p-或-(CH2) n_X_ (CH2) p-，-X 为 CKNR^S(O)m,-R1是H，可选地用至多3个羟基取代的C1,-烷基，或-(CH2)n-Y,-Y选自C1,-烷基、C3-Cltl-环烷基和C6-Cltl-芳基，其未被取代或被1-3个取代基 取代，所述取代基独立地选自羟基和C1-C6-烷基，-m是选自0、1、2的数字，-η、ο和ρ是独立地选自0-24范围内的整数，_q 是整数 1、2 或 3，-其中不同的残基R、X、Sp、R1、A和Y可以具有相同或不同的含义。在UV-范围内吸收光的取代基A包括在波长400_320nm (UV-A)和/或 320-290nm(UV-B)或甚至更短波长(UV-C)范围内吸收光(具有最大吸收值)，并且被用作 或者能被用作化学UV遮蔽剂的所有基团。这类取代基具有至少4个π电子的共轭π电 子体系。取代基A例如为属于以下的生色团残基丙烯酸酯、对-氨基苯甲酸酯、樟脑衍生 物(例如属于苯亚甲基樟脑类化合物)、肉桂酸酯、二苯甲酮、亚苄基丙二酸酯、2-(4_乙氧 基苯胺基亚甲基)丙二酸酯、咪唑衍生物、(苯)吡咯衍生物、水杨酸酯、三嗪衍生物、三唑 衍生物、二苯酰甲烷衍生物、氨基取代的羟基二苯甲酮、邻氨基苯甲酸、1，4_ 二氢吡喃、色酮 衍生物、异黄酮衍生物和黄酮衍生物、喹喔啉衍生物和代表现有技术并且本领域技术人员已知具有高度活性的其它基团。丙烯酸酯的实例包括2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(octocrylene， PARSOL 340)和2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸乙基酯；对-氨基苯甲酸酯的实例包括4-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸_2，3- 二羟基丙 酯、4-( 二(2-羟丙基)氨基)苯甲酸乙酯、4-( 二甲氨基)苯甲酸-2-乙基己基酯(例如 Eusolex 6007)和乙氧基化的4-氨基苯甲酸乙酯(例如Uvinul P25)。樟脑衍生物的实例包括4-甲基亚苄基樟脑(PARSOL 5000)、3_亚苄基 樟脑、樟脑苯甲烷铵硫酸甲酯(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺 甲基亚苄基樟脑、磺基亚苄基樟脑、磺基甲基亚苄基樟脑和对苯二亚甲基二樟脑磺酸 (therephthalidene dicamphor sulfonic acid)；肉桂酸酯的实例包括甲氧肉桂酸辛酯(PARSOL MCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基 乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺(PARSOL Hydro)和甲氧基肉桂酸异戊基酯。二苯甲酮的实例包括二苯甲酮-3、二苯甲酮_4、2，2’，4，4’_四羟基二苯甲酮和2， 2' - 二羟基-4，4’ - 二甲氧基二苯甲酮；亚苄基丙二酸酯的实例包括4-甲氧基亚苄基丙二酸二(2-乙基己基)酯。2-(4-乙氧基苯胺基亚甲基)丙二酸酯的实例包括欧洲专利公开EP 0895776中描 述的2-(4_乙氧基苯胺基亚甲基)丙二酸二乙基酯。咪唑衍生物的实例包括取代的2-苯基苯并咪唑衍生物、2-苯基苯并咪唑磺酸及 其盐(:PARSOL :HS)。2-苯基苯并咪唑磺酸盐例如为诸如钠盐或钾盐的碱金属盐、铵 盐、吗啉盐，一级、二级或三级胺的盐如单乙醇胺盐和二乙醇胺盐。(苯)吡咯衍生物的实例包括JP55064578和EP 1123934中所述取代的2-苯基 苯噁唑衍生物、2，4-双[5-(1-二甲丙基)苯噁唑-2-基(4-苯基)亚氨基]-6-(2-乙基己 基)亚氨基-I,3,5-三嗪(Uvasorb K 2A)。水杨酸酯衍生物的实例包括水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨 酸辛酯(ΝΕ0 HELI0PAN OS)、水杨酸异辛酯或水杨酸3，3，5-三甲基环己醇(胡莫柳酯， HELI0PAN)；三嗪衍生物的实例包括辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺三嗪酮 (UVASORB HEB)。三唑衍生物的实例包括苯并三唑，例如2-(2_羟基-5-甲基苯基)苯并三唑、2， 2'-亚甲基-二-(6-(2!1-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚(TIN0S0RB M)以及EP-A-893119中描述的三唑。二苯酰甲烷衍生物的实例包括例如4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰基-甲烷 (PARSOL 1789)、二甲氧基二苯酰甲烷和异丙基二苯酰甲烷的化合物；氨基取代的羟基二苯甲酮的实例包括例如如欧洲专利公开EP 1046391中所述的 酯化合物2- (4- 二乙氨基-2-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸己酯。1,4- 二氢吡喃、色酮、异黄酮和黄酮的实例包括其衍生物以及W02006128562中所 述的化合物。喹喔啉衍生物和含喹喔啉的杂环化合物描述于DE 10111728中。尤其优选的取代基A的实例是以下这些
