专利名称：一种制备六元环多羟基环状硝酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备六元环多羟基环状硝酮的方法。
背景技术：
糖苷酶在生命体内扮演着重要的角色，它们参与了一系列重要的与糖轭合物有 关的生物反应过程，如肠内的消化、糖蛋白的合成与分解、溶酶体(lysosomal)的糖轭合 物的代谢等等，因此，它们与许多疾病密切相关。亚氨基糖已被证明是糖苷酶的有效抑制 剂和治疗许多疾病的潜在药物[参见(a) Winchester, B. ;Fleet， G. . W. J. Glycobiology 1992， 2， 199. (b) Stiitz， A. E. Iminosugars as Glycosidase Inhibitors :Nojirimycin and Beyond ;Wiley-VCH :Weinheim， 1999. (c)Asano， N. ;Nash， R.J. ;Molyneux， R.J.; Fleet, G.W.J.Tetrahedron :Asymmetry 2000，11，1645-1680. (d)Watson， A. A. ;Fleet，
G. W.J. ;Asano， N. ;Molyneux， R.J. ;Nash， R. J. Phytochemistry2001 ， 56， 265-295. (e) Compain， P. ;Martin， 0. R. Curr. Top. Med. Chem. 2003， 3， 541. (f)Martin, 0. et al. A丽les pharmaceutiques francaises 2007，65，5-13. (g)Compain， P.et.al. Iminosugars :From Synthesis to Therapeutic A卯lications ;Wiley， 2007.]。已经有许多亚氨基糖被开 发成药物并且上市(如NBDNJ， Miglitol， Miglustat)，或者处于临床试验阶段(如 Forodesine， Celgosivir)。 多羟基环状硝酮是制备亚氨基糖的有效中间体之一 [参见(a)Cicchi， S.; Marradi， M. ;Vogel， P. ;Goti， A. J. Org. Chem. 2006， 71 ， 1614-1619. (b)Carmona， A. T.; Wightman， R. H. ;Robina， I. ;Vogel， P. Helv. Chim. Acta 2003， 86， 3066-3073. (c) Desvergnes, S. ;Py， S. ;Vall6e， Y. J. Org. Chem. 2005， 70， 1459-1462. (d)Holz即fel， C. W.; Crous， R. Heterocycles 1998，48，1337-1346. (b)Duff， F. J. ;Vivien， V. ;Wightman， R. H. Chem. Comm皿.2000,2127-2128. (c)Toyao， A. ;Tamura， 0. ;Takagi， H. ;Ishibashi，
H. Synlett 2003,35-38. (d)Chevrier， C. ;LeNo腿，D. ;Neuburger， M. ;Defoin， A.; Tar皿s， C. Tetrahedron Lett. 2004， 45， 5363-5366. (e) Revuelta， J. ;Cicchi，S. ;Goti，A.; Brandi， A. Synthesis 2007， (4)，485_504. (f)Bo薩ni，M. ;Marradi，M. ;Cicchi，S. ;Goti， A. Synlett 2008， (2) ， 197-202. (g)Racine，E. ;Bello，C. ;Gerber-Lemaire， S. ;Vogel，P.; Py， S. J. Org. Chem. 2009,74， 1766-1769]，但是已报道的多羟基环状硝酮的制备方法产率不 高，效率低下，不能大量制备，这些都严重限制了该领域的研究以及新药开发的进程。
六元环多羟基环状硝酮结构如式I，其中W、R2和R3为甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙 基、节基或对甲氧基节基等。
3
(式I)
发明内容
本发明的目的是提供一种简便、高效和实用的制备六元环多羟基环状硝酮方法。
本发明所提供的制备式I结构通式所示的六元环多羟基环状硝酮的方法，包括下 述步骤 1)将式II所示的半縮醛与0-甲基羟胺盐酸盐在碱性条件下反应，得到式III所 示的甲基后醚； 2)将式III所示的甲基肟醚与甲烷磺酰氯反应，得到式IV所示的甲磺酸酯；
3)将式IV所示的甲磺酸酯在酸性条件下释放出醛基，得到式V结构的醛；
4)式V结构的醛在碱性条件下，与羟胺盐酸盐反应，得到式I所述的六元环多羟基
环状硝酮；
