专利名称：一种选择性雌激素受体调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种雌激素受体调节剂。
背景技术：
选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs) 是指能与雌激素受体相互作用，依据靶组织和激素内环境的不同而产生特异作用的一系列 结构各异的化合物，它们在有些组织表现为拟雌激素样作用而在另一些组织表现为抗雌激 素样作用。对骨和心血管系统有雌激素样作用，对乳和子宫有抗雌激素样作用，同时无子宫 内膜癌、血管并发症等副作用的选择性雌激素受体调节剂是期望的。目前，在临床试验中或临床使用的SERMs主要有三苯乙烯类衍生物 (Triphenylethylene)、苯并噻吩类衍生物(Benzothiophene)、苯并吡喃类衍生物 (Benzopyrans)以及其他类雌二醇类衍生物。其中，已获批准应用于临床的SERMs包括用于 治疗乳癌的他莫昔芬(Tamoxifen)和托瑞米芬(Toremifene)以及用于骨质疏松症的雷洛 昔芬(Raloxifene)，其中雷洛昔芬是苯并噻吩类衍生物的代表。雌激素受体(estrogen receptor,ER)属于留体激素家族核受体，广泛分布于泌尿 生殖系统、心血管系统、骨组织、中枢神经系统、肾脏、前列腺、肺脏和子宫等。SERMs通过ER 的介导而发挥其药理作用，即SERMs作为雌激素激动剂或拮抗剂而引发雌激素受体构象改 变，这种构象的改变从而最终导致雌激素靶基因转录的激活或抑制。乳腺癌是女性常见的一种多发病。据调查，在美国每年新增病例180000，在2000 年死亡的病例大于40000。研究证明，雌激素在乳腺癌发病机制中扮演了重要的角色。正常 情况下，雌激素结合ER，激活靶基因的转录。但是不合适或过度的雌激素信号刺激会导致癌 症的发生。雌激素在体内的一个重要作用就是维持骨和骨骼的完整性。绝经期女性由于缺 乏雌激素而导致骨快速流失，由此导致骨形成和骨吸收的不平衡，增加骨折的风险。激素替 代治疗(HRT)是预防骨质疏松症的一种传统的手段，然而，因为害怕会患上乳腺癌，期望选 择用一种非雌激素类药来预防和治疗骨质疏松症。雷洛昔芬正是一种能满足这样要求的非 甾体选择性雌激素受体调节剂。由于雷洛昔芬对骨有拟雌激素样作用，并且不会增加乳癌 或子宫内膜癌的患病风险，雷洛昔芬已经用于临床预防和治疗骨质疏松症。体外研究证明，雷洛昔芬能竞争性地抑制雌激素与雌激素受体结合，并且使人乳 腺MCF-7细胞系雌激素受体依赖性增生作用受到抑制。人为致乳腺癌的啮齿动物模型中， 也体现了雷洛昔芬的抗雌激素作用，雷洛昔分能完全阴断子宫对雌激素的反应。切除卵巢 鼠的实验显示，雷洛昔芬具有骨保护作用，并能降低胆固醇水平，而对子宫无影响。此外，在 切除卵巢后以胆固醇喂养的兔实验中发现，雷洛昔芬能降低胆固醇在主动腺的蓄积，并能 抑制LDL的氧化过程。雷洛昔芬通常具有良好的耐受性，但也有一定的不良副作用，如增加深静脉栓塞 疾病、肺栓塞疾病、中风致死及主要冠状事件的危险。雷洛昔芬常见的不良反应是面部潮 红、下肢肌肉痉挛。所有上诉这些不良反应均与雷洛昔芬的剂量相关。雷洛昔芬在口服后，存在非常明显的首过效应，绝对生物利用度只有2%左右，因此，其使用剂量一般较大， 在一定程度上增加了副作用和加重病人的治疗成本。应用wC标示的雷洛昔芬临床研究表 明，雷洛昔芬经历了比较彻底的首过代谢，主要代谢产物为葡萄糖苷酸结合物，包括雷洛昔 芬-4’ -葡萄糖苷酸、雷洛昔芬-6-葡萄糖苷酸及雷洛昔芬_6，4’ - 二葡萄糖苷酸。另外， 雷洛昔芬的水溶解度非常低，只有2ug/ml。这在很大程度上影响到雷洛昔芬的制剂制备及 其生物利用度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种具有降低的首 过效应和更高的水溶解度的化合物及其可药用盐。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案通式⑴的化合物及其可药用盐，其中R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10> R11, R12, R13 独立地为氢或氘；R3为氢，羟基，C1^6烷氧基，膦酸酯基、酰氧基、氨基酸基或氨基取代的Cp6烷氧基， (V6烷基、Cp6烷氧基、芳氧基、氨基酸基或氨基取代的c2_6酰氧基，(V3烷基、Cp3烷氧基、氢 或氯取代的芳氧基，或它们的氘代物，或者，R3为氯，溴；R7为氢，CV6烷基，膦酸酯基、酰氧 基、氨基酸基或氨基取代的C^6烷基，CV6烷基、 (V6烷氧基、芳氧基、氨基酸基或氨基取代的c2_6酰基，C1^3烷基、(V3烷氧基、氢或氯取代的 芳基，或它们的氘代物。
权利要求
1.
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于 为羟基。
3.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于=R3 为-OCnH2nOPO(OH)2, -OCnH2n(KCO)CnH2nNR，2 或 _0CnH2nNR，KnH2nCOOH,其中，R，R，2 = CmH2m+1，n，m 独立地为 1、2 或 3。
4.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于 为选自下列基团中的 一种
5.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于=R7为氢，CnH2n+1， CnH2n0CnH2n+1，CnH2nC0CnH2n+1，CnH2nC00CnH2n+1 或它们的氘代物，其中，η 为 1、2 或 3。
6.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于=R7为CnH2nOPO(OH)2, CnH2nO(CO) CnH2nNR，#，2，CnH2nNR' KnH2nCOOH,其中，R，1； R' 2 = CmH2m+1，n，m 为 1、2 或 3。
7.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于=R7为选自下列基团中的 一种
8.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于 为羟基，R7为甲基。
9.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于 为羟基，R7 为-CH2COOH,或者，民为-CH2C00H，R7 为氢。
10.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于R3为
11.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于=R3为
12.权利要求1至11中任一项所述的化合物及其可药用盐在治疗绝经后乳腺癌骨质疏 松症中的药物应用。
全文摘要
本发明涉及一类可作为选择性雌激素受体调节剂的化合物，与现有的选择性雌激素受体调节剂相比，该化合物具有降低的氧化代谢、更高的水溶解度和有效生物利用度，因而其使用剂量较少，副作用少。作为雌激素受体的配体，本发明化合物可用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的适应症，特别是其可用于治疗绝经后乳腺癌骨质疏松症。
文档编号C07F9/6558GK102040585SQ200910186278
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月16日 优先权日2009年10月16日
发明者朱惠霖, 殷建明 申请人:苏州康益明华生物医药科技有限公司