权利要求
式I的化合物式I，其中 R是可选地用至多3个羟基取代的C1 C24 烷基，残基 (CH2)n Y或残基(CH2)n Sp A，其中所述 (CH2)n 部分可选地能够被至多3个羟基取代， A为吸收紫外光范围内的光并具有至少4个π电子的共轭π电子体系的取代基， Sp是键或线性或分支的残基 (CH2)n 、 (CH2)n C6H4 (CH2)o 、 (CH2)n C(＝O) (CH2)o 、 (CH2)n C(＝O) (CH2)o X (CH2)p 或 (CH2)n X (CH2)p ， X为O、NR1、S(O)m， R1是H，可选地用至多3个羟基取代的C1 24 烷基，或 (CH2)n Y， Y选自C1 24 烷基、C3 C10 环烷基和C6 C10 芳基，其未被取代或被1 3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和C1 C6 烷基， m是选自0、1、2的数字， n、o和p是独立地选自0 24范围内的整数， q是整数1、2或3， 其中不同的残基R、X、Sp、R1、A和Y可以具有相同或不同的含义。F2008800091499C00011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中取代基A选自
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R是可选地用至多3个羟基取代的C1-C6-烷 基、-(CH2)n-Y或基团(CH2)n-Sp-A(其中-(CH2)n-部分可选地被至多3个羟基取代)，Sp是 键或基团 _ (CH2) n-、- (CH2) n-C6H4- (CH2)。-、- (CH2) n_C ( = 0) - (CH2)。-、- (CH2) n_C ( = 0) - (CH2) 。-X- (CH2) p-或-(CH2) n-X- (CH2) p-，X 为 0、NH、N_C「C6_ 烷基或 S (0) m，R1 是 H 或 CV6-烷基，Y 和A如权利要求1中所定义，m为选自O、1、2和η的整数，ο和ρ独立地是0_6范围内的整 数。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R是用一个羟基取代的C1-C6-烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R是羟甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Sp是键。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中A选自
8.根据权利要求2-7中任一项的化合物，其中在取代基A中，残基Z为0且残基X”X2、 X3> X4> X5> X6> X7和\彼此独立地为H或C1-C6-烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中残基XpX2、X3> X4> X5、X6、X7和X8为H。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中式I的化合物选自
11.包含根据权利要求1-10中任一项的化合物的局部化妆品或药物组合物。
12.根据权利要求11的局部化妆品或药物组合物，其为遮光剂、保湿霜、美黑乳液或自 身美黑化妆品组合物。
13.根据权利要求12的局部化妆品或药物组合物，其含有一种或多种其他的紫外光遮 蔽剂和一种或多种化妆品可接受的佐剂。
14.如权利要求1-10中任一项定义的化合物作为紫外光遮蔽剂和/或美黑剂的用途。
15.如权利要求1-10中任一项定义的化合物作为皮肤保湿霜、美黑乳液、改进剂的用 途，所述改进剂用于增强紫外光防护或保湿的抗水性和/或达成长效紫外光防护、美黑或 保湿。
16.如权利要求1-10中任一项定义的化合物与二羟基丙酮(DHA)和/或赤藓酮糖组合 在自身美黑化妆品中的用途。
17.在遮光组合物中根据权利要求14的用途。O OH
全文摘要
本发明提供了新颖的二醇化合物，含有这些化合物的新颖的化妆品或皮肤病学遮光组合物，和所述新颖的化合物作为紫外光遮蔽剂的用途。所述化合物是特别有利的，因为它们粘附在皮肤上，并因此在较长的时间段中提供遮光保护。
文档编号C07D277/62GK101970409SQ200880009149
公开日2011年2月9日 申请日期2008年2月28日 优先权日2007年3月19日
发明者于尔根·H·沃勒哈特, 亚历山大·波斯卡罗, 叶乌根·比尔瑜敏 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司