(式I) 其中，式I-式V中的R1、 R2和R3均选自下述基团甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙 基、苄基或苯环上带有其它取代基团的苄基如对甲氧基苄基、对氯苄基、对甲基苄基、对氟 节基、邻甲氧基节基、邻氯节基、邻甲基节基、邻氟节基、间甲氧基节基、间氯节基、间甲基节 基、间氟苄基等。 在上述反应过程中，碱可为有机碱或无机碱，常用的有机碱为二乙胺、三乙胺、二 异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或四丁基氟化铵；常用的无机碱为碳 酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾或氟氢化钾。 本发明步骤l)中式II所示的半縮醛可由糖进行制备，所述糖可为木糖、阿 拉伯糖、核糖或来苏糖等。具体制备方法可参考文献进行[(a)Barker， R. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1961 ，26，4605-4609. (b)Tejima， S. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1963， 28，2999-3004.]。 步骤4)所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可为甲醇与水的混合溶剂、乙醇与水的 混合溶剂、乙醇、四氢呋喃、甲苯或者丙酮；其中，甲醇与水的混合溶剂中甲醇与水的体积比
为99 : i-i : 99，乙醇与水的混合溶剂中乙醇与水的体积比也为99 : i-i : 99。 步骤4)中所述反应的反应的温度可为0-10(TC，反应时间可为5分钟-2周。
本发明以自然界广泛存在的糖为原料，经过几步反应制备具有高度反应活性的六元环多羟基环状硝酮，实现了该类化合物的简洁、高效和大量制备。本发明所用原料为价格低廉的木糖、阿拉伯糖、核糖和来苏糖等各种糖，原料易得，制备方法简单，产率高，制备条件要求不高，且中间体的纯化容易简便。本方法易于实现大量合成，可在短时间内合成大量亚氨基糖类化合物，为筛选有生物活性以及药用价值的化合物提供坚实的基础。
图1为实施例1制备的六元环多羟基环状硝酮4， 5， 6-四氢吡啶-l-氧化物的核磁共振氢谱。
图2为实施例1制备的六元环多羟基环状硝酮4， 5， 6-四氢吡啶-l-氧化物的核磁共振碳谱图。
图3为实施例2制备的六元环多羟基环状硝酮4， 5， 6-四氢吡啶-l-氧化物的核磁共振氢谱。
图4为实施例2制备的六元环多羟基环状硝酮4， 5， 6-四氢吡啶-l-氧化物的核磁共振碳谱图。
图5为实施例3制备的六元环多羟基环状硝酮4， 5， 6-四氢吡啶-l-氧化物的核磁共振氢谱。
图6为实施例3制备的六元环多羟基环状硝酮4， 5， 6-四氢吡啶-l-氧化物的核磁共振碳谱图。
图7为实施例4制备的六元环多羟基环状硝酮4， 5， 6-四氢吡啶-l-氧化物的核磁共振氢谱。
图8为实施例4制备的六元环多羟基环状硝酮4，5，6_四氢吡啶-l-氧化物的核磁共振碳谱图。
具体实施例方式
本发明首先将各种糖合成糖苷，糖环上的自由羟基用烷基保护，将所得到的烷氧基糖苷进行脱保护变成半縮醛II，该半縮醛II再以甲基肟醚的形式保护起来(III)，游离的羟基转化为甲基磺酸酯IV，然后将甲基肟醚水解为醛V，在碱性条件下，该中间体醛V可高产率的转化成六元环多羟基环状硝酮衍生物。中间体的纯化只是经过萃取和干燥，浓縮后的粗产物直接投入下一步反应，最后该硝酮就能从溶液中以固体形式析出来，或者经过柱色谱(硅胶)分离得到油状物。
反应式如下
(3R， 4R， 5R) -3， 4， 5-三节氧基_3，(3R， 4R， 5R) -3， 4， 5-三节氧基_3，(3S， 4S， 5S) -3， 4， 5-三节氧基_3，(3S， 4S， 5S) -3， 4， 5-三节氧基_3，(3S， 4R， 5R) -3， 4， 5-三节氧基_3，(3S， 4R， 5R) -3， 4， 5-三节氧基_3，(3S， 4S， 5R) -3， 4， 5-三节氧基_3，(3S， 4S， 5R) -3， 4， 5-三节氧基_3，
5<formula>formula see original document page 6</formula> 下面以具体实施例，对本发明制备六元环多羟基环状硝酮的方法加以说明，但本发明并不局限于此。 下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。 实施例1、六元环多羟基环状硝酮(3R，4R，5R)-3，4，5-三节氧基-3，4，5，6-四氢吡
啶-1-氧化物1-1 (式I中R1、 R2和R3均为苄基的化合物)的合成
