专利名称：1-苯基-4-(苯胺基)-2,6-二芳基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，涉及一种多取代哌啶的制备方法，尤其涉及一种1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物及其制备方法。
背景技术：
哌啶衍生物在医药领域应用广泛，目前此类化合物作为中间体合成的药物种类繁多，有些药物应用之广、疗效之快、毒副作用之小，具有其它药物不可替代的作用而广泛应用于临床治疗中。如中枢神经类药物氟哌啶醇、溴派利多、三氟哌多、替米哌隆、匹莫奇特、五氟利多、氟司利多、利培酮、帕罗西汀、卡匹帕明、多奈哌齐；抗组胺类药物赛庚定、阿司咪唑、特非那定依巴斯汀、酮替芬；抗皮肤过敏性药物二苯拉林、阿扎他定、哌海茶碱、美海屈林、巴米品、氯吡拉敏、苯茚胺；镇痛类药物苯噻啶、哌替啶、匹米诺定、芬太尼、阿芬太尼、阿法罗定、哌吡唑酮、盐酸安那定；消化系统类药物多潘立酮、西沙必利、盐酸洛哌丁胺；抗哮喘类药物盐酸芬司匹利、酮替芬；抗高血压类药物同色林、盐酸吲哚拉明；抗心率失常类药物劳卡尼；抗肿瘤类药物伊立替康；抗癌类药物开普拓；治疗高铁血红蛋白血症类药物盐酸丙哌维林片等等。
上述药物的合成往往需要哌啶环上具有较高反应活性的基团来结合其他具有药学功能的基团。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物。
本发明的另一目的是提供一种1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物的制备方法。
(一)1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物 本发明的1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物，其化学结构式如下
其中，R为H、4-CH3O、4-CH3或2-CH3O。
1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物由于其分子中所含的胺基、羧基、酯基、甲醛基等活性基团，他们可以直接或间接地结合其他具有药学功能的基团，合成具有镇痛、消炎、麻醉、抗精神病、抗胆碱、抗过敏、抗高血压、抗肿瘤等作用的药物，在医药合成领域具有重要的作用。
(二)1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物的合成 本发明1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物的制备方法，是以乙醇为溶剂，以NiCl2·6H2O为催化剂，使苯胺、芳香醛和乙酰乙酸乙酯以1.0∶1.4∶1.0～1.0∶1.6∶1.0(优选1.0∶1.5∶1.0)的摩尔比，在35～45℃下反应20～22小时，用自来水淬灭反应，用乙醚萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂后用乙醇重结晶，得到目标产物。
所述催化剂NiCl2·6H2O的用量为反应物总量的10％～15％。
其合成过程如下式所示
为了得到更高的产率，在具体操作时，先将苯胺、芳香醛溶于乙醇中搅拌反应30～40分钟，再加入乙酰乙酸乙酯，在室温下搅拌30～40分钟，然后加入催化剂NiCl2·6H2O，于35～45℃反应20～22小时后，用自来水淬灭反应，用乙醚萃取，干燥，蒸去溶剂后用乙醇重结晶，得到目标产物。
所述芳香醛为苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛，4-甲基苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛。对应产品为1，2，6-三苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯、2，6-二(4-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯、1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二甲苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯、2，6-二(2-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯。
本发明通过一锅法多组分反应合成1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物，改变了传统的合成反应路线，可以从多种简单的反应物快速大量地合成具有结构多样性和复杂性的分子，具有高灵活性、高选择性、高收敛性、高原子经济性、高探索能量和易操作性等特点，最接近理想合成的概念。
本发明的制备方法采用廉价的NiCl2·6H2O为催化剂，高产率的合成了多取代哌啶，为此类化合物提供了一条简洁的合成方法。另外本发明反应条件温和，操作简便，合成成本低，利于工业化生产。
具体实施例方式 本发明产品鉴定的试剂与仪器核磁共振谱用Bruker公司Mercury-Plus400MHz型核磁共振仪测定，以氘代氯仿为溶剂，TMS为内标；高分辨质谱用VG ZAB HS高分辨气相色谱/质谱联用仪测定；实验中所用芳香醛为AlfaAesar试剂，苯胺、乙酰乙酸乙酯及溶剂均为国产A.R.级试剂。
