专利名称：柠檬酸磷酸酯的合成方法
技术领域：
本发明属于天然有机化合物合成领域。
背景技术：
柠檬酸磷酸酯(Phosphocitrate，简称PC)最早是从人尿液和大鼠肝的线粒体中 提取出来的(W.P.Tew， C.Mahle et al. Biochemistry, 1980， 19 (9) : 1983-1988)，发现它对 磷酸钙的沉淀和结晶有很好的抑制效果，可以有效的防止含钙结晶在骨关节和骨组织中沉 淀，用于治疗骨关节炎，风湿性关节炎和一些相关的疾病，如人工心瓣的钙化，软组织肿 瘤，尿路结石等。而且柠檬酸磷酸酯对大鼠和小鼠剂量达150umol/kg/day也没有发生任 何显著的副作用，经研究表明柠檬酸磷酸酯在体内浓度达1. 5mM(4. 5mg/mL)时也不会影响 细胞的正常功能，如DNA和蛋白质合成的功能(P.A. Turhanen，K.D.Demadis et al. J. Org. Chem，2007，72 :1468-1471)。由于PC具有如此显著的疗效，预计将有很好的市场前景。
柠檬酸磷酸酯目前的合成路线主要有以下几种 1、 J. Meyer， R. J. Bolen et al. J. Am. Chem. Soc， 1959,81 (9) :2094-2096冲公开了 一种合成方法，该合成方法中，第一步反应会有30%未反应的柠檬酸三乙酯，难以分离，即 使改变温度，延长反应时间等都不能提高产率。第二、三步后处理困难，产率低，而且用到贵 重金属铂，DoWex-50-H+价格也昂贵。 2、W. P. Tew， C.Mahle et al. Biochemistry, 1980， 19 (9) : 1983-1988中公开了一种 合成方法，其合成所用原料价格高，不适合工业化生产，而且催化氢化用了贵重金属铂，催 化过程只能氢解去除两个乙基，使得最后一步后处理困难，还得用柱色谱法分离才能得到 PC。 3、 G.Williams and J. D. Sallis. Analytical Biochemistry,1980，102 :365-373
中公开了一种合成方法，其合成路线复杂，操作困难，反应时间长。第一步产率只有30 35% ，所用试剂较多，离子交换树脂用量大，价格也昂贵。 4、 A. H. Pankowski， J. D. Meehan et al. Tetrahedron Letters. 1994， 35 (6): 927-930中公开了一种合成方法，此合成方法中所用的柠檬酸三苄酯原料我国市场没有出 售，其第一步反应直接加五氯化磷固体，这样使得加料不均匀，在空气中容易水解，产率低， 只有61%，用钯碳催化的反应也没有写明所用反应条件。 5、P. A. Turhanen，K. D. Demadis et al. J. Org. Chem. 2007， 72 :1468-1471中公开了 一种合成方法，此合成方法步骤多，操作不便，产率低。三个乙基很难水解彻底，最后还得用 Dowex-50w离子交换柱，费用高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种原料便宜，生产成本低，工艺简 单，操作方便，转化率和纯度高的柠檬酸磷酸酯的合成方法。
本发明所述的合成方法包括以下步骤
1、把柠檬酸与苄醇在145 19(TC，搅拌反应5 12h，反应后在175 185t:减压 蒸馏出未反应的苄醇，得油状液体，然后用无水乙醇重结晶得纯净的柠檬酸三苄酯；