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6Bn OBnIV-1 V-l根据文献方法[(a) Barker, R. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1961， 26， 4605—4609.(b)Tejima，S. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1963， 28， 2999-3003.]由D-阿拉伯糖制备的半縮醛2， 3， 4-0-三苄基-D-吡喃阿拉伯糖II-l。 具体制备方法如下在0t:下，将乙酰氯(18mL，280mmo1)滴加到干燥的甲醇(700mL)中，得到1%的氯化氢甲醇溶液。然后将此溶液加热至回流，再分三批(3X25g)加入D-阿拉伯糖(75g，0. 5mol)。回流 个小时后，冷却至室温，在反应体系中加入碳酸氢钠(35g，0.42mo1)中和，过滤，浓縮滤液得到淡黄色油状的D_吡喃阿拉伯糖甲苷粗产品，未经提纯可直接用于后面反应。将此D-吡喃阿拉伯糖甲苷粗产品溶解在DMF(1200mL)和THF (300ml)中，然后在激烈搅拌下缓慢滴加到分散在DMF (300mL)中的NaH (60 %的矿物油混合物，70. 0g， 1. 75mol)悬浮体系中。在反应体系停止放出氢气后，加入Bu4NI (3. 3g，)，再滴加BnBr (199. 8mL， 1. 68mol)，滴加结束后，反应混合物继续在室温下搅拌12小时。滴加10X的NH4C1水溶液(500mL)中断反应，再滴加水(400mL)，反应混合物分成两相。水相用乙酸乙酯(3X200mL)萃取，合并有机相，用无水MgS04干燥，过滤，滤液浓縮后得到淡黄色油状的三苄基取代D-吡喃阿拉伯糖甲苷粗产品，未经提纯直接用于下面反应。将此三苄基取代吡喃核糖甲苷粗产品溶解在1M H2S04(500mL)、Ac0H(500mL)和二氧六环(528mL)的混合溶剂中，加热回流12小时。加入饱和碳酸氢钠中和至中性，乙酸乙酯萃取(3 X 200mL)，合并萃取液，浓縮得到所需要的半縮醛2， 3， 4-0-三苄基-D-吡喃阿拉伯糖II-l粗品。
将三乙胺(76. 6mL， 0. 55mol)加入上述II-l半縮醛粗品(按照0. 5mol计算)的二氯甲烷(300mL)溶液中，往其中加入0-甲基羟胺盐酸盐(46g，0. 55mol)，室温搅拌12小时后，将溶剂蒸干，然后往浓縮液中加入乙酸乙酯和水(200mL)，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，得黄色油状物(2R， 3S， 4R) -2， 3， 4-三苄氧基-5-羟基-1-戊醛甲基肟醚III-1 ，直接投到下一步反应中。 将上述黄色油状物(按照0.5mo1计算)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺(76. 6mL，0. 55mol)和甲烷磺酰氯(42. 6mL，0. 55mol)，室温搅拌8小时后，加入饱和氯化铵淬灭该反应。经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，得黄色油状物(2R，3S，4R)-2，3，4-三苄氧基-5-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基肟醚IV-1，直接用于下一步反应。
往IV-1黄色油状物(按照0. 5mo1计算)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入对甲基苯磺酸(95. Og，O. 5mo1)和37%甲醛水溶液(150mL)，室温搅拌直到原料完全消失(TLC监测)，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，所得黄色油状物(2S，3R，4R)-5-甲磺酰氧基-2，3，4-三苄氧基-l-戊醛V-l。 先将碳酸氢钠(37. 80g，0. 45mol)加入盐酸羟胺(31. 05g，0. 45mol)的水(50mL)溶液中，加料过程中能观察到大量气泡产生。往其中加入V-1黄色油状物(按照0.2mol计算)的乙醇(200mL)溶液，室温搅拌15小时，后加热(加热的温度范围25-100°C )搅拌48小时。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，得黄色油状物。将该油状物柱层析纯化得87. 3g淡黄色糖浆(2R，3R，4R)-3，4，5-三苄氧基-3，4，5，6-四氢-吡啶-1-氧化物1-1，以D-阿拉伯糖为原料计算，七步反应总产率为42%。硝酮1-1的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱图分别如图1和图2所示。
结构确证
IR(cm—0 :2960 (s) ， 2925 (s) ， 2855 (s) ， 1597 (w) ， 1454 (m) ， 1260 (s) ， 1023 (s)，800 (s) ， 739 (m) ， 698 (m). 'H-NMR(300MHz, CDC13) ， S 7. 33-7. 25(15H， m， Ph) ， 7. Ol(lH， d， J = 2. 9Hz， H_2)，4. 94-4. 58 (6H， m， PhCH2) ， 4. 31 (1H， d， J = 3. 6Hz， H_3) ， 4. 06—3. 82 (4H， m， H_6， H_4， H_5).