实施例一、1，2，6-三苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯的制备 将苯甲醛(3mmol)、苯胺(2mmol)溶于乙醇(2mL)中反应半小时后加入乙酰乙酸乙酯(2mmol)，在室温下搅拌半小时后加入NiCl2·6H2O(0.2mmol)，将混合物于40℃水浴中反应20小时后加入自来水15mL，搅拌下反应10分钟，使反应终止；分出有机相，水相用乙醚(10mL)萃取3次后，合并有机相，用无水MgSO4干燥，蒸去溶剂后用乙醇重结晶得纯品1，2，6-三苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯。产率为84％。
本产品为白色固体。
本发明产品的核磁共振数据如下 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.29(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(s，1H)，7.30-7.24(m，5H)，7.22-7.16(m，3H)，7.10-7.05(m，5H)，6.62-6.58(m，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，2H)，6.46(s，1H)，6.28-6.26(m，2H)，5.13(d，J＝5.2Hz，1H)，4.48-4.31(m，2H)，2.90-2.74(m，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100HZ，CDCl3，TMS)δ＝168.2，156.0，146.9，144.0，142.7，137.8，128.9，128.8，128.6，128.2，127.1，126.6，126.3，126.2，125.8，125.6，116.1，112.9，98.1，59.7，58.2，55.0，33.6，14.8。
本产品的高分辨质谱结果如下 HRMS(ESI)for[M+Na]found(expect)475.2390(475.2380) 本产品的结构式如下
实施例二、2，6-二(4-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯的制备 将4-甲氧基苯甲醛(3mmol)、苯胺(2mmol)溶于乙醇(2mL)中反应半小时后，加入乙酰乙酸乙酯(2mmol)，在室温下搅拌半小时后加入NiCl2·6H2O(0.2mmol)，将混合物于40℃水浴中反应20小时后加入自来水15mL，搅拌下反应10分钟，使反应终止；分出有机相，水相用乙醚(10mL)萃取3次后，合并有机相，用无水MgSO4干燥，蒸去溶剂后用乙醇重结晶得纯品2，6-二(4-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯。产率为81％。
本产品为白色固体。
本发明产品的核磁共振数据如下 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.30(s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.14-7.15(m，7H)，6.83-6.79(m，4H)，6.60(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.37-6.35(m，3H)，5.08(d，J＝5.6Hz，1H)，4.28-4.29(m，2H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，2.87-2.73(m，2H)，1.47-1.44(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，TMS)δ＝168.3，158.7，158.0，156.1，147.0，138.0，136.0，134.7，128.8，127.7，127.4，125.7，125.5，116.0，114.0，113.5，113.0，98.4，59.6，57.5，55.3，55.2，54.5，33.7，14.8。
本产品的高分辨质谱结果如下 HRMS(ESI)for[M+H]found(expect)535.2595(535.2591)。
本产品的结构式如下
实施例三、1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二甲苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯的制备 将4-甲基苯甲醛(3mmol)、苯胺(2mmol)溶于乙醇(2mL)中反应半小时后加入乙酰乙酸乙酯(2mmol)，在室温下搅拌半小时后加入NiCl2·6H2O(0.2mmol)，将混合物于40℃水浴中反应20小时后加入自来水15mL，搅拌下反应10分钟，使反应终止；分出有机相，水相用乙醚(10mL)萃取3次后，合并有机相，用无水MgSO4干燥，蒸去溶剂后用乙醇重结晶得纯品1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二甲苯基-1，2，5，6-吡啶-3-碳酸乙酯。产率为79％。
本产品为白色。