优选反应温度为160 18(TC，反应时间为6 8h。 2、在N2保护下，把柠檬酸三苄酯溶于苯或环己烷溶剂中，至3 5t:冰浴中，往该 溶液中缓慢滴加溶有PC15的苯溶液，反应温度维持在2 8°C ，滴加1 4. 5h，滴毕，继续 搅拌反应0.5 lh，再缓慢往溶液中加水，保持温度不上升，待有白色固体析出，再搅拌反 应0. 5h，最后抽滤，烘干，即得磷酸柠檬酸二苄酯；
优选反应温度为3-5t:，滴加时间为2-3h。 3、在蒸馏水中加入磷酸柠檬酸二苄酯和重量比为2-5%的10%的Pd/C，常温常压
下催化5 ioh，然后再抽滤，用蒸馏水洗涤，再调ra至7，最后蒸干即得柠檬酸磷酸酯盐。 优选催化时间为6 8h。 与现有技术相比，本发明的有益效果是 本发明中使用的原料便宜，第一步酯化反应产率达93% ;第二步用的固体PCls反 应前先溶于苯中，更好的避免了其在空气中水解，反应过程用^保护使得整个过程都有效 防止了 PC15的水解，以及便于控制滴加速率，确保温度不上升是反应的关键，这样使得第二 步产率由报道的61%提高到86. 3% ;最后一步催化氢化用蒸馏水做溶剂，反应条件温和， 产率可达100%。若用乙酸乙酯做溶剂则很难把两个苄基氢解完全，若用乙酸乙酯水= 10 : 0.5 0.7的体积比做溶剂，则会引入一个乙基，使得反应不纯，难以分离。
具体实施例方式
本发明将通过以下实施例作进一步说明。
实施例1柠檬酸三苄酯的制备 称取带一个结晶水的柠檬酸28g，放于100ml的装有分水器，回流装置和搅拌器的 三颈瓶中，再称苄醇70g倒入该三颈瓶，在165°C油浴搅拌反应8h，然后在油浴185t:下减压 蒸馏出过量的苄醇，最后乘热把该油状物溶于无水乙醇，静置数小时即析出柠檬酸三苄酯， 再抽滤，烘干即得到纯净的柠檬酸三苄酯，称得61. 3g，收率为91 % 。所得柠檬酸三苄酯的 技术指标如下 白色固体，m. p. 50 51°C . 力NMR(CDC13) ， S :2. 86(d， J= 15，2H) ，2. 94(d， J= 15，2H) ，5. 07(s，4H) ，5. 10(s，
2H) ，7. 25 7. 35(m， 15H)。 ESI-MS m/z(%) :461 ([M-H]—， 100)。 实施例2柠檬酸三苄酯的制备 称取带一个结晶水的柠檬酸28g，放于100ml的装有分水器，回流装置和搅拌器的 三颈瓶中，再称苄醇70g倒入该三颈瓶，在180°C油浴搅拌反应8h，然后在油浴185°C下减压 蒸馏出过量的苄醇，最后乘热把该油状物溶于无水乙醇，静置数小时即析出柠檬酸三苄酯， 再抽滤，烘干即得到纯净的柠檬酸三苄酯，称量得62. 7g，收率为93%。
实例3磷酸柠檬酸二苄酯的制备 加入30g实施例1得到的柠檬酸三苄酯和25ml精制的苯于100ml装有温度计及 搅拌器的三颈瓶中，在冰浴下搅拌冷却至4t:，再把液体进样器中溶有的13. 6gPCl5的苯溶
4液100ml缓慢滴加入该溶液中，温度维持在4°C ，滴加2h，滴毕，反应搅拌0. 5h，再往其中缓
慢滴加4. 9ml蒸馏水，确保温度不上升(维持在4°C )，等大部分水滴加完后，会有白色沉淀
生成即为磷酸柠檬酸二苄酯，继续搅拌反应lh，最后抽滤，用苯洗涤3遍，再用K0HWa0H干
燥器抽干，称量得25. 2g，收率为86. 3% 。 所得磷酸柠檬酸二苄酯的技术指标为 白色固体，m. p. 121-123°C 力NMR(CD3C0CD3) ， S :3. 58 (s， 4H) ， 5. 26 (s， 4H) ， 7. 52 (m， 10H) ， 10. 74 (s， 2H)。
ESI-MS m/z(%) :451 ([M—H]—， 100)。