13C-NMR (75MHz, CDC13) ， S 137. 6， 137. 3， 128. 6， 128. 6， 128. 5， 128. 2， 128. 1，128. 0， 127. 9， 127. 8(Ph) ， 133. 4 (C_l) ， 74. 6，73. 5，72. 9，72. 8，72. 1，71. 4(C_2， C_3， C_4，C-6) ， 60. 0(C-5). TOF-匪S(ESI+) :m/z 418. 2001 [M+H]+， (C26H28N04requires 418.2013). 实施例2、六元环多羟基环状硝酮(3S，4S，5S)-3，4，5-三节氧基-3，4，5，6-四氢吡
啶-1-氧化物1-2 (式I中R1、 R2和R3均为苄基的化合物)的合成<formula>formula see original document page 8</formula>根据文献方法[(a) Barker, R. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1961， 26， 4605—4609.(b)Tejima，S. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1963， 28， 2999-3003.]由L_阿拉伯糖制备半縮醛2， 3， 4-0-三苄基-L-吡喃阿拉伯糖11-2。 具体制备方法如下在0t:下，将乙酰氯(18mL，280mmo1)滴加到干燥的甲醇(700mL)中，得到1%的氯化氢甲醇溶液。然后将此溶液加热至回流，再分三批(3X25g)加入L-阿拉伯糖(75g，0. 5mol)。回流4个小时后，冷却至室温，在反应体系中加入碳酸氢钠(35g，0.42mo1)中和，过滤，浓縮滤液得到淡黄色油状的D_吡喃阿拉伯糖甲苷粗产品，未经提纯可直接用于后面反应。将此L-吡喃阿拉伯糖甲苷粗产品溶解在DMF(1200mL)和THF (300ml)中，然后在激烈搅拌下缓慢滴加到分散在DMF (300mL)中的NaH (60 %的矿物油混合物，70. Og， 1. 75mol)悬浮体系中。在反应体系停止放出氢气后，加入Bu4NI (3. 3g，)，再滴加BnBr (199. 8mL， 1. 68mol)，滴加结束后，反应混合物继续在室温下搅拌12小时。滴加10X的NH4C1水溶液(500mL)中断反应，再滴加水(400mL)，反应混合物分成两相。水相用乙酸乙酯(3X200mL)萃取，合并有机相，用无水MgS04干燥，过滤，滤液浓縮后得到淡黄色油状的三苄基取代L-吡喃阿拉伯糖甲苷粗产品，未经提纯直接用于下面反应。将此三苄基取代吡喃核糖甲苷粗产品溶解在1M H2S04(500mL)、AcOH(500mL)和二氧六环(528mL)的混合溶剂中，加热回流12小时。加入饱和碳酸氢钠中和至中性，乙酸乙酯萃取(3 X 200mL)，合并萃取液，浓縮得到所需要的半縮醛2， 3， 4-0-三苄基-L-吡喃阿拉伯糖II-2粗品，用于硝酮的合成。 将吡啶(43. 45g，0. 55mol)加入上述II-2半縮醛粗品(按照0. 5mol计算)的二氯甲烷(300mL)溶液中，往其中加入0-甲基羟胺盐酸盐(46g，0. 55mol)，室温搅拌12小时后，将溶剂蒸干，然后往浓縮液中加入乙酸乙酯和水(200mL)，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，得黄色油状物(2S， 3R， 4S) -2， 3， 4-三苄氧基-5-羟基-1-戊醛甲基肟醚111-2，直接投到下一步反应中。 将该黄色油状物(按照0. 5mo1计算)溶于二氯甲烷(300mL)，加入吡啶(46. 2g，0. 55mol)和甲烷磺酰氯(42. 6mL，0. 55mol)，室温搅拌8小时后，加入饱和氯化铵淬灭该反应。经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，得黄色油状物(2S，3R，4S)-2，3，4-三苄氧基-5-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基后醚IV-2，直接用于下一步反应。 往IV-2黄色油状物(按照0. 5mo1计算)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入对甲基苯磺酸(95. Og，O. 5mo1)和37%甲醛水溶液(150mL)，室温搅拌直到原料完全消失(TLC监测)，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，所得黄色油状物(2R，3S，4S)-5-甲磺酰氧基-2，3，4-三苄氧基-l-戊醛V-2。