本发明产品的核磁共振数据如下 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.29(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.11-7.03(m，11H)，6.59(t，J＝7.6Hz，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，2H)，6.41(s，1H)，6.31-6.28(m，2H)，5.11(d，J＝3.2Hz，1H)，4.47-4.30(m，2H)，2.95-2.74(m，2H)，2.33-2.28(m，6H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，TMS)δ＝168.2，156.0，147.0，141.0，139.7，138.0，136.6，135.7，129.2，128.9，128.8，128.7，126.5，126.3，125.7，125.5，115.9，112.8，98.3，59.6，57.9，54.8，33.6，21.1，21.0，14.8。
本产品的高分辨质谱结果如下 HRMS(ESI)for[M+H]found(expect)503.2693(503.2693) 本产品的结构式如下
实施例四、2，6-二(2-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯的制备 将2-甲氧基苯甲醛(3mmol)、苯胺(2mmol)溶于乙醇(2mL)中反应半小时后加入乙酰乙酸乙酯(2mmol)，在室温下搅拌半小时后加入NiCl2·6H2O(0.2mmol)，将混合物于40℃水浴中反应20小时后加入自来水15mL，搅拌下反应10分钟，使反应终止；分出有机相，水相用乙醚(10mL)萃取3次后，合并有机相，用无水MgSO4干燥，蒸去溶剂后用乙醇重结晶得纯品2，6-二(2-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯。产率为74％。
本产品为白色固体。
本发明产品的核磁共振数据如下 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.76(s，1H)，7.24-7.14(m，3H)，7.09-7.02(m，6H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.77(m，3H)，6.57(t，J＝7.2Hz，1H)，6.46-6.41(m，3H)，6.27(d，J＝7.2Hz，2H)，5.42(d，J＝4.8Hz，1H)，4.43-4.27(m，2H)，3.83(s，3H)，3.59(s，3H)，3.02-2.82(m，2H)，1.45-1.41(m，3H)；13C NMR(100HZ，CDCl3，TMS)δ＝168.8，157.4，156.0，155.0，144.7，135.9，134.6，130.8，129.7，129.3，129.0，128.2，127.8，127.3，125.9，124.4，120.6，119.5，112.5，111.0，109.7，97.4，59.2，55.2，54.7，53.1，53.1，29.1，20.7，20.1，14.8。
本产品的高分辨质谱结果如下 HRMS(ESI)for [M+H]found(expect)535.2595(535.2591)。
本产品的结构式如下
权利要求
1.1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物，其化学结构式如下
其中，R为H、4-CH3O、4-CH3或2-CH3O。
2.如权利要求1所述1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物的制备方法，以乙醇为溶剂，以NiCl2·6H2O为催化剂，将苯胺、芳香醛和乙酰乙酸乙酯以1.0∶14∶1.0～1.0∶1.6∶1.0的摩尔比，在35～45℃下反应20～22小时，用自来水淬灭反应，用乙醚萃取，干燥，蒸去溶剂后用乙醇重结晶，得到目标产物。
3.如权利要求2所述1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于先将苯胺、芳香醛溶于乙醇中搅拌反应30～40分钟，再加入乙酰乙酸乙酯，在室温下搅拌30～40分钟，然后加入催化剂NiCl2·6H2O，于35～45℃反应20～22小时后，用自来水淬灭反应，用乙醚萃取，干燥，蒸去溶剂后用乙醇重结晶，得到目标产物。
4.如权利要求2或3所述1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于所述芳香醛为苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛，4-甲基苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛。
5.如权利要求2或3所述1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于所述催化剂NiCl2·6H2O的用量为反应物总摩尔量的10％～15％。
全文摘要
本发明提供了一种1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯类化合物，该化合物是以乙醇为溶剂，以NiCl2·6H2O为催化剂，将苯胺、芳香醛和乙酰乙酸乙酯以1.0∶1.4∶1.0～1∶1.6∶1.0的摩尔比，在35～45℃下反应20～22小时，用自来水淬灭反应，用乙醚萃取，干燥，蒸去溶剂后用乙醇重结晶，得到目标产物。本发明采用廉价的NiCl2·6H2O为催化剂，高产率的合成了多取代哌啶，为此类化合物提供了一条简洁的合成方法。另外本发明反应条件温和，操作简便，合成成本低，利于工业化生产。
文档编号C07D211/78GK101723880SQ20091011761
公开日2010年6月9日 申请日期2009年11月20日 优先权日2009年11月20日
发明者王进贤, 刘晓晴 申请人:西北师范大学