实施例4磷酸柠檬酸二苄酯的制备 称取40g柠檬酸三苄酯和35ml精制的苯于250ml装有温度计及搅拌器的三颈瓶 中，在冰浴下搅拌冷却至4t:，再把液体进样器中溶有的18gPCl5的苯溶液125ml缓慢滴 加入该溶液中，温度维持在5t:，滴加3. 5h，滴毕，继续反应搅拌0. 5h，再往其中缓慢滴加 4. 9ml蒸馏水，确保温度不上升(维持在5°C )，等大部分水滴加完后，会有白色沉淀生成即 为磷酸柠檬酸二苄酯，再搅拌反应0. 5h，最后抽滤，用苯洗涤2遍，再在KOH\NaOH干燥器中 抽干，称量得32. 54g，收率为83. 12%。
实施例5柠檬酸磷酸酯钠盐的制备 将实例2得到的磷酸柠檬酸二苄酯10g，加入到装有温度计及搅拌器的50ml三颈 瓶中，再往该三颈瓶中加入30ml蒸馏水和0. lg 10% Pd/C，在常温常压下反应7h，再抽滤， 用蒸馏水洗涤三遍，加入等量的NaOH，浓縮，干燥得到白色固体产率100%。
所得柠檬酸磷酸酯钠盐的技术指标为 白色固体，m.p. > 250°C'H NMR(D20) ， S :2. 50 (d， J = 12， 2H) ， 2. 63 (d， J = 12，
2H)。 13C NMR(D20) :S :45. 82， 75. 31， 179. 38， 182. 05。 ESI-MS m/z(%) :271 ([M_H]—，80)。
权利要求
柠檬酸磷酸酯的合成方法，其特征是按以下步骤操作(1)把柠檬酸与苄醇在145～190℃，搅拌反应5～12h，反应后在175～185°C减压蒸馏出未反应的苄醇，然后用无水乙醇重结晶得纯净的柠檬酸三苄酯；(2)在N2保护下，把柠檬酸三苄酯溶于苯或环己烷溶剂中，至3～5℃冰浴中，往该溶液中缓慢滴加溶有PCl5的苯溶液，反应温度维持在2～8℃，滴加1～4.5h，滴毕，继续搅拌反应0.5～1h，再缓慢往溶液中加水，保持温度不上升，待有白色固体析出，再搅拌反应0.5h，最后抽滤，烘干，得磷酸柠檬酸二苄酯；(3)在蒸馏水中加入磷酸柠檬酸二苄酯和重量比为2～5％的10％的Pd/C，常温常压下催化5～10h，然后再抽滤，用蒸馏水洗涤，再调PH至7，最后蒸干得柠檬酸磷酸酯盐。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤(1)中柠檬酸与苄醇在160 18(TC，搅 拌反应6 8h。
3. 根据权利要求l所述的方法，其特征是步骤(2)中在N2保护下，把柠檬酸三苄酯溶 于苯或环己烷溶剂中，至3 5t:冰浴中，往该溶液中缓慢滴加溶有PC15的苯溶液，反应温 度维持在3 5°C ，滴加2 3h h，滴毕，继续搅拌反应0. 5 lh，再缓慢往溶液中加水，保 持温度不上升，待有白色固体析出，再搅拌反应0. 5h，最后抽滤，烘干。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤(3)中催化时间为6 8h。
全文摘要
柠檬酸磷酸酯的合成方法，其特征是把柠檬酸与苄醇在145～190℃，搅拌反应5～12h，反应后在175～185℃减压蒸馏出未反应的苄醇，然后用无水乙醇重结晶；在N2保护下，把上述产物溶于苯或环己烷溶剂中，至3～5℃冰浴中，往该溶液中缓慢滴加溶有PCl5的苯溶液，反应温度维持在2～8℃，滴加1～4.5h，滴毕，继续搅拌反应0.5～1h，再缓慢往溶液中加水，保持温度不上升，待有白色固体析出，再搅拌反应0.5h，最后抽滤，烘干；把上述产物用重量比为2-5％的10％的Pd/C，在蒸馏水中常温常压下催化5～10h，然后再抽滤，用蒸馏水洗涤，调pH至7。本发明原料便宜，反应条件温和，产率高。
文档编号C07F9/09GK101696223SQ20091018633
公开日2010年4月21日 申请日期2009年10月27日 优先权日2009年10月27日
发明者余勃, 唐楚颖, 洪挺, 陆豫 申请人:南昌大学;