先将碳酸氢钠(37. 80g，0. 45mol)加入盐酸羟胺(31. 05g，0. 45mol)的水(150mL) 溶液中，加料过程中能观察到大量气泡产生。往其中加入上述黄色油状物(按照O. 2mol计 算)的乙醇(200mL)溶液，室温搅拌15小时，后加热(加热的温度范围25-100°C )搅拌48 小时。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，得黄色 油状物。将该油状物柱层析纯化得83. 2g淡黄色糖浆(2S，3S，4S)-3，4，5-三苄氧基-3，4， 5，6-四氢吡啶-l-氧化物1-2，以L-阿拉伯糖为原料计算，七步反应总产率为40%。硝酮 1-2的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱图分别如图3和图4所示。
结构确证
IR(KBr， cm—1) :3029 (m) ， 2869 (m) ， 1596 (s) ， 1496 (s) ， 1454 (s) ， 1357 (s) ， 1207 (s)， 1095(vs)，1026(s)， 737(s)， 698 (s). 力-画R(300MHz， CDC13) S 7. 24-7. 32 (m， 15H， Ph_H) ， 7. 02 (d， J = 3.2Hz，lH， H-2) ， 4. 54-4. 71 (m， 6H， PhCH2) ， 4. 29 (t， 1H， J = 4. 2Hz， H_3) ， 4. 00—4. 06 (m， 2H， H_4， H_6)， 3. 81-3. 92(m，2H， H_6， H_5) 13C-画R(75MHz， CDC13) S 137. 7， 137. 33， 137. 28 (Ph-C) ， 133. 4 (C-2) ， 128. 8，
128. 7，128， 62，128. 57，128.4，128.3， 128. 1，128. 0，127. 89，127. 85，127.84 (Ph_C)，
74. 6 (C-4) ， 73. 5 (C_3) ， 72. 9， 72. 7， 72. 1 (CH2 X 3) ， 71. 3 (C_5) ， 60. 0 (C_6). TOF-匪S(ESI+) :m/z 418. 1998[M+H]+， (C26H28N04requires 418.2013). 实施例3 :六元环多羟基环状硝酮(3S， 4R， 5R) _3， 4， 5_三节氧基_3， 4， 5， 6_四氢
吡啶-1-氧化物1-3 (式I中R1、 R2和R3均为节基的化合物)的合成 根据文献方法[(a) Barker, R. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1961， 26， 4605—4609. (b)Tejima，S. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1963， 28， 2999-3003.]由D-核糖制备半縮醛2， 3，4-0-三苄基-D-吡喃核糖11-3。 具体制备方法如下在Ot:下，将乙酰氯(18mL，280mmo1)滴加到干燥的甲醇 (700mL)中，得到1%的氯化氢甲醇溶液。然后将此溶液加热至回流，再分三批(3X25g)加 入D-核糖(75g，0. 5mol)。回流4个小时后，冷却至室温，在反应体系中加入碳酸氢钠(35g， 0.42mol)中和，过滤，浓縮滤液得到淡黄色油状的D-吡喃阿拉伯糖甲苷粗产品，未经提纯 可直接用于后面反应。将此D-吡喃核糖甲苷粗产品溶解在DMF(1200mL)和THF(300ml) 中，然后在激烈搅拌下缓慢滴加到分散在DMF (3Q0mL)中的NaH (60 %的矿物油混合物，70.0g，1.75mo1)悬浮体系中。在反应体系停止放出氢气后，加入Bu4NI (3. 3g，)，再滴加 BnBr (199. 8mL， 1. 68mol)，滴加结束后，反应混合物继续在室温下搅拌12小时。滴加10%的 M^C1水溶液(500mL)中断反应，再滴加水(400mL)，反应混合物分成两相。水相用乙酸乙酯 (3 X 200mL)萃取，合并有机相，用无水MgS04干燥，过滤，滤液浓縮后得到淡黄色油状的三苄 基取代吡喃核糖甲苷粗产品，未经提纯直接用于下面反应。将此三苄基取代吡喃核糖甲苷 粗产品溶解在1M H2S04(500mL)、AcOH(500mL)和二氧六环(528mL)的混合溶剂中，加热回流 12小时。加入饱和碳酸氢钠中和至中性，乙酸乙酯萃取(3X200mL)，合并萃取液，浓縮得到 所需要的半縮醛2， 3， 4-0-三苄基-D-吡喃核糖II-3粗品，用于下面硝酮的合成。 [OOes] 将三乙胺(76. 6mL， 0. 55mol)加入上述II-3半縮醛粗品(按照0. 5mo1计算)的二 氯甲烷(300mL)溶液中，往其中加入0-甲基羟胺盐酸盐(46g，0. 55mol)，室温搅拌12小时 后，将溶剂蒸干，然后往浓縮液中加入乙酸乙酯和水(200mL)，经过萃取分层，合并有机相， 干燥，浓縮，得黄色油状物(2S，3S，4R)-2，3，4-三苄氧基-5-羟基-l-戊醛甲基肟醚III-3， 直接投到下一步反应中。 将该黄色油状物(按照0.5mol计算)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺 (76. 6mL，0. 55mol)和甲烷磺酰氯(42. 6mL，0. 55mol)，室温搅拌8小时后，加入饱和氯化铵 淬灭该反应。经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，得黄色油状物(2S，3S，4R)-2，3，4-三 苄氧基-5-甲基磺酰氧-l-戊醛甲基肟醚IV-3，直接用于下一步反应。
往IV-3黄色油状物(按照0. 5mo1计算)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入对甲基 苯磺酸(95. Og，O. 5mo1)和37%甲醛水溶液(150mL)，室温搅拌直到原料完全消失(TLC监 测)，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，所得黄色 油状物(2R，3R，4R)-5-甲磺酰氧基_2， 3， 4-三苄氧基-1-戊醛V_3。 先将三乙胺(76.6mL，0.55mo1)加入盐酸羟胺(31. 05g，0. 45mol)的水-乙醇 (150mL)溶液中。往其中加入上述V-3黄色油状物(按照0. 5mo1计算)的乙醇(200mL)溶 液，室温搅拌15小时，后加热(加热的温度范围25-10(TC )搅拌48小时。然后往混合液 中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，得黄色油状物。将该油状物 柱层析纯化得20. 8g淡黄色糖浆(3S， 4R， 5R) -3， 4， 5-三苄氧基-3， 4， 5， 6-四氢吡啶_1_氧 化物1-3，以核糖为原料计算，七步反应总产率为10%。硝酮1-3的核磁共振氢谱和核磁共 振碳谱图分别如图5和图6所示。
结构确证
力NMR(300MHz， D20) S 7. 26-7. 32 (m， 15H， Ph-H) ，6. 86(s， 1H， H-2) ，4. 69-4. 75 (m， 3H， PhCH2) ， 4. 54-4. 63 (m， 4H， PhCH2， H—3) ， 4. 40 (t， J = 5. 4Hz， 1H， H—4) ， 4. 07—4. 18 (m， 3H， H-5， H-6). 13C NMR(75MHz， CDC13) S 137. 9 (Ph) ， 137. 5 (Ph) ， 137. 4 (Ph) ， 132. 5 (C-2)， 128. 6 (Ph) ， 128. 5 (Ph) ， 128. 4 (Ph) ， 128. 1 (Ph) ， 128. 0 (Ph) ， 127. 9 (Ph) ， 127. 9 (Ph)， 127. 7 (Ph) ， 76. 9 (C—3) ， 74. 6 (C—4) ， 74. 2 (C—5) ， 73. 6 (Ph^H2) ， 73. 1 (PhO!2) ， 72. 6 (PhO!2)， 66. 7(C-6). T0F-匪S(ESI+) :m/z418. 1998[M+H]+， (C26H28N04requires 418.2013)
实施例4 :六元环多羟基环状硝酮(3S， 4S， 5R) _3， 4， 5_三苄氧基_3， 4， 5， 6_四氢
吡啶-1-氧化物1-4 (式I中R1、 R2和R3均为节基的化合物)的合成 根据文献方法[(a) Barker, R. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1961， 26， 4605—4609. (b)Tejima，S. ;Fletcher，H. G. J. Org. Chem. 1963， 28， 2999-3003.]由D-木糖制备半縮醛2， 3，4-0-三节基-D-吡喃木糖11-4。 具体制备方法如下在0t:下，将乙酰氯(18mL，280mmo1)滴加到干燥的甲醇 (700mL)中，得到1%的氯化氢甲醇溶液。然后将此溶液加热至回流，再分三批(3X25g)加 入D-木糖(75g，0. 5mol)。回流4个小时后，冷却至室温，在反应体系中加入碳酸氢钠(35g， 0.42mol)中和，过滤，浓縮滤液得到淡黄色油状的D-吡喃阿拉伯糖甲苷粗产品，未经提纯 可直接用于后面反应。将此D-吡喃木糖甲苷粗产品溶解在DMF(1200mL)和THF(300ml) 中，然后在激烈搅拌下缓慢滴加到分散在DMF (300mL)中的NaH (60 %的矿物油混合物， 70.0g，1.75mo1)悬浮体系中。在反应体系停止放出氢气后，加入Bu4NI (3. 3g，)，再滴加 BnBr (199. 8mL， 1. 68mol)，滴加结束后，反应混合物继续在室温下搅拌12小时。滴加10%的 M^C1水溶液(500mL)中断反应，再滴加水(400mL)，反应混合物分成两相。水相用乙酸乙酯 (3 X 200mL)萃取，合并有机相，用无水MgS04干燥，过滤，滤液浓縮后得到淡黄色油状的三苄 基取代吡喃木糖甲苷粗产品，未经提纯直接用于下面反应。将此三苄基取代吡喃木糖甲苷 粗产品溶解在1M H2S04(500mL)、AcOH(500mL)和二氧六环(528mL)的混合溶剂中，加热回流 12小时。然后，反应混合物冷却至室温，黄色固体产物从溶液中析出，过滤，得到所需要的半 縮醛2， 3， 4-0-三苄基-D-吡喃木糖11-4(产率75-80% )，用于下面硝酮的合成。
将碳酸氢钠(50. 4g，0. 6mo1)加入上述II-4半縮醛(0. 5mo1)的乙醇-水(乙醇 与水的体积比60/40) (300mL)溶液中，往其中加入0-甲基羟胺盐酸盐(46g，0. 55mol)，回 流12小时后，将溶剂蒸干，然后往浓縮液中加入乙酸乙酯和水(200mL)，经过萃取分层，合 并有机相，干燥，浓縮，得黄色油状物(2S， 3R， 4R) -2， 3， 4-三苄氧基_5_羟基-1-戊醛甲基
肟醚ni-4，直接投到下一步反应中。 将该黄色油状物(按照0.5mol计算)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺 (76. 6mL，0. 55mol)和甲烷磺酰氯(42. 6mL，0. 55mol)，室温搅拌8小时后，加入饱和氯化铵 淬灭该反应。经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，得黄色油状物(2S，3R，4R)-2，3，4-三 苄氧基-5-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基肟醚IV-4，直接用于下一步反应。
往IV-4黄色油状物(按照0. 5mo1计算)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入对甲基 苯磺酸(95. Og，O. 5mo1)和37%甲醛水溶液(150mL)，室温搅拌直到原料完全消失(TLC监测)，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，所得黄色 油状物(2R， 3S， 4R) -5-甲磺酰氧基-2， 3， 4-三苄氧基_1_戊醛V-4。先将碳酸氢钠(37. 80g，0. 45mol)加入盐酸羟胺(31. 05g，0. 45mol)的水(50mL) 溶液中，加料过程中能观察到大量气泡产生。往其中加入上述V-4黄色油状物(按照O. 2mol 计算)的乙醇(200mL)溶液，室温搅拌15小时，后加热(加热的温度范围25-100°C )搅拌 48小时。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓縮，得粗 品。重结晶后得79. lg白色固体(3S，4S，5R)-3，4，5-三苄氧基-3，4，5，6-四氢吡啶-l-氧 化物1-4，以木糖为原料计算，七步反应总产率为38%。硝酮1-4的核磁共振氢谱和核磁 共振碳谱图分别如图7和图8所示。该硝酮的另一种合成方法见[Tamura，O. ;Toyao， A.; Ishibashi， H.Synlett 2002，1344-1346]。
结构确证
Mp. 112_116°C
IR(KBr， cm_l) :3063，3030，2916，1735，1602，1496，1454，1365，1241，1208，1096， 909，733，671，461，405. 力NMR (300MHz, CDC13) S 7. 36—7. 25 (m， 15H， Ph) ， 7. 04 (d， J = 2. 7Hz， 1H， H_2)， 4. 89-4. 58 (m， 7H) ， 4. 19 (s， 1H) ， 3. 96-3. 54 (m， 3H) 13C NMR(75MHz， CDC13) S 137. 5， 137. 2， 133. 5 (C-1) ， 128. 7， 128. 6， 128. 5， 128. 3， 128. 2， 128. 1， 128. 0， 127. 9， 127. 6， 127. 0，75. 1，73. 8， 72. 7， 72. 7， 72. 5， 65. 3， 60. 4. ESI-MS :m/z418. 4。
1权利要求
式I结构通式所示的六元环多羟基环状硝酮的制备方法，包括下述步骤1)将式II所示的半缩醛与O-甲基羟胺盐酸盐在碱性条件下反应，得到式III所示的甲基肟醚；2)将式III所示的甲基肟醚与甲烷磺酰氯反应，得到式IV所示的甲磺酸酯；3)将式IV所示的甲磺酸酯在酸性条件下释放出醛基，得到式V结构的醛；4)式V结构的醛在碱性条件下，与羟胺盐酸盐反应，得到式I所述的六元环多羟基环状硝酮；(式II) (式III) (式IV) (式V)(式I)其中，R1、R2和R3均选自下述基团中的一种甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苄基和苯环上带有取代基团的苄基；Ms代表甲基磺酰基，Me代表甲基。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述苯环上带有取代基团的苄基为对甲 氧基苄基、对氯苄基、对甲基苄基、对氟苄基、邻甲氧基苄基、邻氯苄基、邻甲基苄基、邻氟苄基、间甲氧基节基、间氯节基、间甲基节基或间氟节基。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤1)和步骤4)中所述碱为有机 碱或无机碱。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或四丁基氟化铵；所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氟氢化钾。
5. 根据权利要求l-4中任一所述的方法，其特征在于步骤4)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲醇与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、乙醇、四氢呋喃、甲苯或者丙酮；其中，甲醇与水的混合溶剂中甲醇与水的体积比为99 : 1-1 : 99，乙醇与水的混合溶 剂中乙醇与水的体积比也为99 : 1-1 : 99。
6. 根据权利要求l-5中任一所述的方法，其特征在于步骤4)中所述反应的反应温度 为(TC -10(rC，反应时间为5分钟-2周。
7. 根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于步骤1)中式II所示的半縮醛 由糖进行制备，所述糖为木糖、阿拉伯糖、核糖或来苏糖。
全文摘要
本发明公开了式I结构通式所示的六元环多羟基环状硝酮的制备方法。该方法包括下述步骤1)将式II所示的半缩醛与O-甲基羟胺盐酸盐在碱性条件下反应，得到式III所示的甲基肟醚；2)将式III所示的甲基肟醚与甲烷磺酰氯反应，得到式IV所示的甲磺酸酯；3)将式IV所示的甲磺酸酯在酸性条件下释放出醛基，得到式V结构的醛；4)式V结构的醛在碱性条件下，与羟胺盐酸盐反应，得到式I所述的六元环多羟基环状硝酮；其中，R1、R2和R3均选自下述基团甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苄基或对甲氧基苄基。本发明以自然界广泛存在的糖为原料，经过几步反应制备具有高度反应活性的六元环多羟基环状硝酮，实现了该类化合物的简洁、高效和大量制备。
文档编号C07D211/94GK101693686SQ200910235668
公开日2010年4月14日 申请日期2009年10月10日 优先权日2009年10月10日
发明者俞初一, 张威, 李意羡, 王武宝, 芮培欣, 贾月梅 申请人:中国科学院化学研究所;